Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Yhteinen geneettisten polymorfismien kromosomissa 5p15.33, mukaan lukien rs401681 in halkio transmembraani- 1 kaltainen geeni (

CLPTM1L

), ovat sekaantuneet alttiuteen keuhkosyövän genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS); Kuitenkin myöhemmät replikointi tutkimukset tuotti kiistelty tuloksia.

Menetelmät ja havainnot

Sairaala-pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa kiinalaisessa väestöstä tehtiin kopioida yhdistys, ja sitten meta-analyysi yhdistämällä meidän ei-päällekkäistä uutta tietoa ja aiemmin julkaistuja tietoja suoritettiin selvästi erottaa todelliset vaikutukset keuhkosyöpään alttius. Tutkimuksessamme kanssa 611 tapausta ja 1062 tarkastukset, vähäiset alleeli T operaattorin (TT plus CT) ryhmä Siirretään OR = 0,801 (95% CI = ,654-0,981) alla hallitseva malli. Meta-analyysi käsittää 9111 tapauksissa ja 11424 kontrollien vahvistivat merkitsevä yhteys hallitseva malli (OR = 0,842, 95% CI = ,795-+0,891). Vuoteen kerrostunut analyysissa kävi ilmi, että etnisyys ja tutkimuksen suunnittelu voisi olla lähde Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Sitä paitsi, herkkyys ja kumulatiiviset analyysit osoittivat suuren vakauden kannalta.

Johtopäätös

Tulokset meidän tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi esittäneet näyttöä, että rs401681 liittyy merkittävästi keuhko- syöpäriskiä.

Citation: Ke J, Zhong R, Zhang T, Liu L, Rui R, Shen N, et al. (2013) Replication Study in Chinese väestö- ja meta-analyysi tukee yhdistyksen 5p15.33 Locus keuhkosyöpään. PLoS ONE 8 (4): e62485. doi: 10,1371 /journal.pone.0062485

Editor: Olga Y. Gorlova, The University of Texas M. D. Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 25 lokakuu 2012; Hyväksytty: 21 maaliskuu 2013; Julkaistu: 30 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Ke et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Program New Century Excellent Talents in University [NCET-10-0388 MX]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin syöpä maailmassa. Maailmanlaajuisesti sen osuus 13% (1,6 miljoonaa) koko tapauksista ja 18% (1,4 miljoonaa) kuolemista vuonna 2008 [1]. Kiinassa, esiintyvyys ja kuolleisuus keuhkosyöpään on kasvanut nopeasti viime vuosikymmeninä [2], ja keuhkosyöpä on nyt numero yksi syy syövän kuolleisuus [3]. Ympäristötekijät kuten tupakointi ja saastumista on perustettu lisäävän keuhkosyövän riskiä. Kuitenkin etiologia on vielä epäselvä, ja geneettiset tekijät ovat vahvasti ehdotti tärkeä rooli keuhkojen Karsinogeneesin jonka arvioitiin osaltaan 26 prosentin riskiä kautta Twin tutkimus [4].

Viime genominlaajuisten yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat osallisina useita uusia yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) keuhkosyöpään alttiuteen [5] – [12]. rs401681, joka sijaitsee intronin 13

CLPTM1L

(halkio transmembraani- 1 kaltainen geeni) [13], on yksi eniten tutkittu SNP. Se oli aluksi tunnistettu GWA joukko 1952 tapauksia ja 1438 tarkastuksia tukemana kokoamalla tietoa kahden muun GWA tutkimuksessa (5095 tapausta ja 5200 tarkastukset) ja replikaation ylimääräisiä 2484 tapauksissa ja 3036 tarkastukset [5], jotka kaikki sijaitsevat valkoihoinen väestöstä. Ja aasialaisilla, Kohno et al. Miki et al. molemmat vahvistaneet yhdistyksen välinen T alleelin rs401681 ja alentuneeseen keuhkojen adenokarsinooma [14], [15]. Kuitenkin raportoitu geneettisiä vaikutuksia vaihteli seuraavat replikointi tutkimuksissa. Esimerkiksi tutkimus Norjassa havaittavissa, että rs401681 T-alleelin ei liittynyt riskiä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) in 341 tapauksissa ja 431 valvontaa valkoihoisilla (

P

trendi = 0,259) [16], mutta toisessa tutkimuksessa, jossa 1681 keuhkosyöpää ja 1235 tarkastuksia osoittivat, että T-alleelin merkitsevästi liittyy pienempi riski yleisestä keuhkosyövän samassa etnisen (

P

= 1,1 × 10

-5) [17]. Toisaalta, sisällä aasialaiset, Yoon et al. monistaa assosiaatio SNP ja NSCLC (

P

trendi = 1,89 x 10

-4), sen jälkeen, kumpikaan Bae et al. [18] eikä Chen et ai. [19] monistaa samanlaiset positiiviset tulokset alla alleeliset malli.

