Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Monilla potilailla, joilla on tahaton laihtuminen on syöpä. Hernández ennustaminen sääntö sisältää 5 muuttujat (kohonneet AFOS ja laktaattidehydrogenaasi, alhainen albumiini, korkea veren valkosolujen määrä ja ikä 80 vuotta). Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli arvioida pätevyyttä ennusteen sääntöä.

Methods

takautuvasti arvioitiin 290 peräkkäisen sairaala- ja avohoidossa, joka oli tahaton laihtuminen. Kliininen, hematologiset ja biokemialliset parametrit määritettiin. Oli 259 potilasta, joilla oli seuranta 6 kuukautta syyn tahaton laihtuminen, ja 31 muuta potilasta menetettiin seurata. 5 muuttujat tuotiin regressio logistinen malli syövän riippuva muuttuja.

Tulokset

Syöpä diagnosoitiin 72 290 potilasta (25%), joka oli tahaton laihtuminen. Bivariate analyysi osoitti, että seerumin albumiini, C-reaktiivinen proteiini, lasko, alkalinen fosfataasi, rauta, laktaattidehydrogenaasi, veren valkosolujen määrä, hemoglobiini, ja ferritiiniarvot liittyivät syöpään (valikoima ala vastaanottimen toimivan ominaiskäyrä, 0.589 on 0,688). Monimuuttuja-analyysi osoitti, että albumiini, lasko, rautaa, veren valkosolujen määrä, ja laktaattidehydrogenaasi tasot liittyy syövän. Kun kahtia, vain pieni albumiini (riskisuhde, 2,6, CI [1,3-5,2]) ja korkea alkalinen fosfataasi (riskisuhde, 2,3, CI [1,7-4,7]) liittyi syöpään. Viljelyala vastaanotin toimii ominaiskäyrä 5-muuttujan ennuste sääntö oli vain 0,70 (95% luottamusväli, 0,61-0,78). Negatiivinen ennustearvo tätä mallia 3 (ikä 60 y, alkalinen fosfataasi, ja albumiinipitoisuutta) nousi 85%: sta 95%, kun kaikki testit olivat negatiivisia.

Johtopäätökset

potilailla, joilla oli tahaton laihtuminen, jotka ovat syöpä on todennäköisesti ≥1 poikkeava laboratoriotestejä. 5-muuttuja ennustus sääntö oli huomattavasti pienempi tarkkuus kuin alun perin raportoitu. Lisäksi arviointi 3-muuttujan muuttaminen ennustuksen säännön voivat olla hyödyllisiä.

Citation: Baicus C, Rimbas M, Baicus A, Caraiola S, Grupul de Studiu al Scaderii Ponderale Involuntare (2014) Cancer ja Tahaton Paino Loss: jättäminen validoida Prediction Score. PLoS ONE 9 (4): e95286. doi: 10,1371 /journal.pone.0095286

Editor: Erik von Elm, University Hospital Lausanne, Sveitsi

vastaanotettu: 14 lokakuu 2013; Hyväksytty 25 maaliskuuta 2014; Julkaistu: 24 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Baicus et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Council tieteen Higher Education (CNCSIS – UEFISCSU), romania opetus- ja tutkimus (https://uefiscdi.gov.ro/), lupanumeroon PNII – Idei 10/2008. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

taajuus tahaton laihtuminen (IWL) on 5% potilailla, jotka otetaan sisätautien osastojen [1], [2]. Syöpä on diagnosoitu 25%: lla potilaista, joilla on IWL [1]. Historia ja fyysinen tutkimus voi antaa tärkeää tietoa auttaa määrittämään syy IWL, mutta joillakin potilailla aiheuttaa IWL tuntematonta alkuperää voi olla vaikea määrittää. Useimmat potilaat, joille IWL ei ole syöpä, ja 30% potilaista, joilla on IWL ovat psykiatriset häiriöt tai IWL tunnistamattomia syy [3]. On kuitenkin tärkeää määrittää, onko vai ei potilaalla on hengenvaarallinen sairaus, kuten syöpä.

