Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Platinum-pohjainen tavanomaisen kemoterapian eloonjäämistä munasarjasyöpä (OC ), mutta viiden vuoden pysyvyys on alle 50%. Antiangiogeeniset aineet (7,5 tai 15 mg /kg Bevasitsumabilla, Bev) plus tavanomaisen kemoterapian parantaa ilman taudin etenemistä (PFS) ei yleiseen eloonjäämiseen (OS) valmiisiin satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT). Tehoa ja turvallisuutta kaksi annosta Bev + tavanomaisen kemoterapian pysyvät kiistelty.

Methods

MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane tietokantoja ja ClinicalTrials.gov etsittiin. Tuloksia hyväksyttävien RCT mukana PFS, OS ja toksisuutta. Riskisuhde (HR) ja suhteellinen riski (RR) käytettiin meta-analyysiä ja ilmaistiin 95% luottamusväli (CI).

Tulokset

Bev + kemoterapiaa parantunut PFS (HR , 0,82; 95% CI, ,75-+0,89;

P

= 0,000) ja OS (HR, 0,87; 95% CI, 0,77-0,99;

P

= 0,026) hiljattain diagnosoitu OC (2 tutkimuksissa 2776 potilasta), ja PFS (HR, 0,48; 95% CI, 0,41-0,57;

P

= 0,000) tai toistuvia OC (2 tutkimuksissa 845 potilasta). Bev + kemoterapiaa kasvoi ei-CNS verenvuoto (RR, 3,63; 95% CI, 1,81-7,29;

P

= 0,000), kohonnut verenpaine asteen ≥ 2 (RR, 4,90; 95% CI, 3,83-6,25;

P

= 0,000), valtimotromboembolia (RR, 2,29; 95% CI, 1,33-3,94;

P

= 0,003), ruoansulatuskanavan perforaatio (RR, 2,90; 95% CI, 1,44-5,82;

P

= 0,003), ja proteinuria asteen ≥ 3 (RR, 6,63; 95% CI 3,17-13,88;

P

= 0,000). Eroa ei havaittu kahden Bev annosta PFS (HR, 1,04; 95% CI, 0,88-1,24) tai OS (HR, 1,15, 95% CI, 0,88-1,50), mutta 15 mg /kg Bev lisääntynyt toksisuudet.

Johtopäätös

Bev + tavanomaisen kemoterapian viivästyy etenemistä varten äskettäin diagnosoitu ja toistuvia OC, ja parantunut eloonjääminen vastikään diagnosoitu OC. 7,5 mg /kg annos näytti olevan optimaalinen vastadiagnosoidun OC potilaille, joilla on suuri riski etenemiseen.

Citation: Zhou M, Yu P, Qu X, Liu Y, Zhang J (2013) vaiheen III tutkimuksissa Standard Kemoterapia tai ilman bevasitsumabin munasarjasyöpä: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (12): e81858. doi: 10,1371 /journal.pone.0081858

Editor: Goli samimi, Kinghorn Cancer Centre, Garvan Institute of Medical Research, Australia

vastaanotettu: 13 elokuu 2013; Hyväksytty 17. lokakuuta 2013 Julkaistu: 04 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Zhou et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Educational komissio Liaoningin maakunnassa Kiinassa (nro 20060973), tieteen ja teknologian suunnittelu projekti Liaoningin maakunnassa Kiinassa (nro 2007225009-1, 2011404013-9, 2011225019), ja National Natural Science Foundation of China (nro 81372532). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Joka vuosi yli 200000 naiset ovat diagnosoitu kehittynyt munasarjasyöpä (OC); yli 100000 kuolee maailmanlaajuisesti [1]. Viiden vuoden eloonjäämisaste OC jää alle 50% [2]. Juokseva hoitoja käytetään maksimoimiseksi pituus ja elämänlaatua. Huolimatta hyvä ensimmäinen vastaus tavanomaisen kemoterapian strategiaan (platina ja taksaanit), useimmat naiset kärsivät taudin etenemistä ja vaativat jatkokäsittelyä.