Kuten edellä, tulokset ovat edelleen epämääräisiä ja ristiriitaisia, mikä johtuu todennäköisesti vaatimaton vaikutus tämän SNP, joka johtaa puute vallan pienissä geneettinen assosiaatiotutkimuksilla. On myös mahdollisesti omistaminen on niin sanottu ”voittajan kirous” ilmiö, että OR taudin variantti on yleensä yliarvioidaan ensimmäisessä positiivinen tutkimus. Mukaan raportoitu OR Tämän tutkimuksen tarvittava otoskoko lisääntymään tutkimuksille olisi aliarvioida, niin underpowered replikointi olisi vaikea menestyä [20]. Kuitenkin, meta-analyysi on tehokas tapa kampaus datan yhdessä kasvattaa otoskokoa, saa tarpeeksi virtaa selventää epäjohdonmukaisia ​​tuloksia geneettinen yhdistyksen tutkimuksia [21]. Kattava meta-analyysi julkaisuista tutkimalla yhdistysten välillä

TERT

lokuksen polymorfismit ja riskiä eri syöpien aikajänteellä 2003-2011, on esittänyt vaatimatonta riskin vähentäminen (per-alleeli OR = 0,87, 95% CI = ,84-+0,89) on rs401681 keuhkosyöpään [22]. Kaksi äskettäin julkaissut meta-analyysit edelleen tukenut samanlaisia ​​havaintoja alla alleelinen malli [23] ja lisäaine malli [24]. Sen sijaan teimme meta-analyysi neljä erityistä geneettistä mallia, joka voisi tarjota enemmän seurauksia mahdollisista tavoista perintö SNP. Lisäksi meidän Tutkimuksessa yhdistettiin julkaistujen tutkimusten tulokset vuoteen 2012, mukaan lukien joukon julkaisemattomia tietoja genotyypin taajuuden pyysi alkuperäisestä laatijat suuren otoksen koon GWAS [12]. Samaan aikaan olemme mukana tiedot oman replikointi tutkimuksen kuluessa Kiinan väestön koko meta-analyysi sen jälkeen ositettu, herkkyys ja kumulatiivinen analyysi, joka tarjoaa kattavan ja tarkka arvio yhdistyksen välillä rs401681 ja keuhkosyövän riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus Väestö

Tässä tutkimuksessa yhteensä 611 keuhkosyöpää ja 1062 syöpää vapaa tarkastuksia rekrytoitiin Tongji sairaalan Huazhong tiede and Technology (HUST) vuosien 2009 ja 2011. Kaikki potilaat eivät liittyneet etnisten Han kiinalaisia ​​Wuhan alueella. Tapauksia histopatologisesti vahvistettiin kaikkien keuhkosyöpää tyyppejä ja eivät ole saaneet mitään hoitoa ennen verinäytteiden keräämistä. Kontrollit valittiin satunnaisesti lääkärintarkastuksesta ohjelmaa yhtä sairaalassa samana ajanjaksona kuin potilasta otettiin. Tapaus potilaiden ja verrokkien ovat riittävästi vastinetta sukupuolen ja iän (± 5 vuotta). Klo rekrytointi, 5 ml perifeeristä laskimoverta kerättiin kustakin aiheesta jälkeen tietoon perustuvan suostumuksen saatiin. Tutkimus hyväksyi ethnics komitea Tongji sairaalan Huazhong tiede ja teknologia.

genotyypin

Genominen DNA uutettiin ääreisverinäytteestä soveltamalla RelaxGene Veren System DP319-02 (Tiangen , Peking, Kiina) mukaisesti valmistajan ohjeita. Rs401681 oli genotyyppi kanssa TaqMan SNP genotyypin määritys (Applied Biosystems, Fostercity, CA) on 7900HT Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems, Fostercity, CA). 5% monistaa näytteet valittiin sattumanvaraisesti uusittavuuden arvioimiseen laadunvalvontaa, joiden konkordanssin oli 100%.