Tutkimus 101 potilasta, joilla oli IWL osoitti, että todennäköisyys, jolla syöpä oli todennäköisesti silloin, kun arviointi oli normaali testaus kuten lääkärintarkastus, täydellinen verenkuva, C-reaktiivisen proteiinin (CRP), aspartaattiaminotransferaasi (ASAT), alaniiniaminotransferaasin (ALAT), alkalinen fosfataasi (ALP), laktaattidehydrogenaasin (LDH), albumiini, ferritiini, rintakehän röntgenkuvaus ja vatsan ultraääni ; kaikki 22 potilasta, joilla oli syöpä oli ainakin yksi poikkeava laboratoriokoe [4]. Kuitenkin 50% potilaista ei ollut orgaanista diagnoosi oli ≥1 laboratorio poikkeavuus [4]. Ikä, anemia, ja lasko (ESR) voi auttaa ennustamaan, onko potilas on IWL liittyy syövän; potilailla, joilla on IWL, todennäköisyys, jolla syöpä on 64% vanhemmilla potilailla 62 vuotta, joilla on anemia ja korkea lasko (ESR), mutta vain 9% potilaista alle 63 vuotta, joilla on normaali hemoglobiinin ja ESR [3 ].

Hernandez pisteet on ennuste pisteet tunnistaa syöpään. Partituuri takautuvasti kehitettiin 256 potilasta, joilla oli selittämättömiä IWL ja validoitiin prospektiivisesti 52 potilasta, samassa paikassa [5]. Riippumaton ennustajia syövän mukana kohonnut AFOS tasolla, LDH taso, korkea veren valkosolujen määrä, alhainen albumiinipitoisuutta, ja ikä 80 vuotta [5]. Tämä ennustus pisteet mainittiin useissa point-of-care kliininen lähteistä, ajantasainen [6], Essential Evidence Plus [7] ja käy ensin. Kliinisessä laskin syövän riski on saatavana Essential Evidence Plus [7].

tarkoitus Tämän tutkimuksen oli validoida ulkoisesti Hernandez pisteet.

Materiaalit ja menetelmät

Setting ja potilaat

takautuvasti tutkittu aikuista potilasta ohjattava IWL, joissa alkuperää ei tunneta, vaikka kliinistä arviointia, joka otettiin niin sairaala- tai tarkoitettuja päivä sairaalaan Sisätautien of Colentina University Hospital, Bukarest, Romania. Kaikki peräkkäisen potilaat (ikä, ≥18 y) otettiin mukaan, kun he olivat joko (1) dokumentoidut IWL ≥5% kehon painosta viimeisten 6 kuukautta tai (2) julisti ”hyvin paljon” tai ”paljon” huoli määrä paino tappio (määritelty Likert asteikko 5 tasoa: 5, hyvin paljon, 4, paljon, 3, keskimääräinen, 2, vähän, tai 1, ei lainkaan). Jälkimmäinen kriteerinä on sovellettu vain valita potilaat, joilla ei ollut lähtötilanteessa painoa asiakirjoja ja joille määrä laihtuminen ei voitu laskea täyttämään ensimmäisen kriteerinä; näille potilaille, se edellyttää, että läsnäolo laihtuminen varmistettiin joko suhteellinen tai muutoksia koko vaatteita tai vöitä. Potilaita ei otettu vapaaehtoisia laihtuminen, tunnettu maligniteetti tai saatavuudesta kliinisten diagnostista tietoa, joka mahdollisti diagnoosi syy laihtuminen. Tutkimus suoritettiin ohjeiden mukaan ja Helsingin julistuksen. Tutkimuksen protokolla hyväksyi Colentina sairaalan eettisen komitean ja kaikki potilaat suostui osallistumaan ja antoi tietoisen suostumuksen ennen ilmoittautumalla.