tuumoriangiogeneesissa on keskeisessä asemassa kehittymistä ja etenemistä OC ja on ihanteellinen kohde molekyyli hoitotapaa [3,4]. Bevasitsumabi (Bev), humanisoitu monoklonaalinen vasta-aine, joka sitoo VEGF: n spesifisesti, mikä estää aktivointi sen reseptorien [5]. Bev on lupaavilta moniin ihmisen kiinteiden kasvainten, mukaan lukien paksusuolen [6], munuaisten [7] ja keuhkojen [8] karsinoomat. Monk et ai. Ensimmäinen raportoitu merkittävää kliinistä hyötyä Bev potilaille, joilla on toistuvia OC [5]. Tämän perusteella näyttöä, erilaiset tutkimukset selvitettiin tehoa ja turvallisuutta Bev + tavanomaisen kemoterapian OC [9-17], joka johti vaiheen III satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT), joka yhdistettynä Bev tavanomaisen kemoterapian leikkauksen potilaalla on OC Gujaratin -0218 [18], ICON7 [19], OCEANS [20], ja AURELIA [21] tutkimuksia. Vaikka merkitsevästi pidempi aika ilman taudin etenemistä (PFS) oli esillä kaikissa tutkimuksissa parempi kokonaiseloonjääminen (OS) alkaen Bev + tavanomaisen kemoterapian oli vahvistamaton. Nämä tutkimukset myös vaihdella tuloksia potilaiden eri alaryhmiin jälkeen kerrostumista mukaan ennustavat tekijät. Annokset Bev olivat 15 mg /kg kaikissa tutkimuksissa, lukuun ottamatta ICON7 tutkimuksessa, jossa annos oli 7,5 mg /kg, mikä herätti kysymyksen, onko annoksen vaikuttaa tehoa ja turvallisuutta. Siten meidän meta-analyysi arvioitiin tehoa ja turvallisuutta lisäämällä Bev standardin kemoterapiaa, ja erilaisia ​​kliinisiä etuja ja toksisuutta kahden annoksen.

Methods

Valinta Studies

Medline, EMBASE, Cochrane Central Register of Controlled Trials, Cochrane tietokantoja ja ClinicalTrials.gov tietokantoja itsenäisesti tarkistetaan niiden ajankohdat alusta heinäkuun 2013 Mingyi Zhou ja Ping Yu, joka etsinyt ”munasarjojen kasvaimet” ja joko ”bevasitsumabi” tai ”Avastin.” Vain ihmisen tutkimuksia ja RCT julkaistaan ​​Englanti olivat oikeutettuja. Abstracts ja tietoa konferensseissa kerättiin myös itsenäisesti. Tutkimukset, jotka täyttivät seuraavat kriteerit sisällytettiin: (1) tuleva satunnaistettua faasin III tutkimuksissa potilailla, joiden OC jälkeen alkuperäisen leikkauksen; ja (2) käsittely tavanomaisen kemoterapian kanssa tai ilman Bev. Laadun arviointi papereita oli itsenäisesti suorittaa meille, jotka käyttivät seitsemän pisteen Jadad ranking-järjestelmä [22].

Tiedonkeruun

Tämä meta-analyysi arvioida PFS, OS ja toksisuutta. Seuraavat tiedot kustakin uutettiin tutkimus: ensin tekijän nimi, julkaisuvuosi, kokeiluvaiheessa, interventio, ensisijainen päätepiste, ja toissijainen loppupisteet. PFS ja OS, vaara suhteet (t) ja luottamusvälit (CI 95% kaikissa tapauksissa mainittu tässä) olivat peräisin kustakin paperin suoraan. PFS laskettiin satunnaistamisesta taudin etenemiseen tai kuolemaan; OS laskettiin satunnaistamisesta kuolemaan. Sairauden etenemistä määriteltiin mukaisesti Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) perusteet, globaali terveydentilan heikkenemisen ja lisääntynyt CA-125 tason ilman eristetty etenemistä. Toksisuudessa, numerot ja hinnat tapahtumia poimittiin papereita. Toksisuuksia porrastettu yhteisen terminologia Kriteerit haittavaikutukset, versio 3.0.

Tilastollinen

tilastollisia analyysejä yhdistettyjen PFS, OS, ja toksisuutta suoritettiin STATA 11,0 ohjelmiston. PFS ja OS tuntia ja CI peräisin paperit yhdistettiin. Toksisuudessa, suhteelliset riskit (RRS) ja CI laskettiin tietojen mukaan peräisin kustakin paperia. Tilastollinen heterogeenisuus tutkimuksissa arvioitiin kanssa Cochrane n

Q

tilastotieto, ja epäyhtenäisyys määrällisesti kanssa

I

2 tilastotieto [100% × (Q – df) /Q] [23] .