Tilastollinen analyysi

χ

2

testi ja

t

testiä sovellettiin arvioitiin eroja demografiset muuttujat ja jakaumat genotyyppien tapausten ja kontrollien välillä. Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) laskettiin hyvyys fit

χ

2

testi genotyyppien valvontaa ja arvo

P

0,05 pidettiin merkittävänä epätasapainoon . Säätämisen jälkeen ikä, sukupuoli ja tupakointi, ehdoton monimuuttuja logistinen regressio käytettiin arvioimaan genotyyppisten kerroinsuhde (OR) ja sen 95%: n luottamusväli (95% CI), jossa viitataan yhteisen homotsygootti. Jotta vältettäisiin oletukseen geneettisten mallien, hallitseva ja lisäaine malleja analysoitiin myös. Kaikki edellä tilastolliset analyysit suoritettiin SPSS 20.0 ohjelmistolla.

Meta-analyysi rs401681 yhdessä Lung Cancer Risk

systemaattinen kirjallisuuden haun PubMed, EMBASE, ja ISI Web of Science tietokantojen jopa huhtikuu 2012 suoritettiin käyttäen avainsanojen

rs401681

,

CLPTM1L

,

TERT

tai

5p15.33 ”

yhdistettynä”

keuhkosyöpä

,

NSCLC ”

ilman kieltä rajoituksia. Perustamalla edellä etsinnän strategian me edelleen etsitään Chinese Biomedical (CBM) tietokantaan. Samaan aikaan, viittaukset lueteltu noudettu artikkelia skannattu. Suodata ja tarkistettiin myös lisätutkimuksia. Artikkelit jotka täyttivät seuraavat kriteerit olivat: (1) tapaus-verrokki tai sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa arvioidaan yhdistyksen välillä rs401681 ja keuhkosyövän riskiä; (2) saadaan tietoa laskemiseksi genotyyppisten kerroinsuhde (syrjäisimmät alueet), jossa vastaava 95%: n luottamusväli (95% CI); (3) genotyyppien valvonnan ollessa Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,05) (4) tutkimuksia ihmisillä. Aina tutkimukset koskivat päällekkäisiä aiheita, joka suurempien näytekoko valittiin päällekkäisyyksien välttämiseksi.

Seuraavat tiedot kustakin tutkimus uutettiin: ensin tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, maantieteellinen sijainti, etninen tausta tutkimuspopulaatiosta , tutkimuksen suunnittelu, genotyypitysmenetelmää, numerot tapausten ja valvonnan taajuudet genotyyppien tapauksissa ja valvontaa. Yhdistettiin taajuus T-alleelin eri etnisten ryhmien ja histologisia tyyppejä arvioitiin käänteinen varianssia menetelmää aikaisemmin käyttämä Thakkinstian et al [25]. Mittareiden varten vaikutus koko genotyyppien CT vs. CC ja TT vs. CC laskettiin, ja määräävä mallin ja lisäainetta ”per-alleeli” malli nähtiin myös. Tässä käytimme

χ

2-

perustuu Cochranin

Q

tilastotieto ja

I

2

metristä arvioida Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Heterogeenisuus pidettiin merkitsevä

P

0,10. Myöhempi katkaisurajapisteet määrän

I

2

käytettiin määrällisesti heterogeenisuus:

I

2

= 0-30%, ei tai marginaalinen Tutkimusten välisten heterogeenisuus ;

I

2 =

30% -75%, lievä heterogeenisyys;

I

2

= 75-100%, huomattava heterogeenisyys [26]. Kun homogeenisuus oli olemassa perustaen