Tutkimuksen suunnittelu

diagnostinen arviointi ole standardoitu, vaan määritettiin kunkin osallistuvan lääkärin ja monipuolinen kanssa kliinisten tutkimusten ja laboratoriotutkimusten tiedot kullekin potilaalle. Tavoitteiden kanssa tutkimuksen, kaikilla potilailla on maahantuonnissa oli testaus, joka sisälsi täydellisen verenkuvan ja määritys verestä ESR, CRP, rauta, albumiini, ALP, ALT, LDH, ja ferritiiniarvot. Tuumorinekroositekijä α, interleukiini 1β, ja interleukiini 6 tasoa, ja punasolujen tuman leveys, määritettiin muiden tavoitteiden tutkimushankkeen raportoitu muualla [8] – [10]. Kaikki muuttujat tallennettiin jokainen lääkäri esimuodostettu kyselylomakkeen ja syöttää 1 kirjoittaja osaksi tilasto-ohjelmalla (SPSS) tietokantaan. Potilaita seurattiin 6 kuukautta (173 by Seurantakäynti, 86 puheluita potilaan), ja lopullinen diagnoosi kirjattiin välttämiseksi luokitteluvirheet noin läsnäolo tai puuttuminen syöpään.

Laboratory menettelyjä

täydellinen verenkuva määritettiin analysaattori (Sysmex XT 1800i laskuri, Sysmex Corporation, Kobe, Japan). Seerumialbumiini, rauta, ALP, ALT, LDH, ja CRP mitattiin (Cobas 6000 Modular P 800 analysaattori, Roche Diagnostics, Rotkreuz, Sveitsi). ESR määritettiin kanssa Westergren menetelmällä [11]. Kaikki testit suoritettiin Keskuslaboratorioliiketoiminnan sairaalan paitsi ferritiini, joka mitattiin (Chemwell 2910 analysaattori, Awareness Technology, Palm City, FL, USA) on Cantacuzino Institute of Research in Microbiology and Immunology, Bucharest. Tulosten laatu validoitiin koko tutkimuksen mukaan säännöllinen sisäinen laadunvalvonta ja osallistuminen ulkoisen laadun arviointiohjelma.

Sample size

On arvioitu, että ≥50 potilailla, joilla oli syöpä tarvittiin useita logistinen regressio, koska malli Hernandez oli 5 muuttujia ja ≥10 päätetapahtumia (potilaat, joilla oli syöpä) olivat välttämättömiä jokaiselle riippumaton muuttuja mallissa [12]. Esiintyvyys syöpä viime IWL tutkimuksissa oli 22%: sta 38% [3] – [5], [13]. Siksi, laskimme, että ≥250 potilailla, joilla oli IWL olisi mukana pahin mahdollinen esiintyvyys 20%.

Tilastollinen

Tietojen analysointi suoritettiin tilasto-ohjelmalla (Stata 11, StataCorp, College Station, TX, USA; ja SPSS 16.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Internet-pohjainen laskin (EBM laskin 1,0, www.cebm.utoronto.ca) käytettiin laskettaessa herkkyys, spesifisyys, ennustearvot, ja todennäköisyys tunnusluvut. Tulos oli diagnoosi syövän syynä IWL, ja ennustaja muuttujia mukana kliinisen (ikä, sukupuoli, määrä laihtuminen, ja tupakointi) ja laboratorio muuttujat tallennetaan. Kategorisia muuttujat ilmoitettiin taajuus ja analysoitiin Fisherin tarkkaa testiä. Jatkuvia muuttujia, joita ei normaalisti jakautunut ilmoitettiin mediaani (minimi ja maksimi) ja analysoitiin Mann-Whitneyn testi, Kruskal-Wallisin testiä, tai Kendall τ (tau) listalla korrelaatio. Vastaanotin toimii (ROC) dikäyrät; alueet käyrän alla (AUC) ja 95% luottamusvälit (CI) määritettiin.

liittyvät muuttujat syövän bivariate analyysissä arvioitiin logistisen regressiomallin. Sillä validointi mallin Hernandez [5], me kaksijakoinen muuttujat käyttäen samoja kriteerejä raja-arvot, normaali rajat laboratorioomme valkosolujen määrä, seerumin ALP, LDH, ja albumiinitasoja (veren valkosolujen 12 x 10