P

0,05 pidettiin osoittamaan tasalaatuisuus. Kokoavista tuntia ja RRS, kiinteä vaikutus mallia käytettiin homogeenisuus, ja satunnainen vaikutus malli heterogeenisuus. Tutkimme myös, onko kliininen hyöty Bev + tavanomaisen kemoterapian vastikään diagnosoitu OC voi vaikuttaa eri ennustetekijät, kuten syövän vaiheessa jäljellä vaurion koko, potilaan ikä, kasvaimen, ja suorituskykyluokka pisteet. Valitettavasti vain ositettu PFS tehtiin, koska kerrostunut tuntia ja CI OS julkaistiin vasta nyt.

tutki myös kaksi Bev annoksen (7,5 mg /kg ja 15 mg /kg) olivat merkittävästi erilaiset tehokkuus. Poimimamme raakaa dataa paperit ja lasketaan tuntia ja CI käyttäen etukäteen määritellyn algoritmin edullisen laskelmat [24]. Χ

2 testiä käytettiin vertaamaan haittatapahtumia kahden annoksen. Analyysit tehtiin SPSS-ohjelmiston, versio 16.0.

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Potilaat

4 RCT luetaan tähän satunnaistettiin monikeskustutkimus, sokaissut, ohjataan vaiheittain III tutkimuksissa [18-21]. Gujaratin-2018 [18] ja ICON7 [19] Tutkimuksissa arvioitiin Bev + tavanomaisen kemoterapian liitännäishoitona hoito äskettäin diagnosoitu OC jälkeen alkuperäisen leikkauksen. Valtameret [20] ja AURELIA [21] Tutkimuksissa arvioitiin Bev + tavanomaisen kemoterapian platina-herkkä ja platina kestävät toistuvia OC. Kuva 1 yksityiskohtaisesti valintaprosessissa.

Yhteensä 3621 potilasta katsottiin meta-analyysi, joista 1808 sai Bev + tavanomaisen kemoterapian ja 1813 saivat tavanomaisen kemoterapian vain. Vuonna Bev + tavanomaisen kemoterapian käsivarren, vaikka molemmat Bev-hoidon aloitukseen (Bev lisätty sykleissä 2-6) ja Bev-hoidon ajan (Bev lisätty sykleissä 2-22) tehtiin Ghanan-0218 tutkimuksessa vain potilailla, jotka saivat Bev-hoidon ajan olleet mukana meidän meta-analyysi, kahdesta syystä: (a) tulokset GOG-0218 tutkimus osoitti merkittävää kliinistä hyötyä Bev-hoidon ajan varren sijasta Bev-hoidon aloitukseen arm [18]; ja (b) tämä päätös pienentää heterogeenisuus, sillä vain Bev-hoidon ajan sovellettiin ICON7 tutkimuksessa. Jadad tulokset 4 RCT olivat 6-7 mikä tarkoitti ne olivat papereita laadukkaita. Tiedot on esitetty taulukossa 1.

GOG-0218 2011

[18]

ICON7 2011

[19]

OCEANS 2012

[20]

AURELIA 2012

[21]

Ensisijainen pää pointPFSPFSPFSPFSSecondary loppuun pointOS, QoLOS, vastaus rateOS, ORR, keston mediaani responseORR, OS, elämänlaatu, turvallisuus ja tolerabilityPopulation (käsittely /kontrolli) 1248 (623/625) 1528 (764/764 ) 484 (242/242) 361 (179/182) StratificationStage /debulkingStage III ≤1cm tai vaiheen III 1cm tai vaiheessa IVStage I-III ≤ 1cm tai I-III 1cm tai IV ja käyttökelvottoman vaihe IIISurgery at uusiutumisen tai ei kirurgian relapseNRAge 60 v tai 60-69 v tai 70 v 60 v tai 60-69 v tai 70 v 65 v tai ≥65 v 65 v tai ≥65 yrTumor gradeGrade 1 tai Grade 2 tai aste 3Grade 1-2 tai Grade 3NRNRGOG /ECOG PSGOG PS 0 tai GOG PS 1 /2ECOG PS 0 tai ECOG 1 /2ECOG PS 0 tai ECOG 1ECOG PS 0 tai ECOG 1 /2Time aloittaa kemoterapia /Plat.-vapaa intervalTime lähettämisen aloittaa chemotherapyTime lähettämisen aloittaa kemoterapian ( 4 tai 4 viikon kuluttua leikkauksesta) Plat. tauko (6-12 tai 12 kk) Plat.- tauko 6 monthsChemo /Bev kesto kokeellisilla varsi (t) Cycles 1-6 Karboplatiini AUC 6, paklitakseli 175 mg /m

