Krooninen sairaus

tiivistelmä

Arterial iskemian ja verenvuoto liittyy bevasitsumabi, estäjä verisuonten endoteelin kasvutekijä, joka on laajalti käytetty hoitoon monenlaisia ​​syöpiä. Koska tiettyjen valtimoiden iskemian ja verenvuoto, serebrovaskulaaritapahtumia kuten keskushermoston (CNS) iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto ovat vakavia haittavaikutuksia. Kuitenkin lisääntynyt aivoverisuonitapahtumia eivät ole yhdenmukaisesti raportoineet aiemmissa tutkimuksissa. Uusi satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) on raportoitu viime vuosina ja olemme siksi suoritti ajan tasalla meta-analyysi satunnaistetun täysin määritellä riskit aivoverenkierron tapahtumia bevasitsumabi. Haimme tietokantojen PubMed, Web of Science, ja American Society of Clinical Oncology konferenssien tunnistavat sellaiset kliinisissä tutkimuksissa helmikuuhun 2014. hyväksyttävät tutkimuksiin osallistui mahdollisille RCT että suoraan verrata syöpäpotilaiden hoidettu ja bevasitsumabin. Kaikkiaan 12917 potilasta 17 RCT sisältyivät analyysimme. Hoidetuilla potilailla bevasitsumabilla oli huomattavasti suurempi riski aivoverisuonitapahtumia verrattuna potilailla, joita hoidettiin ohjaus lääkitys, joiden suhteellinen riski 3,28 (95% CI, 1,97-5,48). Riskit keskushermoston iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto korotettiin verrattuna ohjaus, jossa RRs 3,22 (95% CI, 1,71-6,07) ja 3,09 (95% CI, 1,36-6,99), tässä järjestyksessä. Riski vaihteli bevasitsumabia annoksella, jossa RRs 3,97 (95% CI, 2,15-7,36) ja 1,96 (95% CI, 0,76-5,06) 5 ja 2,5 mg /kg /viikko, vastaavasti. Korkeammat riskit havaittiin potilailla, joilla oli metastasoitunut kolorektaalisyöpä (RR, 6,42; 95% CI, 1,76-35,57), ja mitään merkittävää riskiä havaittu muun tyyppisiä kasvaimia. Lopuksi lisäys Bevasitsumabin huomattavasti riskiä aivoverisuonitapahtumia verrattuna kontrolleihin, kuten keskushermoston iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto. Riski saattaa vaihdella bevasitsumabin ja kasvaimen laadun.

Citation: Zuo PY, Chen XL, Liu YW, Xiao CL, Liu CY (2014) lisäävän aivoverenkiertoon Events syöpäpotilailla Hoidettu Bevasitsumabilla A Meta-analyysi. PLoS ONE 9 (7): e102484. doi: 10,1371 /journal.pone.0102484

Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 01 huhtikuu 2014; Hyväksytty: 19 Kesäkuu 2014; Julkaistu: 15 heinäkuu 2014

Copyright: © 2014 Zuo et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee National Natural Science Foundation of China (No81370468). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

yli-ilmentyminen verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on havaittu useita kasvaintyypeissä ja liittyy huonompi prognoosi potilaalle [1]. VEGF sitoutuu ja aktivoi reseptorin tyrosiinikinaasin, edistää verisuonten kasvua, joka on keskeinen rooli kasvun, invaasio ja etäpesäkkeiden kasvaimia. Häiriöt VEGF signalointi on merkittävä painopiste uusien syöpähoitojen. Bevasitsumabi, humanisoitu rekombinantti monoklonaalinen vasta-aine VEGF, oli ensimmäinen hyväksytty USA: ssa vuonna 2004 metastaattisen paksusuolen ja peräsuolen syöpä. Tähän mennessä bevasitsumabi on hyväksynyt Yhdysvaltojen Food and Drug Administration metastasoituneen kolorektaalisyövän (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää), kehittyneet ei-levyepiteelikarsinooma ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), glioblastooma ja metastasoituneen munuaissolukarsinooman (MRCC).