9 /l (12 000 /ul), albumiini 3,5 g /dl, ALP 104 U /l, ja LDH 220 U /l), ja käytimme cutoff ikä 80 vuotta . Muuttujat vietiin logistisen regressiomallin, ja AUC-arvot laskettiin. Herkkyysanalyysi suoritettiin sovittamalla ennustemallissa vain aliotoksessa potilasta, jotka olivat tiedossa määrään laihtuminen. Ikä 80 vuotta ollut tilastollisesti liittynyt syövän bivariate tai monimuuttuja-analyysi; siksi, ikä cutoff muutettiin ikä 60 vuotta uusi logistinen regressiomalli arvioitiin 3 (ikä 60 y, alhainen seerumialbumiini tasolle, ja korkea ALP taso), AUC laskettiin, ja positiivinen ja negatiivinen ennustearvo arvot 95%: n luottamusväli laskettiin [14]. Muuttujat valittiin logistista regressiota enter menetelmällä (kaikki tutkittu muuttujat olivat mukana, ilman peräkkäinen valinta) [12]. Hypoteesien testaus oli 2-tailed. Tilastollinen merkittävyys määritelty

P

0,05.

Tulokset

Potilaat

tammikuusta 2009 maaliskuuhun 2010 oli 290 peräkkäistä potilasta, jotka oli IWL tuntemattomasta syystä ja otettiin mukaan tutkimukseen (kuva 1). Vuonna 228 potilasta, jotka olivat tunnettu määrä painonpudotuksen (ensimmäinen kriteerinä), oli vaatimaton korrelaatio mitatun painon ja potilaan arvio laihtuminen Likertin asteikon (Kendall τ: r, 0,509;

P

≤.001) (Kuva S1). Oletimme, että sama korrelaatio oli läsnä 62 potilasta, joilla oli tuntematon perustilan painosta. Potilaat, joilla IWL oli mediaani-ikä 67 vuotta (vaihteluväli 22-94 y), ja 146 potilasta (50%) oli miehiä. Potilaat, joilla oli syöpä oli mediaani-ikä 69 vuotta (vaihteluväli 44-93 y), ja 42 (58%) oli miehiä.

Ensimmäinen kriteerinä oli dokumentoitu IWL ≥5% kehon painosta viimeisten 6 kuukaudet. Toinen kriteerinä oli ilmoitettu ”hyvin paljon” tai ”paljon” huoli määrä painonpudotuksen (määritelty Likert asteikko 5 tasoa: 5, hyvin paljon, 4, paljon, 3, keskimääräinen, 2, pieni; tai 1, ei lainkaan).

Lyhenne:

CT, tietokonetomografian.

259 potilasta (89%) oli seuranta 6 kuukautta diagnosoida tai sulkea pois diagnoosi syöpä, joka ei tunnistettu sairaalahoidon aikana. Siellä oli 31 potilasta (11%), jotka katsottiin menetetty seuranta, koska ne eivät täydellistä arviointia 6 kuukauden (syöpä, 10 potilaalla, ei tiedetä syöpää, 21 potilasta [muita ehtoja, 10 potilasta, tuntematon syy laihtuminen, 11 potilasta]) (kuvio 1).

tulos

Syöpä diagnosoitiin 72 290 potilasta, joilla oli IWL (25%). Muita diagnosoidaan syitä IWL mukana infektiotauteihin ja tulehdussairauksiin 51 potilaalla (18%), psykiatrisia sairauksia 49 potilaalla (17%), ja muut krooniset orgaanisten sairauksien 96 potilasta (33%). Ei syy IWL tunnistettiin 22 (8%) potilaista. 66 potilaalla, joilla oli ruoansulatuskanavan sairauksien, 35 potilasta (12%) oli ruoansulatuskanavan hyvänlaatuinen sairauksia ja 31 potilasta (11%) oli syöpä (ruoansulatuskanavan syöpään, 22 potilasta [8%], haima-, maksa-, tai sappiteiden syöpä, 9 potilaalla [3 %]). Useimmat potilaat, joilla oli syöpä oli ≥1 epänormaali hematologinen tai biokemiallisten parametrien; Vain 1 potilas, jolla oli virtsarakon syöpä oli kaikki verikokeet normaali, mutta oli mikroskooppinen hematuria.