2, Bev 15 mg /kg (alkaen sykli 2), q3w; Cycle 7-22: Bev 15mg /kg q3wCycles 1-6 /18 Karboplatiini AUC 6, paklitakseli 175 mg /m

2, Bev 7,5 mg /kg, q3wCarboplatin AUC 4, gemsitabiini 1000 mg /m

2, Bev 15 mg /kg, q21dPaclitaxel 80 mg /m

2 päivä 1, 8, 15, 22 q4w, Topotekaani 4 mg /m

2 päivä 1, 8, 15 q4w (tai 1,25 mg /m

2, vrk 1-5 q3w), PLD 40 mg /m

2 päivää 1 q4w, Bev 15 mg /kg q3wChemo kesto ohjausvarren (t) Cycles 1-6 Karboplatiini AUC 6, paklitakseli 175 mg /m

2, Placebo (alkaen sykli 2), q3w; Cycle 7-22: Placebo q3wCycles 1-6 /18 Karboplatiini AUC 5/6, paklitakseli 175 mg /m

2, q3wCarboplatin AUC 4, gemsitabiini 1000 mg /m

2, Plasebo q3wPaclitaxel 80 mg /m

2 päivinä 1, 8, 15, 22 q4w, Topotekaani 4 mg /m

2 päivää 1, 8, 15 q4w (tai 1,25 mg /m

2, vrk 1-5 q3w), PLD 40 mg /m

2 päivää 1 q4wTable 1. Ominaisuudet 4 RCT.

lyhenteet: AUC = pinta-ala käyrän; Bev = Bevasitsumabi; BP = verenpaine; GÇig = gynekologinen syöpä intergroup; GOG = gynekologiset onkologian ryhmä; NR = ei ilmoiteta; ORR = kokonaisvasteeseen; OS = kokonaiseloonjääminen; PD = progressiivinen sairaus; PFS = ilman taudin etenemistä; plat. = platinaa; PS = suorituskyky asema; QoL = elämänlaatu; RECIST = Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia. CSV Lataa CSV

PFS

Parannettu PFS nähtiin Bev + tavanomaisen kemoterapian liitännäishoitona hoito äskettäin diagnosoitu OC jälkeen alkuperäisen leikkauksen (HR 0,82, CI: +0,75-+0,89,

P

= 0,000, kiinteä-vaikutus mallin GOG-0218 ja ICON7 tutkimukset: 2776 potilasta,

I

2 = 45,9%,

P

= 0,174; kuvio 2A). Parannettu PFS havaittiin myös Bev + vakio kemoterapiaa platina-herkkä ja platina kestävät toistuvia OC (HR: 0,48, CI: 0,41-0,57,

P

= 0,000, kiinteä-vaikutus mallin OCEANS ja AURELIA tutkimuksissa: 845 potilasta,

I

2 = 0,0%,

P

= 0,959; kuvio 2B).

(A) hrs of etenemisestä vapaan eloonjäämisen for GOG-0218 ja ICON7; (B) hrs of etenemisestä vapaan eloonjäämisen valtamerille ja AURELIA; (C) HRS kokonaiselinaika varten GOG-0218 ja ICON7. Bev: bevasitsumabi; Chemo: kemoterapiaa.

OS

joukossa, joilla on vasta diagnosoitu OC jälkeen alkuperäisen leikkauksen, ei todettu merkitsevää eroa välinen Bev + tavanomaisen kemoterapian ja valvoa aseiden in GOG-0218 tai ICON7 erikseen. Kuitenkin parannettu OS nähtiin Bev + tavanomaisen kemoterapian jälkeen kokoamalla h (HR: 0,87, CI: 0,77-0,99,

P

= 0,026, kiinteä-vaikutus mallin GOG-0218 ja ICON7 tutkimuksissa 2776 potilasta

I

2 = 0,0%,

P

= 0,731; kuvio 2C). Valtameret löytänyt mitään merkittävää eroa HR OS kahden ryhmän välillä (HR: 1,03, CI: 0,79-1,33;

P

0,05). Koska OS päätepisteen yllettiin vasta nyt AURELIA [21], emme voineet allas HRS OS toistuvia OC.

Alaryhmäanalyysissä

Arvio vaikutuksesta Bev (vs. kontrolli ) on PFS äskettäin diagnosoitu OC (GOG-0218 ja ICON7) oli ryhmiteltynä eri ennustetekijöitä (kuva 3).

Bev: bevasitsumabi; Chemo: kemoterapiaa; FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics; HR: riskisuhde.

Syöpä vaiheessa ja jäljellä leesiokokoon.