Bevasitsumabilla on osoitettu lisäävän valtimoiden iskemian ja vakavaa verenvuotoa [2], [3], [4]. Ei ole kuitenkaan mitään todisteita yhdistyksen lisääntynyt keskushermoston iskeemisten tapahtumien tai keskushermoston verenvuoto, tietyntyyppisiä valtimoiden iskemian ja verenvuoto. Ranpura et ai. suoritti meta-analyysi vuonna 2010 ja totesi, että Bevasitsumabin lisääntynyt riski sydämen iskemia; kuitenkin iskeemisen aivohalvauksen riski bevasitsumabiin ollut merkitsevästi erilainen kuin valvonnan [5]. Samoin vuonna 2010, Hapani et al. raportoitu, että riski keskushermoston verenvuodon bevasitsumabiin näyttivät olevan alhainen [3]. Carden et ai. päätteli, että ei oikeudenkäyntiä raportoitu todisteita suurentunut kallonsisäinen verenvuoto aikana VEGF-hoidon, vaikka läsnä on etäpesäkkeitä keskushermostossa [6]. Aivoverenkiertotapahtumat ovat johtaneet haittatapahtumat sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen, joissa syöpäpotilaille, ja vaikka harvoin, ne ovat hengenvaarallisia. CNS verenvuotoa ilmoitettiin olevan kuolinsyy kolmasosa potilaista, joilla oli vuoto [7]. Siksi on välttämätöntä selvittää, onko tällainen aivoverenkiertohäiriöiden kehittää seurauksena bevasitsumabi hoitoa.

Uusi RCT ole tehty viimeisen kolmen vuoden aikana [8], [9], [10], [11 ], [12]. Vaikka ei merkittävästi erilainen verrattuna kontrolleihin, useat tutkimukset ovat raportoineet suurempi ilmaantuvuus keskushermoston iskemian tai keskushermoston verenvuoto bevasitsumabiin [8], [9], [10]. Katsomme, että yksittäiset kokeet voidaan rajoittaa potilaan numero ja että edellinen meta-analyysit eivät olleet riittävän suuria paljastaa merkittävästi lisäävän aivoverenkiertoon potilailla, joilla on bevasitsumabi. Edelleen ymmärtää näitä asioita, teimme up-to-date, perusteellinen kirjallisuushausta ja meta-analyysi luonnehtimaan bevasitsumabin vaikutuksesta esiintymisestä aivoverisuonitapahtumia syöpäpotilailla.

Methods

tietolähteen

suoritettu laajaa hakua viittauksista PubMed välillä tammikuu 1966 ja helmikuun 2014 käyttämällä avainsanoja ”bevasitsumabi”, ”Avastin”, ja ”karsinooma /syöpä”. Haku rajattiin satunnaistetuissa kliinisissä tutkimuksissa. Olemme myös etsinyt tiivistelmiä ja virtuaalinen esityksiä American Society of Clinical Oncology konferensseja järjestetään tammikuusta 2004 marraskuuta 2013 käyttämällä avainsanoja ”bevasitsumabi” tai ”Avastin” ja ”satunnaistettu”. Riippumaton haku käyttämällä lainaus tietokantaan Web of Science suoritettiin myös sen varmistamiseksi, ettei kliinisissä tutkimuksissa jäivät. Haku rajattiin aluksi Englanti julkaisuihin ihmisillä. Seuloimme viiteluetteloihin mukana olevista tutkimuksista ja muista julkaisuista. Tulokset olivat sitten käsin etsitään tukikelpoisten tutkimuksissa. Tulokset tarkistanut ja sovitellaan toinen tutkija.