bivariate analyysi osoitti, että seerumin albumiini, CRP, ESR, ALP, rauta, LDH, veren valkosolujen määrä, hemoglobiini, ja ferritiini tasot liittyvät syöpään (taulukko 1). Ikä, sukupuoli, määrä painonpudotuksen (absoluuttinen, prosenttia, tai Likert-asteikko), tupakointi, ja ALT taso ei ole liittynyt syöpään (tuloksia ei ole esitetty). Ei ollut mitään suhdetta syövän tyypistä ja määrästä painonpudotuksen (absoluuttinen tai painohäviöprosentteina) (kuva S2). Monimuuttuja-analyysi (kvantitatiivinen muuttujat), vain albumiini, ESR, rautaa, veren valkosolujen määrä, ja LDH tasot liittyivät syöpään.

arviointi ennustuksen säännön

Kaikki muuttujat mallista Hernandez jotka liittyivät syöpään oli kvantitatiivinen muuttujia; ikä oli ainoa kvantitatiivinen muuttuja, joka ei liittynyt syövän (taulukko 1). Tämä vahvistettiin analysoimalla ROC käyrät muuttujien (kuva S3).

Kun kahtia, vuonna bivariate analyysissä iän kaksijakoinen 80 vuotta ei merkitsevästi liittyy syövän, mutta testit, joita on huomattavasti liittyy syövän olivat korkea veren valkosolujen määrä (

P

≤.001), matala albumiini (

P

≤.001), ja korkea ALP (

P

≤.001) ja LDH (

P

≤.04). Nämä parametrit suoritetaan vain vaatimattomasti diagnostisia testejä syöpä (taulukko 2).

Monimuuttujatapauksessa analyysi näistä muuttujista kahtia kaikki potilaat, vain pieni albumiini (OR = 2,6, CI [1,3-5,2]) ja korkea ALP (OR = 2,3, CI [1,7-4,7]) on yhdistetty syöpään (taulukko 3). AUC ennustuksen sääntö oli 0,70 (95% CI, 0,61-0,78) analyysissä, jossa kaikilla potilailla (taulukko 3 ja kuva 2). Uusintaa kanssa 228 potilasta, jotka olivat tiedossa laihtuminen saatiin samanlaisia ​​tuloksia (taulukko 3). Vertailu kertoimet suhteet muuttujien edellisen [5] ja läsnä tutkimus osoitti, että vähemmän muuttujia oli vallitseva esillä kuin edellisessä tutkimuksessa (taulukko 3). Negatiivinen ennustearvo mallin (kun kaikki testit olivat negatiivisia) oli 85%.

malli Hernandez oli 5 muuttujia, ja esillä oleva modifioitu malli oli 3 muuttujia.

Kun ikä cutoff muutettiin 80-60 vuotta, ikään liittyi syöpään bivariate (

P

≤.002) ja monimuuttuja-analyysi (

P

≤.002, taulukko 4), ja negatiivinen ennustearvo tätä mallia 3 (ikä 60 y, ALP, ja albumiinipitoisuutta) kasvoi 95%, kun kaikki testit olivat negatiivisia (taulukko 5).

keskustelu

Tässä tutkimuksessa se oli pienempi tarkkuus Hernandez syövän ennustemallin potilailla, joilla oli IWL (AUC, 0,69) kuin aikaisemmin on raportoitu (AUC, 0,89) [5], mikä viittaa siihen, että malli voi ole tarkka. Ennustaminen teho nostettiin pois veren valkosolujen ja LDH tasolla ja muuttuvat iän raja 60 vuoteen.

Toinen edellisessä tutkimuksessa 50 potilasta iältään ≥65 vuotta, jotka kelpuutettiin IWL osoitti, että Hernandez pisteet epäonnistui ennustaa syöpää [15]. Tässä tutkimuksessa kaikki iäkkäillä potilailla, jotka laihtunut olivat mukana. Esillä kriteereillä olivat edellisiin kriteereihin [5], ja me mukana aikuisilla potilailla, joilla ei ollut tunnettu syy painonpudotuksen jälkeen historiaa ja lääkärintarkastus.