Molemmat potilaat, joilla on suuri riski taudin etenemiseen (FIGO III, makroskooppiset 1 cm ja IV) tai joilla on alhainen riski etenemisen (FIGO I- II ja III, makroskooppiset ≤ 1 cm) hyötyi Bev + tavanomaisen kemoterapian (suuri vaara: HR: 0,72, CI: 0,63-0,82,

P

= 0,001; alhainen riski: HR : 0,77, CI: +0,66-,89,

P

= 0,001).

Age.

Potilaat alle 70 vuotta hyötyneet Bev + tavanomaisen kemoterapian ( 60 v: HR: 0,77, CI: +0,66-0,90, P = 0,001; 60-69 v: HR: 0,76; CI: +0,63-0,91,

P

= 0,003). Kuitenkaan mitään merkittävää etua ei havaittu potilailla täyttänyt 70 vuotta tai vanhempi (HR: 0,74, CI: 0,54-1,02;

P

= 0,067).

kasvaimen.

Molemmat potilaat suurilla kasvaimen tai alhaisilla kasvaimen voisivat hyötyä Bev + tavanomaisen kemoterapian (korkea laatu: HR: 0,76; CI: ,67-+0,87,

P

= 0,000; huono laatu: HR: 0,71, CI: 0,55-0,91,

P

= 0,007).

Suorituskyky pisteet.

Suorituskyky pisteet tarkoitetun potilaan yleiseen hyvinvointiin, terveellisempiä potilaat, joilla on pienempi tulokset. Siten potilaat huonokuntoisia hyötyi Bev + tavanomaisen kemoterapian (HR: 0,68, CI: 0,59-0,79;

P

= 0,000); kun taas mitään merkittävää etua havaittu potilailla, joilla on hyvin ehto (HR: 0,87, CI: 0,73-1,03;

P

= 0,103).

toksisuusa

Yhteinen toksisuudet liittyvät Bev ovat verenpainetauti, proteinuria, verenvuotoa ja valtimoiden /laskimotukos (ATE /VTE). Esiintymistiheyden ja hallinta toksisuudet Bev erilaisia ​​muita kiinteitä kasvaimia on kuvattu yksityiskohtaisesti [25]. Valitut toksisuudet päässä 4 RCT olivat esitetään taulukossa 2. Meidän meta-analyysissä havaittiin lisäämällä Bev johti suurempi riski kuin keskushermoston verenvuoto (RR, 3,63; CI, 1,81-7,29;

P

=. 000), kohonnut verenpaine luokan ≥ 2 (RR, 4,90; CI, 3,83-6,25;

P

= 0,000), ATE (RR, 2,29; CI, 1,33-3,94;

P

= 0,003), ruoansulatuskanavan perforaatio (GIP) (RR, 2,90; CI, 1,44-5,82;

P

= 0,003), ja proteinuria luokan ≥3 (RR, 6,63; CI, 3,17-13,88;

P

= 0,000). Molemmat aseet osoittanut mitään merkittävää eroa määrien muiden toksisuuksien, mukaan lukien keskushermoston verenvuoto, VTE, neutropenia ja asteen ≥ 4, kuumeinen neutropenia, fisteli tai paise, haavan paranemista komplikaatio, palautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaa oireyhtymä, ja sydämen vajaatoiminta luokan ≥ 2 (kuvio 4).

Kliinisten tutkimusten

interventioiden

koko näytteen

kuin keskushermoston verenvuotoa (grade≥3)

CNS verenvuoto

verenpainetauti (grade≥2) B ATE

VTE

GIP (grade≥2) B neutropenia (grade≥4) B kuumeinen neutropenia

proteinuria (grade≥3) B avanne tai paise

haavan paranemista complication

RPLS

CHF(grade≥3)

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

No.

%

GOG-0218

[18]CP+Bev15- 608132.120.3313922.940.7416.7162.638563.3264.3101.6NRNR18310.2NRNRCP+placebo60150.800437.250.8355.871.234757.7213.540.7NRNR172.800NRNRICON7

[19]CP +Bev7.5- 7459120.271361827450610112317212.841613750020.3CP75320.300162.1111.531430.41141515210.171162.10030.4OCEANS

[20]CG+Bev15- 247145.720.84317.472.8104.0005120.641.6218.541.620.831.231.2CG+placebo23320.910.410.420.962.6005121.941.720.910.4000020.9AURELIA