Tutkimus Selection

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää bevasitsumabi mukana kehittämässä CNS iskeemisten tapahtumien tai CNS verenvuoto potilailla syöpä. Siksi valitsimme analysoitavaksi vain ne satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, joka suoraan verrata syöpäpotilaiden hoidettu ja bevasitsumabin. Trials, jotka täyttivät seuraavat kriteerit sisällytettiin: (1) Prospektiivisessa faasi II ja III satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa, syöpäpotilailla, (2) satunnaistettu tehtävä osallistujien bevasitsumabille hoitoon tai valvonnan lisäksi nykyisten kemoterapiaa ja /tai biologinen aine, (3 ) suora vertailu potilaiden kanssa ja ilman bevasitsumabia hoitoa tietoja saatavilla CNS iskeemisten tapahtumien tai keskushermoston verenvuoto.

data Extraction ja laadun arviointi

data abstraktio suoritettiin itsenäisesti kaksi tutkijaa (PYZ ja YWL ) välttää puolueellisuutta data-abstraktio prosessi, ja mahdolliset poikkeamat arvioijat ratkaistiin yksimielisesti. Jokaisessa tutkimuksessa poimimamme seuraavat tiedot: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, kokeiluvaiheessa, taustalla maligniteetti, määrä otetuista potilaista, hoitoryhmissä, mediaani seuranta ja bevasitsumabin annoksen. CNS iskeemisiä tapahtumia ja keskushermoston verenvuoto määriteltiin ja arvioitiin mukaan National Cancer Institute: n yhteisen terminologian kriteerit haittavaikutusten (versio 1, 2 tai 3), joka on laajalti käytetty syövän kliinisessä tutkimuksessa (Additional tiedosto, taulukko S1) [13] . Version 1 käytettiin 1 tutkimuksessa [14]; version 2 käytettiin 3 tutkimuksissa [15], [16], [17]; versio 3 käytettiin 12 tutkimuksissa [8], [9], [10], [11], [12], [18], [19], [20], [21], [22], [23] , [24], ja yksi tutkimuksista ei määritä [25]. Vähäistä vaihtelua esiintyy näistä versioista ylentää CNS iskeemisiä tapahtumia ja keskushermoston verenvuoto. Tiedot koskevat esiintyminen aivoverisuonitapahtumia saatiin turvallisuusprofiili jokaisen tutkimuksen. Kriteerit arvioitiin laadun lukien satunnaistamista ja jakaminen kätkemistä sokaiseva, otoskoko, poikkeukset satunnaistamisen jälkeen, ja eripituisia seurannan [26].

Tilastollinen analyysi

STATA 12,0 (STATA Corp , College Station, Texas) ja RevMan 5 (https://ims.cochrance.org/revman/download) käytettiin tilastolliseen analyysiin. Laskentaa varten esiintyvyys, potilaiden määrä, joilla aivoverisuonitapahtumia ja potilaiden lukumäärä hoidettiin bevasitsumabilla poimittiin turvallisuusprofiileissa valitun kliinisissä tutkimuksissa. Niiden potilaiden osuus, joilla aivoverisuonitapahtumia ja 95% CI saatu kunkin kokeen. Olemme myös laskettiin RRS ja luottolaitosten aivoverisuonitapahtumia potilaille määrätty bevasitsumabille vastaan ​​kontrollit. Tutkitaan annoksesta seuraussuhde, bevasitsumabi hoito jaettiin edelleen pienellä annoksella (2,5 mg /kg viikossa) ja suuren annoksen (5 mg /kg viikossa). Nimeäminen matala vs. korkea annos on suhteellisen mielivaltainen. Olemme myös suoritettu alaryhmäanalyyseissa tyyppi aivoverisuonitapahtumia ja pahanlaatuisesta perussairaudesta.