P

varten

Q

tilastollinen suurempi kuin 0,1, kiinteän vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) annettiin laskea yhdistettiin syrjäisimpien alueiden ja 95% CI [27] ; muuten, random-vaikutusten malli (Dersimonian ja Laird menetelmä) levitettiin [28]. Sitten teimme kerrostunut analyysi, jos mahdollista (määrä tutkimuksia Jokaisessa alaryhmässä on vähintään 3), mukaan etnisyyden (Aasian ja valkoihoinen), tutkimussuunnitelma (GWAS ja replikointi tutkimukset), ja histologinen tyyppi (NSCLC ja integroitu keuhkojen syöpä). Herkkyysanalyysi tehtiin myös arvioida vaikutuksen kunkin tutkimuksen yleiseen yhdistetystä OR, jossa peräkkäinen poisjättäminen yksittäisten tutkimus [29]. Tutkia dynaaminen suuntaus yhdistyksen, kumulatiivinen analyysi suoritettiin valikoima julkaisun kertoja [30]. Lopuksi julkaisu bias arvioitiin Egger testillä [31]. Kaikki tilastolliset analyysit toteutettu Stata 11,0 ohjelmisto ja kaikki

P

arvot kaksisuuntaisia, joilla on merkittävä tasolla 0.05 paitsi

Q

testi heterogeenisuus.

Bioinformatics Analyysit

ennustamiseksi funktio rs401681, bioinformatiikan analyysit tehtiin kolmella verkossa bioinformatiikan työkaluja ”F-SNP” (https://compbio.cs.queensu.ca/F-SNP/), ”FastSNP” ( https://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/pages/input_CandidateGeneSearch.jsp) ja ”SNP Info” (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm).

tulokset

tulokset tapauskontrollitutkimuksessa

Väestön ominaispiirteet.

yhteensä 611 tapauksesta tapauksissa yleisen keuhkosyöpää ja 1062 taajuus verrokit otettiin tässä tutkimuksessa . Kuten taulukosta 1, ei tilastollisesti merkittäviä eroja ei havaittu tapausten ja kontrollien välillä kannalta sukupuoli (

P

= 0,475) ja ikä (

P

= 0,287) jakeluun. Urokset olivat 68,6% joukossa tapauksia verrattuna 70,2% kontrollien joukossa ja mediaani-ikä oli 61,5 tapauksista ja 61,0 valvontaa. Kuten odotettua, enemmän tupakoitsijoita esiteltiin tapauksissa kuin kontrolleissa (53,1% vs. 43,1%;

P

0,001), ottaen huomioon, että tupakointi on merkittävä etiologinen tekijä keuhkosyöpää. Tässä tupakoitsijat määriteltiin ne, jotka oli polttanut vähintään yhden savukkeen päivässä 12 kuukautta tai kauemmin milloin tahansa elämässään, kun taas tupakoimattomien määriteltiin ne, jotka eivät olleet. Tapauksista 427 (69,9%) oli histopatologisesti vahvistettiin NSCLC, yleisin tyyppi, joka vastaa noin 85% keuhkosyöpä yleensä, mukaan lukien adenokarsinoomat, levyepiteelikarsinoomien ja suuri solu keuhkokarsinoomia.

Association analyysi.

jakelu rs401681 genotyyppien joukossa aiheita esitetään taulukossa 2, eikä havaittu merkittävää eroa tapausten ja kontrollien välillä yleisessä testissä (

P

= 0,073). Genotyyppien valvonta noudatettu Hardy-Weinberg tasapaino (

P

= 0,932). Monimuuttujakalibrointiin logistinen regressiomalli ikä-, sukupuoli ja tupakointi, yksilöiden CT genotyyppi oli merkittävä vähentynyt keuhkosyövän riskiä (OR = 0,794; 95% CI, 0,640-0,984) verrattuna niihin, joilla CC homotsygootti. Dominoiva malli suoritettiin lisäämiseksi tilastollinen voima, yhdistämällä TT kanssa CT osaksi T operaattorin (TT plus CT) ryhmä. Ja tulos osoitti, että T harjoittajat läsnä myös vähensi merkitsevästi riskiä (OR = 0,801; 95% CI, 0,654-0,981), mikä viittaa hallitseva vaikutus tämän polymorfismin vaikutus syövän Kiinan väestön. Samoin merkitseviä löydettiin lisäaine malleissa, joissa per-T-alleelin OR 0,856 (95% CI = 0,734-0,998). Tutkia variantti vaikutuksesta NSCLC, vertasimme myös genotyyppi jakautuminen NSCLC tapauksissa ja valvontaa. Samanlaisia ​​positiivinen yhteys ja vahvempi geneettinen vaikutus havaittiin tämän alatyypin yleistä keuhkosyöpä (heterotsygoottinen malli: OR = 0,736, 95% CI = +0,577-+0,939, hallitseva malli: OR = 0,740, 95% CI = 0,588-0,931; lisäaine malli: OR = 0,803, 95% CI = 0,674-0,958).