[21]CT+Bev17910.6NRNR3620.142.252.842.2NRNRNRNR1910.642.20010.610.6CT18210.6NRNR126.60084.400NRNRNRNR10.600000010.6

I

2

(%)0.00.083.418.12.10.00.00.031.939.037.70.00.0RR3.633.424.902.291.322.901.081.276.631.701.484.230.98(95%CI)(1.81,7.29)(0.72,16.35)(3.84,6.25)(1.33,3.75)(0.995,1.82)(1.45,5.82)(0.99,1.18)(0.84,1.90)(3.17,13.88)(0.73,3.97)(0.85,2.57)(0.72,25.03)(0.32,3.05)

P

0.0000.1230.0000.0030.0540.0030.0860.2560.0000.2170.1690.1120.976Table 2. Valitut haittavaikutusprofiiliin Bev Keskeisissä munasarjasyövän tutkimuksissa: GOG-0218, ICON7, OCEANS ja AURELIA.

Lyhenteet: ATE = valtimotromboembolia; Bev = Bevasitsumabi 7,5 tai 15 mg /kg; CG = karboplatiini ja gemsitabiinin; CNS = keskushermosto; CHF = sydämen vajaatoiminta; CP = karboplatiini ja paklitakseli; CT = kemoterapiaa; GIP = ruoansulatuskanavan perforaatio; NR = ei kirjata; RPLS = palautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaa oireyhtymä; RR = suhteellinen riski; VTE = laskimotromboembolia. CSV Lataa CSV

Bev: bevasitsumabi; Chemo: kemoterapiaa; CHF: kongestiivinen sydämen vajaatoiminta; CNS: keskushermosto; RPLS: palautuva posteriorinen leukoenkefalopatiaa oireyhtymä; RR: suhteellinen riski.

Influence of Bev annoksen

annos Bev sovellettiin annoksina 15 mg /kg GOG-0218 tutkimus ja 7,5 mg /kg ICON7 tutkimus potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu OC. Tulokset sekä paperit päätökseen, ja meidän meta-analyysi osoitti, että potilailla, joilla on suuri riski taudin etenemiseen (FIGO III, makroskooppiset 1 cm ja IV) olivat tärkeimmät väestön kuka hyötyi Bev + tavanomaisen kemoterapian. Siksi yritimme tutkia tehoa ja turvallisuutta Bev ositettu potilaille, joilla on suhteellisen korkea riski etenemiseen (FIGO III, makroskooppiset 1 cm ja IV). Valitettavasti GOG-0218 tutkimuksessa vain, jos PFS ja OS käyrät mukana kaikki potilaat, joilla FIGO III-IV. Joten potilaat (FIGO III, makroskooppiset ≤ 1 cm) ei erotettu.

PFS käyrät potilaista ositettu Bev annos oli kuvassa 5A. Ohjausta varten aseiden, mediaani PFS oli 11,3 ja 11,5 kuukautta vuonna ICON7 ja GOG-0218 tutkimuksissa erikseen (HR, 1,14; CI, 0,96-1,34). Sillä Bev + tavanomaisen kemoterapian aseita, mediaani PFS oli 16,5 kuukautta potilailla, joilla on 7,5 mg /kg Bev ja 15,6 kuukautta potilailla, joilla on 15 mg /kg Bev (HR, 1,04; CI, 0,88-1,24).

( A) ilman taudin etenemistä käyrät; (B) yleisen eloonjäämiskäyrien; ja (C) myrkyllisyys esiintyvyys välillä 7,5 mg /kg ja 15 mg /kg Bev. Musta

P

: myrkyllisyys esiintyvyys välillä ICON7 ja GOG-0218 ohjaus aseiden; punainen

P

: myrkyllisyys esiintyvyys välillä 7,5 mg /kg ja 15 mg /kg bevasitsumabia + tavanomaisen kemoterapian aseita. ATE: valtimotromboembolia; Bev: bevasitsumabi; CNS: keskushermosto; HR: riskisuhde; GIP: ruoansulatuskanavan perforaatio; OS: kokonaiselossaoloaika; PFS: ilman taudin etenemistä; VTE: laskimotromboembolia.