Statistical heterogeenisuus tutkimuksissa mukana meta-analyysi määrällisesti kanssa

I

2 tilastoa (100% * [ ,,,0],Q

df

] /Q), joka arvioi prosenttiosuus kaikista vaihtelua tutkimusten ansiosta heterogeenisuus sattuman sijaan [27]. Jos

I

2-arvo oli yli 50%, olettaen, homogeenisuus katsottiin pätemättömäksi, ja satunnainen tehosteiden mallia raportoitu tutustumisen jälkeen syitä heterogeenisyys. Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten mallia raportoitu [28]. Julkaisu bias arvioitiin Begg ja Egger testit [29], [30]. Kahden pyrstö P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Väestön ominaispiirteet ja laatu

Meidän ensimmäinen haku tuotti yhteensä 376 kliinisiä tutkimuksia merkityksellisiä bevasitsumabi . Kun jätetään tarkastelun artikkeleita, vaihe I, yhden haaran vaiheen II tutkimuksia, tapausselostukset, meta-analyysit, havainnointitutkimukset, RCT molemmat kädet sisältävien bevasitsumabi, ja tiedot eivät riitä arvioimaan serebrovaskulaaritapahtumia, valitsimme 17 satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa. Yksityiskohtainen valintaprosessi on esitetty kuvassa 1.

ominaisuuksia kunkin RCT on esitetty taulukossa 1. perustason Eastern Cooperative Oncology Group suorituskykyluokan useimmille potilaille on välillä 0 ja 1. Potilailla tuli oikeus saada riittävästi elintoimintojen, hyytymisen ja hematologiset parametrit. Potilaat suljettiin pois, jos heillä oli merkittävä kardiovaskulaarisairaus, hallitsematon verenpainetauti, vakava kuin parantavan haavat, suuri leikkaus edeltävien 28 päivän verenvuototaipumus tai merkittäviä coagulopathy, aivometastaasi tai tunnettu keskushermoston sairaus; jos ne vaaditaan parenteraalinen nesteytys tai ravitsemukseen; tai jos he saivat tiettyjä huumeita ajatellaan lisäävän verenvuotoriskiä.

Emme erottele korkea- ja kaikki luokan keskushermoston iskeemisten tapahtumien tai keskushermoston verenvuoto, kuten hyvin harvoissa tutkimuksissa raportoitu all asteen tai huonolaatuisen (grade 1-2) CNS iskemiaa tai verenvuotoa. Kaikki RCT raportoitu keskushermostoon iskeeminen tapahtumien korkea (grade 3-5). Yksi RCT raportoitu kaikki-grade keskushermoston verenvuoto [12], ja yksi RCT ei maininnut mitään grade [24], kaikki muut RCT raportoitiin keskushermoston verenvuotoa kuin korkealaatuista.

Kaikissa tutkimuksissa potilaat satunnaistettiin joko valvonta tai bevasitsumabia ryhmä, jossa on kaksi kolmen varren tutkimuksessa kussakin on kaksi bevasitsumabi-hoitoryhmän [10], [17], jossa potilaat saivat erilaisia ​​yhdistelmiä. Kahdeksan kokeet olivat lumekontrolloitu, kaksoissokkoutettu tutkimukset [8], [9], [12], [18], [21], [22], [23], [24], ja loput tutkimuksissa oli aktiivinen valvonta [10], [11], [14], [15], [16], [17], [19], [20], [25]. Laatu kaikki kokeet oli hyväksyttävä.

vaara aivoverisuonitapahtumia

Kaikkiaan 12917 potilasta 17 RCT tunnistettiin ja mukana analysoitavaksi. Niistä potilaista, jotka annettiin bevasitsumabi, meta-analyysi paljasti, että tiivistelmä esiintyvyys aivoverisuonitapahtumia oli 0,5% (95% CI, 0,3% -0,7%), kuten on esitetty taulukossa 2.