kun kuitenkin edelleen tutkia stratifications tupakoinnin tila (tupakoitsijat ja ei-tupakoitsijat) ja mediaani-iän (age≤61.0 ja ikä 61,0), ei voimassa yhdistysten havaittu alla hallitseva mallia paitsi ryhmässä, jotka olivat alle 61,0. Null yhdistys saattaa johtua pieni määrä aiheita jälkeen kerrostumista nykyisessä tutkimuksessa. Merkittävä havainto on nuoremmille on sopusoinnussa käsitystä, että geneettinen alttius liittyy usein varhaisessa iässä sairauden puhkeamista. Mutta kun me erityisesti määritelty varhain alkanut tapauksissa, jotka olivat ≤50.0 vuotiaita ja suorittaa ositus analyysi, havaitsimme merkittävää yhdistysten (taulukko S1).

Tulokset Meta-analyysin

Study ominaisuudet.

Kuten kuviossa S1, 13 voivat alkuperäisjulkaisut lukien 15 tutkimuksissa [5], [7], [9] – [12], [14] – [16], [18], [19], [32], [33] oli ensin tunnistettu ja seulotaan haku, joista 9 tutkimuksia arvioitiin alustavasti sopivat kriteerit. Kuitenkin, kun lisätutkimuksia, yhdessä tutkimuksessa ”Wang-Texas 2008” julkaisun ilmoittamat Wang Y et al. [5] jätettiin koska tapaukset päällekkäin näytteen aiemman tutkimuksen raportoitu Amos CI et al [7]. Sitä paitsi, poistimme tutkimus ”Wang-IARC 2008” meidän pre-tietojen analysointi, jotka useimmiten vaikuttanut alkuperäisen huomattava heterogeenisyys, mikä saattaa johtua sen sekoitettu tutkimuspopulaatiosta useista eri maista [5]. Lopuksi 7 julkaisut plus nykyinen tutkimus sisältää 8 tapausverrokkitutkimukset of 9111 tapauksissa ja 11424 säädetyn valvonnan tietoja tämän meta-analyysin [5], [7], [12], [16], [18], [19], [33]. Ominaisuudet sisältyvät tutkimukset esitetty taulukossa 3.

Yhdistetty taajuus riskin alleelin.

Under kiinteä malli (joko

P

heterogeenisyyden 0,10) Tasauseläkemenon T alleelifrekvenssit oli 44,6% (95CI = 43,4% -45,9%) valkoihoisilla valvonnan ja 32,0% (95% CI = 31,2% -32,7%) Aasian tarkastuksia, jotka olivat samanlaiset kuin vuonna HapMap tietokantaan 43,4% , 31,0% ja 35,8% valkoihoisista, Kiinan ja Japanin vastaavasti.

Merkittävät Tutkimusten välisten heterogeenisuus havaittiin molemmissa alayksiköt NSCLC ja keuhkosyöpä (

P

heterogeenisyyden 0,001). Alle random-vaikutusten malli, yhdistettyjen taajuus T-alleelin oli 36,9% (95% CI = 26,2% -47,5%) in NSCLC tapauksissa meidän koko tutkimuksen, joka oli hieman korkeampi kuin 31,6% (95% CI = 26,3% -36,8%) kokonaispituudeltaan keuhkosyöpää.

kaiken meta-analyysit rs401681 in liittyvän keuhkosyövän.

Ei merkittäviä todisteita heterogeenisyyttä nähtiin kaikissa geneettiset mallit paitsi homotsygoottinen malli (

P

heterogeenisyyden 0,10), ja sen OR joka yhdistettiin alle random-vaikutukset malli ovat 0,778 (95% CI = +0,674-+0,900). Toisaalta, kiinteiden vaikutusten mallia haettiin heterotsygoottinen, hallitseva (kuvio 1) ja lisäaine mallit ilman ilmeisiä heterogeenisuus (kukin

P

heterogeenisyyden 0,10). Kaikki nämä mallit siirrettävä merkittävä vähentynyt keuhkosyövän riskiä, ​​jossa syrjäisimpien alueiden on 0,864 (95% CI = 0,813-0,917), 0,842 (95% CI = +0,795-+0,891), 0,871 (95% CI = 0,835-0,908), vastaavasti ( Taulukko 4). Meta-analyysi rs401681 paljasti samanlaiset tulokset merkittävän riskin väheneminen keuhkosyöpä riski meidän tapauskontrollitutkimuksessa, samalla heterotsygoottinen, hallitseva ja lisäaine malleja.