OS käyrät potilaiden ositettu Bev annos oli kuvassa 5B. Vaikka ero välillä vallinnut säätövarret (HR, 1,60; CI, 1,24-2,06), ei merkittävää eroa näytettiin kahden annoksen Bev + tavanomaisen kemoterapian varret (HR, 1,15; CI, 0,88-1,50).

saaneet potilaat 15 mg /kg Bev vuonna GOG-0218 tutkimus kärsi enemmän toksisuuksia kuin 7,5 mg /kg Bev sisään ICON7 tutkimuksessa. Eroa ei osoittanut välillä hinnat GIP ja proteinuria potilaille hallita sylissä ICON7 ja GOG-0218 tutkimukset (χ

2 = 3,841,

P

= 0,050; χ

2 = 3,233,

P

= 0,072); kuitenkin, hinnat GIP ja proteinuria saaneilla potilailla 15 mg /kg Bev olivat huomattavasti korkeampia kuin 7,5 mg /kg Bev (χ

2 = 4,833,

P

= 0,028; χ

2 = 5,652,

P

= 0,017). Ilmaantuvuus ATE ja haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita eivät olleet yhdenmukaisia ​​muiden toksisuutta. Potilaat, jotka saavat 7,5 mg /kg Bev kärsinyt enemmän ATE ja haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita kuin 15 mg /kg Bev (kuvio 5C).

Keskustelu

adjuvanttihoito vasta diagnosoitu OC jälkeen alkuperäisen leikkauksen (ICON7 ja GOG-0218 tutkimukset), Bev + tavanomaisen kemoterapian vähennetään etenemisen riskiä 18%. Toistuvien OC jälkeen platinapohjaisen kemoterapian (OCEANS ja AURELIA tutkimukset), Bev + tavanomaisen kemoterapian vähennetään etenemisen riskiä 52%. Ero vähentymisprosentit ehdotti, että potilaat, joilla on uusiutuva OC saavuttaa enemmän hyötyä. Adjuvantit hoito äskettäin diagnosoitu OC jälkeen alkuperäisen leikkauksen (ICON7 ja GOG-0218 tutkimukset), Bev + tavanomaisen kemoterapian vähensi kuoleman riskiä 13%. Tämä tulos on ristiriidassa niistä erikseen johdettu ICON7 ja GOG-0218 tutkimukset, joissa merkittävästi parannettu OS näytettiin ole ensisijainen analyysi eikä päivitetty analyysi. Parannettu OS ei myöskään havaittu meta-analyysit julkaistiin vuonna 2011 [26] ja maaliskuu 2013 [27], koska jotkut päivitetyt tiedot ei ollut otettu huomioon. Useita selityksiä tämän varianssi tapahtui meille. Ensinnäkin päivitetyt tiedot eivät ole käytettävissä, kun Gaitskell, et al. [26] suoritetaan niiden meta-analyysi, mutta Ye ja Chen [27] ei käytä päivitettyä hrs of OS tuntemattomasta syystä. Toiseksi, meidän meta-analyysiä monistettu otoskoko yhdistämällä tietoja. Kolmanneksi, tämä ero ehdotti, että uusia tulevaisuutta koskevia tutkimuksia olisi vaadittava tutkia, käyttöjärjestelmä voitaisiin parantaa Bev + tavanomaisen kemoterapian.

Lisäksi meidän analyysit sisältyvät alaryhmiä vastikään diagnosoitu OC mukaan ennustavat tekijät. Ensinnäkin, löysimme sekä potilaille, joilla on korkea riski ja joilla on alhainen riski etenemisen hyötyneet lisäämällä Bev, kun taas ICON7 tutkimuksessa mitään etua lisäämällä Bev potilailla havaittiin alhaisen riskin etenemiseen. Tämä varianssi voi johtua eri määritelmiä alhaisen riskin etenemisen Gujaratin-0218 ja ICON7 tutkimuksia. Paitsi potilaat määriteltiin FIGO iii, makroskooppiset ≤1 cm, mutta myös potilaiden määritelty FIGO i-ii sijoitettiin ICON7 matalan riskin alaryhmä. Toiseksi löysimme potilasta, jotka olivat alle 70-vuotiaita hyötyneet Bev + tavanomaisen kemoterapian sijaan potilailla, jotka olivat 70-vuotias tai vanhempi, ja paperit muista pahanlaatuisia kasvaimia on raportoitu, että vanhemmat potilaat kärsi enemmän myrkyllisyys ja vähemmän hyötyä Bev [ ,,,0],28,29]. Kolmanneksi löysimme potilailla, joilla on sekä korkea ja matala kasvaimen laadut hyötyneet lisäämällä Bev, kun taas ICON7 osoitti mitään hyötyä lisäämällä Bev potilailla, joilla on alhaisempi kasvaimen laadut. Neljänneksi löysimme potilasta huonossa kunnossa hyötyneet lisäämällä Bev sijaan potilasta hyvässä kunnossa, mikä oli sopusoinnussa tulokset ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [30].