havaitut ilmaantuvuus aivoverisuonitapahtumia bevasitsumabiin ovat saattaneet vaikuttaa muut sekoittavat tekijät, kuten samanaikainen kemoterapiaa, pahanlaatuisesta perussairaudesta, verenpainetauti, diabetes, hyperlipidemia, ja lääkitys. Arvioida suhteessa erityistä Bevasitsumabin riskin aivoverisuonitapahtumia ja jättää vaikutuksen häiritsevien tekijöiden päätimme yleistä RR aivoverenkierron tapahtumia RCT, jossa potilaat hoidettiin tai ilman bevasitsumabia yhdessä samanaikaisen standardin antineoplastisen hoidon.

suorittaa meta-analyysi 16 RCT (yhdessä tutkimuksessa ei ollut mukana lopullisessa laskennassa suhteellisen riskin, koska kumpikaan ohjaus eikä bevasitsumabia ryhmillä oli aivoverisuonitapahtumien). Ei heterogeenisuus todettiin niiden joukossa tutkimusten mukaan analyysiin, vaikka selkeitä eroja kasvaimen tyyppi ja niihin liittyvät hoito (kuva 2). Käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli, tiivistelmän yleinen RR bevasitsumabille vs. kontrolli oli 3,28 (95% CI, 1,97-5,48). Siten bevasitsumabi todettiin lisäävän riskiä aivoverisuonitapahtumia merkittävästi.

yleinen RR aivoverisuonitapahtumia laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten mallia. Alueet neliöt ovat suhteessa painot, joita käytetään yhdistämällä tiedot. Timantti juoni edustaa kokonaistulokset mukana tutkimuksissa. Yksi tutkimuksessa ei ollut mukana lopullisessa laskennassa suhteellisen riskin [23], koska kumpikaan ohjaus eikä bevasitsumabia ryhmissä oli tapahtumia.

vaara CNS iskeeminen Tapahtumat ja keskushermoston verenvuoto

Among potilaat, joille annettiin bevasitsumabi, meta-analyysi paljasti, että esiintyvyys CNS iskeemisiä tapahtumia oli 0,5% (95% CI, 0,3% -0,7%), jolla on korkein ilmaantuvuus (1,9%) havaittiin pahanlaatuinen mesoteliooma tutkimus [18] ja alin ilmaantuvuus (0,2%) löytyy peräsuolen syövän tutkimus [17] (taulukko 2). Ilmaantuvuus keskushermoston verenvuoto oli 0,3% (95% CI, 0,1% -0,5%), jolla on korkein ilmaantuvuus (1,4%) havaittu glioblastooma tutkimuksessa [8] ja alin ilmaantuvuus (0,1%) löytyy munasarjasyöpäsolu tutkimuksessa [25].

Käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli, RR CNS iskeemisten tapahtumien määritettiin 3,22 (95% CI: 1,71-6,07) verrattuna kontrolleihin (kuva 3). RR CNS verenvuoto määritettiin olevan 3,09 (95% CI: 1,36-6,99) verrattuna kontrolleihin. Siksi RRs CNS iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto saaneilla potilailla bevasitsumabi olivat 222% ja 209% suurempi kuin kontrolli hoitoa, vastaavasti. Tämä havainto viittasi siihen, että Bevasitsumabin huomattavasti riskiä keskushermoston iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto.

RRs keskushermoston iskeemisten tapahtumien (A) ja CNS verenvuoto (B) laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten mallia. Alueet neliöt ovat suhteessa painot, joita käytetään yhdistämällä tiedot. Timantti juoni edustaa kokonaistulokset mukana tutkimuksissa.

vaara aivoverisuonitapahtumia ja kasvaintyyppi

Potilaat, joilla on eri kasvaimia voi olla eri riskejä aivoverisuonitapahtumia johtuen eroista tuumoribiologiassa ja niihin liittyviä hoitoja. Koska Tutkimusanalyysi, ositettu analyysi suoritettiin perustuen pahanlaatuisesta perussairaudesta. Suurin esiintymistiheys aivoverisuonitapahtumia havaittiin potilailla, joilla oli pahanlaatuinen mesoteliooma (1,9%, 95% CI 0,7-4,4), kun taas alin esiintyvyys havaittiin munasarjasyöpäpotilaalle (0,1%, 95% CI 0,1-0,3).