Ositettu analyysejä.

tutkia lähde heterogeenisyys, ositettu analyysi suoritettiin (taulukko 4). Sen jälkeen stratifioitu etnisyys, kaikki geneettiset malleja esitellään merkittävästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä ja juuri näkynyt heterogeenisuus (

P

heterogeenisyyden 0,10,

I

2

= 0) valkoihoisilla. Aasian väestöstä laski riski oli myös siirrettävä ilman todisteita heterogeenisyys kaikki geneettiset malleissa paitsi TT genotyyppisten malli (yhdistetty OR = 0,825, 95% CI = 0,637-1,070,

P

heterogeenisyyden 0,10,

I

2

= 71,8%). Lievästi vähensi riskiä yksi kopio T alleelin kahteen kappaletta Kiinan (taulukko 2) tai Aasian väestöstä (taulukko 4), mahdollisesti huomautti, että T variantti rs401681 toiminut eri tavoin eri etnisiä populaatioissa. Mukaan tutkimuksen suunnittelu, tilastollisesti merkittäviä havaintoja nähtiin GWAS ilman heterogeenisyys, mutta negatiiviset tulokset ilmestyi homotsygoottinen mallin uudelleen alaryhmässä replikointi tutkimuksia. Mitä histologinen tyyppi, merkittävää yhteyttä havaittiin kaikissa neljässä geneettisissä malleissa Tutkimuksemme joko NSCLC tai integroidun keuhkosyöpä. On syytä huomata, että suurempi vaikutus vähäinen alleelin T nähtiin NSCLC kuin yleisessä keuhkosyöpä, joka voisi tukea samaan tulokseen meidän tapauskontrollitutkimuksessa.

Herkkyystarkastelu.

arvioimiseksi koettu yksittäisten tutkimuksen yhdistetyn arvion, yksisuuntainen herkkyys analyysi suoritettiin, pudottamalla kunkin yksittäisen datajoukon kerrallaan. Kuten taulukossa 5, sarja yhdistettiin OR 95%: n luottamusväli ei olennaisesti muuttunut ennen tai jälkeen jokaisen poistamisen tutkimuksen alla hallitseva malli, joka osoittaa, että meidän tulokset olivat kestäviä.

Koska merkittäviä välillä -tutkimus heterogeenisyys Aasian tutkimuksissa havaittiin TT genotyypin mallia, me myös suorittaa herkkyysanalyysi joukossa tutkimuksia. Ja olemme havainneet, että heterogeenisuus vähensi eniten (

I

2 = 15,6%), kun tutkimus Yoon et al. jätettiin (

I

2 = 56,2%,

P

= 0,077), jolla on sama nolla yhdistys (OR = 0,909, 95% CI = 0,705-1,172).

kumulatiivinen meta-analyysi.

kumulatiivinen meta-analyysi suoritettiin kautta valikoima tutkimuksia tehdään aikajärjestyksessä. Kuten kuvassa 2, taipumusta merkittävää yhteyttä olivat ilmeisiä ajan myötä hallitseva malli. Samalla 95% CI tuli yhä kapeampi kartuttamalla enemmän tietoa, mikä viittaa asteittain parannettu tarkkuus arvioiden mukaan jatkuvasti laajentuva otoskoko.