lisäämisen Bev liittyi korkeampi esiintyvyys haittavaikutuksia (ei-CNS verenvuoto, kohonnut verenpaine luokan ≥2, ATE, GIP, ja proteinuria luokan ≥3) verrattuna tavanomaisen kemoterapian. Toksisuusoireet olivat samanlaisia ​​kuin muissa pahanlaatuiset kasvaimet, kuten metastaattinen kolorektaalisyöpä [6], ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [30], ja rintasyövän [31-34].

annos Bev on toinen huomioon otettava tekijä. Sillä GOG-0218 ja ICON7 tutkimuksia, joissa potilaat olivat äskettäin diagnosoitu OC, Bev annokset olivat 15 mg /kg ja 7,5 mg /kg. Tehoa oli hyvin samanlaiset kaksi annosta. PFS, ero oli olemassa eikä kahden säätövarret eikä kaksi annosta Bev + tavanomaisen kemoterapian aseita. OS, ero näytettiin kahden valvoa aseiden sijasta kaksi annosta Bev + tavanomaisen kemoterapian aseita. Potilaita, joilla on alhainen riski etenemiseen (FIGO iii, makroskooppiset ≤ 1 cm) on myös mukana GOG-0218 tutkimuksessa. Joten eduksi OS kemoterapiaa aseiden GOG-0218 tutkimuksessa oli enemmän kuin ICON7 tutkimuksessa, ja molemmat käyrät GOG-0218 tutkimuksessa eivät olleet erilaisia. Käyrät mukana vain potilaita, joilla on suuri riski siirtymisestä Gujaratin-0218 tutkimuksessa olivat käytettävissä. Lisäksi käyttöjärjestelmä potilaiden suuri riski sairauden etenemiseen ICON7 tutkimuksessa oli alle kaikilla potilailla (potilaat suuri riski etenemisen: HR, 0,64; CI, 0,48-0,85, kaikille potilaille: HR, ei ole vielä saavuttanut) [19 ]. Tämä viittasi siihen, että käyttöjärjestelmä potilaiden suuri riski etenemisen olisi vähemmän kuin kaikilla potilailla. Eroa oli esillä OS kahden annoksen Bev + tavanomaisen kemoterapian. Tämä osoitti, että vaikka vain potilaita, joilla on suuri riski etenemiseen oli mukana, 15mg /kg Bev ei olisi osoitettu pidentävän OS kuin 7,5 mg /kg Bev. Sillä mediaani PFS potilaista, jotka saavat 7,5 mg /kg Bev vuonna ICON7, käyrä on johdettu alkuperäisestä paperi (mediaani PFS: 16,0 kuukautta) vaihtelivat yhdestä kuviossa 5A (16,5 kuukautta). Kuitenkin ohjausvarsi, alkuperäinen paperi raportoitu 10,5 kuukautta ja käyrät kuvassa 5A arviolta 11,3 kuukautta. Siten trendi ja kliinistä merkitystä ei vaikuttanut. Myös 15 mg /kg Bev suorittaa enemmän myrkyllisyys kuin oli 7,5 mg /kg Bev paitsi ATE ja haavan paranemiseen liittyviä komplikaatioita. Sitä paitsi ylläpitää hoito Bev oli 9 kuukautta ICON7 tutkimuksessa mutta 12 kuukauden GOG-0218 tutkimuksessa. Ottaen huomioon myrkyllisyys ja hinta, 7,5 mg /kg annos on kustannustehokkaampaa kuin 15 mg /kg Bev.

Lopuksi meidän meta-analyysi rajoitettiin useissa mukana papereita, mikä oli liian vähän, jotta tehon Begg ja Egger testit julkaistavaksi bias ja herkkyys.

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysi viittasi siihen, että Bev + tavanomaisen kemoterapian myöhässä etenemistä ja parantunut eloonjääminen vastikään diagnosoitu munasarjasyöpä alun jälkeen leikkauksen, ja että lisäys Bev viivästynyt eteneminen toistuvien munasarjasyöpä jälkeen platinapohjaisen kemoterapian. Olemme myös löytäneet 7,5 mg /kg Bev olla optimaalinen annostus vastadiagnosoidun OC potilaille, joilla on suuri riski etenemiseen.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081858.s001

(DOC) B Kuva S1.

PRISMA Flow kaavio.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081858.s002

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme Associate professori Zhe su keskuksen osasto Surgical Oncology, laitos General Surgery, ensimmäinen Affiliated sairaala, China Medical University hänen ehdotukset tilastollinen analyysi.