on huomattava, että suhteellinen riski aivoverisuonitapahtumia oli 6,42 (95% CI, 1,76-35,57) metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidettiin bevasitsumabia verrattuna (taulukko 2).

serebrovaskulaaritapahtumia ja bevasitsumabilla Dose

arvioi annoksen bevasitsumabia liittyy riski aivoverisuonitapahtumia. Meta-analyysi tehtiin laskea RR liittyy bevasitsumabilla 2,5 tai 5 mg /kg /viikko verrattuna kontrolleihin. RR aivoverenkierron tapahtumien bevasitsumabi 2,5 mg /kg /viikko oli 1,96 (95% CI, 0,76-5,06) käytettäessä neljä RCT lukien 4896 potilasta. RR on aivoverisuonitapahtumia 5 mg /kg /viikko oli 3,97 (95% CI, 2,15-7,36) käytettäessä 12 RCT lukien 7809 potilasta. Tämä havainto viittaa siihen, että riski aivoverisuonitapahtumia bevasitsumabiin riippui annoksesta (kuva 4).

Yhteenveto RRs aivoverenkierron tapahtumien saavilla potilailla bevasitsumabi 2 · 5 mg /kg viikossa (A) tai 5 mg /kg viikossa (B), joka laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten mallia. Alueet neliöt ovat suhteessa painot, joita käytetään yhdistämällä tiedot. Timantti juoni edustaa kokonaistulokset mukana tutkimuksissa.

Julkaisu Bias

Käytimme Begg ja Egger testit määrittääkseen läsnäolon julkaisun bias koskien ensisijainen päätepiste (RR aivoverisuonitapahtumien). Kaksi-tailed p-arvot olivat 0,452 ja 0,187 varten Begg ja Egger testit, vastaavasti. Siten ole julkaistu bias havaittu.

Keskustelu

Useimmat aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet kehittämään valtimotukostapauksia, kuten keuhkoveritulppa ja sydäninfarkti [31], seuraava bevasitsumabi hoitoa. On rajallisesti tietoa vaikutuksista Bevasitsumabin on aivojen verisuonistossa [32]. Tutkimuksemme osoitti, että bevasitsumabia liittyi merkitsevästi lisääntynyt riski aivoverisuonitapahtumia (RR, 3,28; 95% CI, 1,97-5,48), mukaan lukien keskushermoston iskeemisten tapahtumien (RR, 3,22; 95% CI, 1,71-6,07) ja CNS verenvuoto ( RR, 3,09; 95% CI, 1,36-6,99). Kliinistä merkitystä aivoverisuonitapahtumia syöpäpotilailla on ilmeinen, koska ne yhdessä huomattavaa sairastuvuutta ja kuolleisuutta. Kuten bevasitsumabi käytetään laajasti rutiininomaisesti syövän hoitoon ja kliinisiin tutkimuksiin, on tärkeää parantaa diagnoosin ja hallinnan aivoverenkierron haittavaikutuksia bevasitsumabi. Tämä tutkimus voi auttaa lääkäreitä ja potilaita oikein ymmärtää riski aivoverenkierron tapahtumien bevasitsumabi terapiassa.