Julkaisu bias.

tulokset Egger testi osoitti, että ei julkaistu bias kaikissa neljässä geneettinen mallit (kaikki

P

varten Egger testi 0,05, taulukko 4).

bioinformatiikan analyysit rs401681

niistä kolme bioinformatiikan työkaluja, kaksi niistä, ”F-SNP” ja ”FastSNP” johdonmukaisesti ennustettu, että SNP on todennäköisesti toimiva kuin transkription säätelyyn.

keskustelu

tässä yhdiste tutkimuksessa me toisti merkitsevästi yhteydessä rs401681 ja keuhkosyövän riskiä Kiinan väestöstä. Myös seuraavia meta-analyysi Yhdistämällä tietoja nykyisestä ja 7 aiemmin julkaistu tutkimuksia ehdotti, että SNP oli merkitsevästi yhteydessä heikentyneeseen keuhkosyövän riskiä alle genotyypin, hallitseva ja lisäaine malleja. Herkkyysanalyysi osoitti vakautta tuloksen ja kumulatiivinen analyysi edelleen vahvisti positiiviset tulokset, jotka osoittavat vaikutuksen variantin sai vähitellen merkitsevää kertymistä enemmän tietoja.

Nämä havainnot ovat biologisia uskottavalta jossain määrin. rs401681 sijaitsee 5p15.33, alttiuden alue keuhkosyövän kattaa kaksi tunnettuja geenejä

TERT

(telomeraasin käänteistranskriptaasi) ja

CLPTM1L

(halkio transmembraaniproteiiniksi 1 kaltainen). Vaikka vähän tiedettiin toiminta rs401681 joka sijaitsi sisällä introni alueella

CLPTM1L

, meidän bioinformatiikan analyysi osoitti, että se voisi olla transkription sääntely- ja edelleen vaikuttaa geenin ilmentymistä.

CLPTM1L

, nimetty sen homologiaa halkio transmembraaniproteiiniksi 1 että häiritsi perheessä, jossa halkio [34], otettiin esimerkiksi säädelty transkripti on sisplatiinin kestävä munasarjojen tuumorisolulinja [13]. Yli-ilmentyminen

CLPTM1L

mRNA löydettiin monia syöpiä [32], [35], [36]. Toiminto on

CLPTM1L

ja sen rooli kasvainten synnyssä ei toistaiseksi tunneta. Mutta tuoreessa tutkimuksessa raportoitiin, että

CLPTM1L

oli yleisesti yli-ilmentynyt antiapoptooppinen tekijä keuhkosyöpää, ehdotti sitä estäjän rooli genotoksisia stressin aiheuttaman apoptoosin, joten tunnistettu

CLPTM1L

olevan tärkeä tekijä vaikuttaminen selviytyminen DNA vaurioitunut kasvainsolujen ja mahdollisesti keuhkosyöpä herkkyys [37].

CLPTM1L

voisi olla merkitystä paitsi valossa omaa biologista aktiivisuutta, mutta myös koska se on LD kanssa

TERT

. Koko geeni

CLPTM1L

asuu 62-kb alueella korkea kytkentäepätasapainossa (LD), joka käsittää 5′-päähän

TERT

, sen promoottori [38].

TERT

on käänteiskopioijaentsyymin komponentti telomeraasi [39], joten se välttämätöntä tuotannon telomeraasi entsyymiä, joka on vastuussa telomere palautuminen [40]. Ja uusiutuminen telomeres on erittäin suositeltavaa olla tärkeä askel syövän synnyn useimpien syöpä [41]. C-alleelin rs401681 oli raportoitu liittyvän lyhentäminen telomeeripituuden [32], joka on hyväksi osallistumistaan ​​telomeerien biologian ja jopa syövän kehittymisessä. On mahdollista, että polymorfismi

CLPTM1L

on kytkentäepätasapainossa joidenkin syy lokukseen promoottori

TERT

, jotka ovat tähän asti tuntemattomia.