Hernandez pisteet aikaisemmin oli validoitu 5 muuttujat ainoastaan 52 potilasta; Tässä tutkimuksessa suoritettiin suurempi joukko potilaita (290 potilasta). Hernández pisteet pidettiin tärkeänä, mainittiin useissa point-of-care tekstejä, ja jota lääkärit arvioinnin aikana potilailla, joilla oli IWL. Kuitenkin ennakoiva arvot olivat heikkoja alkuperäisessä tutkimuksessa, ja he eivät selvästi sulje pois tai sulje-diagnosointiin syövän. Tämä tutkimus osoitti, että AUC Hernandez pisteet ei ollut riittävä, jotta valinta sulku tason hyväksyttävää herkkyys, spesifisyys, tai todennäköisyys tunnusluvut. Cutoff ikä 80 vuotta on liian korkea meidän potilaiden ja luultavasti ei liittynyt merkitsevästi syöpään, koska meillä oli vain 19 potilasta (7% kokonaisten kohortin) ikäinen 80 vuotta. Sulku 60 vuoden iässä oli sopivampi, säilytettiin mallissa, ja oli vahvempi ennustaja (jolla on suurin kerroinsuhde) syöpään kuin muut 2 muuttujat (albumiini ja ALP). Tämä modifioitu malli, jossa vain 3 (ikä 60 vuoden alhainen seerumialbumiini, ja korkea ALP taso) oli parempi negatiivinen ennustearvo, kun kaikki testit olivat negatiivisia ja ikä 60 y. Kuitenkin muita arviointi on tarpeen vahvistaa tätä modifioitu malli.

rajoitukset Tässä tutkimuksessa mukana, että me tarvitaan, että potilaista sai 1 2 eri sisällyttämisperusteita, jotka olisivat voineet ajetaan eri populaatioissa. Kuitenkin lisäanalyysi osoitti, että yhtä suuri osa potilaista oli diagnosoitu syöpä ryhmässä, joka tyydytti ensimmäinen kriteerinä (syövän 57 228 potilasta [25%]) ja toisen kriteerin (syövän 15 62 potilaista [24%] ). Lisäksi ennustemalli antoivat samanlaisia ​​tuloksia, kun sitä sovellettiin kaikkiin potilaisiin tai potilasryhmässä, joilla oli tunnettu määrä painonpudotuksen.

Emme tunnistaa merkittäviä eroja määrän IWL erityyppisten syövän, mahdollisesti koska otoskoko esti analyysin useiden eri syöpätyyppien. Aiemmat tutkimukset eivät arvioineet assosiaatio määrän IWL ja syöpätyypin [4], [5], [13], [15] – [22].

Yhteenvetona potilailla, joilla on IWL potilaat, joilla on syöpä on todennäköisesti ≥1 epänormaalit laboratoriokoe [4]. Sen sijaan potilas vuotiaita 60 vuotta, joka on normaali seerumialbumiinia ja ALP tasoja voi olla alhainen todennäköisyys, että IWL liittyy syöpään. Edelleen tutkimus on perusteltua vahvistaa nämä havainnot suuremmalla potilasryhmässä.

tukeminen Information

Kuva S1.

Suhde Self-arviointi Painonpudotus ja mitattuna Painonpudotus potilaat olisivat Tahaton laihtuminen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0095286.s001

(DOCX) B Kuva S2.

määrä Painonpudotus erityyppisten syövän potilailla, jotka olivat Tahaton laihtuminen. (A) Absolute laihtuminen. (B) Prosenttia laihtuminen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0095286.s002

(DOCX) B Kuva S3.

ROC käyrät erillisen muuttujia sisälly alkuperäiseen ennustuksen sääntö (Hernandez).

doi: 10,1371 /journal.pone.0095286.s003

(DOCX) B

Kiitokset

konserni for Study of Tahaton laihtuminen: A. Baicus, C. Baicus, C. Badea, E. Balanescu, M. Balea, S. Caraiola, G. Constantin, I. Constantinescu, L. Dimitriu, D. Georgescu, O. Ghizdavu, A. Haidar, M. Ghita, M. Iacob, RA Ionescu, P. LERU, A. Marian, RB Mateescu, A. Nanu, A. Nicolau, I. Nicolescu, D. Nitescu, R. Patrascu, V. Pompilian, M. Rimbas, S. Tanaseanu, G. Ticu, D . Ursica, T. Voiosu, R. Voiosu, (Colentina Clinical Hospital).