mekanismit olivat mukana taipumus tromboosiin ja verenvuoto jälkeen VEGF signalointi. VEGF edistää paitsi endoteelisolujen proliferaatiota mutta myös stimuloi endoteelisolujen selviytymisen. VEGF voisi siten heikentää endoteelisolujen uusiutumiskykyä, mikä johtaa tromboosiin tai verenvuoto [33]. VEGF on myös tärkeä rooli verisuonten suojaus, minkä vaikutukset endoteelisolujen välittyvät sen anti-apoptoottiset, tulehdusta ja pro-eloonjäämisen vaikutuksia. Bevasitsumabi voi lisätä proinflammatoristen sytokiinien, vahingoittamatta verisuonia aivoissa. VEGF lisää tuotantoa NO: n ja prostasykliinin ja estää reittejä mukana endoteelisolujen aktivoitumisen, apoptoosin, hyytymisen ja [34]. Vähennykset NO ja prostasykliinin saattaa altistaa potilaat tromboemboliatapahtumien. Lisäksi bevasitsumabi merkittävästi riskiä verenpaineesta syöpäpotilailla [35], [36]. Esiintyvyys kaikista-luokan verenpaineesta saavilla potilailla bevasitsumabi on 23,6%, ja jatkuva verenpainetauti pysyvästi muuttaa arkkitehtuurin verisuonia, mikä tekee niistä kapea, jäykkä, epämuodostuneita ja epätasainen ja siksi alttiimpia vaihteluille verenpaineen. Korkea verenpaine vaikuttaa huomattavasti keskushermoston verenvuoto.

Tällä hetkellä kiista jää siitä Bevasitsumabilla riskiä aivoverisuonitapahtumia. Yhdistys Bevasitsumabin lisääntynyt riski keskushermoston iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto ehkä aliarvioineet edellinen meta-analyysit. Ranpura et ai. sisältyi viisi RCT raportointi aivoinfarktin 2003-2010 ja osoitti, että RR kehittää aivohalvaus bevasitsumabiin oli 1,37 (95% CI: 0,67-2,79) [5]. Carden et ai. osoitti, että vaikka läsnä tunnettujen aivometastaasien, VEGF-hoidon näyttää olevan turvallista, jolle ei ole tallennettu jaksot aivojen sisäisen verenvuodon [6]. Meta-analyysin mukaan Hapani et al. joista kaksi RCT vuonna 2010 RR CNS verenvuoto bevasitsumabiin oli 6,01 (95% CI 0,72-50,0) [3]. Me katsoi, että epäonnistuminen tunnistaa suurentunut bevasitsumabiin CNS iskeemisiä tapahtumia ja keskushermoston verenvuoto johtui todennäköisesti rajallinen määrä kliinisissä tutkimuksissa mukana näissä alaryhmäanalyyseissä.

Uusi RCT ole tehty aikana viime useita vuotta. Keräsimme yhteensä 17 RCT raportoinnin aivoverisuonitapahtumien. Yksitoista näistä RCT raportoitu CNS iskeemiset tapahtumat, ja kahdeksan raportoitu CNS verenvuoto. Analyysimme osoittaa, että riskejä keskushermoston iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto oli kasvanut kolminkertaiseksi saaneilla potilailla bevasitsumabia verrattuna kontrolleihin. Tärkeää on, että riski aivoverenkierron potilailla, joilla on keskushermoston metastaaseja vastaanottaa bevasitsumabi ei arvioitu. Todisteet puuttuu Metastasoituneessa koska potilaat aivojen etäpesäkkeitä on suurelta osin suljettu pois vaiheen II ja vaiheen III kliinisissä tutkimuksissa.

tutkitaan suhdetta bevasitsumabi annoksen ja aivoverisuonitapahtumien. Osoitimme, että korkea-annos bevasitsumabilla (5 mg /kg /viikko) huomattavasti riskiä aivoverisuonitapahtumia, jossa RR 3,26 (95% CI, 1,81-5,86) verrattuna kontrolleihin, kun taas pienellä annoksella bevasitsumabilla (2,5 mg /kg /viikko) ei, ja RR 1,71 (95% CI, 0,62-4,70). Tämä tulos viittaa siihen, että lisääntynyt riski bevasitsumabia liittyvien serebrovaskulaaritapahtumia on annoksesta riippuvainen.