tulokset meidän neen control study osoitti, että pienet alleeli T rs401681 oli merkitsevästi yhteydessä suojaava vaikutus keuhkosyöpään heterotsygoottisessa, hallitseva ja lisäaine geneettisiä malleja, mutta ei homotsygoottisia mahdollisesti koska suhteellinen pieni otoskoko. Huolimatta samanlainen merkittävää suhdetta ylläpidetään meidän meta-analyysi kaikissa geneettisten mallien, ilmeinen Tutkimusten välisten heterogeenisuus ei voida jättää huomiotta homotsygoottinen mallissa. Kattava kerrostunut analyysi suoritettiin kysellä potentiaalinen epäyhtenäisyys. Sen jälkeen stratifioitu etnisyys, kaikki geneettiset malleja T variantin alleelin merkitsevästi yhteydessä alentuneeseen syöpäriskiä kanssa katosi heterogeenisyys valkoihoisilla, kun taas aasialaisilla, kaikki geneettiset mallit siirrettävä alentuneeseen ilman merkittävää heterogeenisyyttä paitsi homotsygoottinen mallia. Näennäinen ero kahden homotsygoottinen syrjäisimpien hiljaista eri alleelifrekvenssit välillä aasialaiset ja valkoihoiset, joka tukee Tutkimuksessamme yhdistettyjen T alleelifrekvenssit ja HapMap tiedot kuten yllä. Ottaen huomioon erot alleelin taajuuksilla ja mahdollinen ero kytkentäepätasapainossa kuvioita väestöryhmistä, erillinen geneettisiä mekanismeja eri geneettinen vaikutus kokoja TT genotyypin kahden populaatioiden saattaa esiintyä. Mitä heterogeenisuus Aasian tutkimuksissa ehdotti alaryhmä herkkyysanalyysia (tuloksia ei esitetty), se voi pitkälti määrite tutkimuksen Yoon et al Erilaisista genotyypitysmenetelmiä, jotka ovat Affymetrix, TaqMan ja Invader. Mitä tutkimuksen suunnittelu, ilmeinen heterogeenisyys katosi GWAS mutta osoitti lisääntymään tutkimuksissa, joita voitaisiin selittää myös erilaisia ​​genotyypin määrittämisen menetelmiä aliotosten. Koska NSCLC selittää suuren massan yleinen keuhkosyöpää lähes 85%, kuten edellä mainittiin, me yhdistettiin nämä kaksi tutkimukset suuremmaksi otos ilman huolta mahdollisen bias vahvistamatta tai heikentämättä todellista vaikutusta variantin suuri laajuus. Ei ollut paljon muutosta heterogeenisyys alaryhmässä NSCLC tai keuhkosyöpään yleistä, vihjaten että histologinen tyyppi ei todennäköisesti lähde heterogeenisyys. Samaan aikaan, selvemmin riski pieneni NSCLC ehdotti, että rs401681 variantti saattaa olla suurempi vaikutus NSCLC, joka tukee samassa tilanteessa havaittu tapauskontrollitutkimuksessa. Varianssi genotyypin vaikutus näiden kahden alaryhmää voidaan osittain katsoa johtuvan eri histologinen tyyppi ominaista alleelin taajuusero, poolatuilla T alleelifrekvenssien 36,9% NSCLC tapauksissa ja 31,6% kokonaiskulutuksesta keuhkosyöpä. Koko, etnisyyden ja tutkimuksen suunnittelu luultavasti osuus epäyhtenäisyyttä meta-analyysissä.

Huolimatta selkeä vahvuus nykyisen kattava analyysi strategia (a tapauskontrollitutkimuksessa ja meta-analyysi), useita rajoituksia syytä muistuttaa. Ensinnäkin otoskoko meidän tapauskontrollitutkimuksessa oli suhteellisen pieni. Toiseksi, keuhkosyöpä on monimutkainen piirre liittyvä ympäristö- ja geneettiset riskitekijät. Kuitenkin riittämätön ympäristötietoa rajoittuu meidät tutkimaan tarkemmin geeni-ympäristö vuorovaikutus. Kolmanneksi puuttuu toiminnallisten kokeiden onko tämä SNP on syy edelleen epäselvä.

Yhteenvetona Meidän replikointi tutkimuksessa kiinalainen väestö ja myöhemmin meta-analyysi yhdessä vahvistaa geneettistä osallistumista rs401681 polymorfismin keuhkosyöpää alttius, ja ehdotti, että variantti voi tuottaa voimakkaampi vaikutus NSCLC. Kuitenkin hienoksi kartoitus 5p15.33 alueen ja toiminnallisia kokeita on perusteltua identify syy variantti.

taustatiedot

Figure S1.

Seuraa kaavio Tutkimuksen valinta.

doi: 10,1371 /journal.pone.0062485.s001

(TIF) B Taulukko S1.

assosiaatio rs401681 ja keuhkosyövän riskiä tupakoinnin tila ja ikähaarukka.

doi: 10,1371 /journal.pone.0062485.s002

(DOC)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0062485.s003

(DOC) B