Tämä tutkimus osoitti myös, että riski aivoverisuonitapahtumia bevasitsumabiin voi vaihdella kasvaimen tyyppi. Riski oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla metastasoitunut kolorektaalisyöpä, jotka saivat bevasitsumabi (RR, 6,42; 95% CI, 1 · 16-35,57). Tämä tulos on yhdenmukainen että käsiteltävä kohorttitutkimuksen potilaan kanssa vaiheessa IV peräsuolen syövän julkaistiin vuonna 2012 [37]. Mitä suurempi riski aivoverisuonitapahtumia havaittu potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä saattaa liittyä adjuvantti hoitojen että potilaat saivat, jotka ovat tunnettuja aivoverenkierron haittavaikutuksia [14], [17]. Toinen mahdollinen selitys on se, että VEGF taso oli korkein potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän verrattuna muihin syöpiin [38]. Mitään merkittävää riskiä ei löytynyt muissa elimissä. Potilailla, joilla glioblastooma, ilmaantuvuus CNS verenvuoto oli korkea (1,4%; 95% CI, 0,7% -2,2%) [8]. Leikkaus tai sädehoito voivat edistää tämän korkean ilmaantuvuuden glioblastoma potilailla [39]. Määrittää tarkasti, että Bevasitsumabin lisää riskiä aivoverisuonitapahtumia kasvaimen tyyppejä paitsi metastasoituneen kolorektaalisyövän, edelleen laajamittainen RCT tarvitaan.

vaiheen II tai III RCT on tiukka ja poissulkukriteereitä. Potilaat suljettiin pois, jos heillä ei ole riittävästi elintoimintojen, hyytymisen ja hematologiset parametrit. Siksi RCT meidän raportti harvoin mukana potilaille, joiden merkittävä hallitsematon verenpainetauti tai aikaisemmin on ollut aivoverisuonitapahtumia. On mahdollista, että korko aivoverisuonitapahtumia voisi olla vieläkin suurempi tosielämän perussairaus verisuonten samanaikaisia ​​sairauksia [2]. Potilaille, jotka saavat bevasitsumabi, lääkärin tulee olla erittäin valppaana merkkejä aivoverenkierron häiriöt. Jos aivoverisuonitapahtuman havaitaan, nopea arviointi ja hoito ovat perusteltuja.

Tutkimuksemme oli useita rajoituksia. Ensinnäkin, koska määrä RCT kussakin kasvaimen tyyppi oli rajoitettu, emme määrittää tarkan tuumorityypille liittyy merkittäviä riskejä. Useat kasvaintyypeissä mukana vain yksi RCT, kuten eturauhassyövän, mesoteliooma, haimasyöpä, rintasyöpä ja munuaissolukarsinooma. Lisäksi RCT tarvitaan. Toiseksi, kaikki tutkimukset tehtiin eri toimielimille sekä kyky havaita serebrovaskulaaritapahtumia saattavat vaihdella toimielinten välillä, mikä voi johtaa mahdollisesti harhaa tallennuksen haittatapahtumia. Ilmaantuvuus aivoverisuonitapahtumia osoittivat merkittävää heterogeenisuus mukana tutkimuksissa. Laskenta käyttäen random-vaikutusten malli levinneisyyden arviointia voidaan minimoida tämän ongelman. RRS raportoimat kaikissa tutkimuksissa olivat huomattavan ei-heterogeeninen. Kolmanneksi, tämä oli meta-analyysi suoritettiin tutkimuksen tasolla, ja häiritsevien tekijöiden ja erityisiä riskitekijöitä on potilaan tason vuoksi ei voitu arvioida ja sisällyttää analyysiin. Merkittävää vaihtelua esiintyy näistä tutkimuksista johtuen potilaan valinnan (lokalisoitu taudin Allegra tutkimus ja etäpesäkkeitä muissa tutkimuksissa), kasvaimen tyypistä, kokeiluvaiheessa, ja samanaikainen hoito. Lopuksi voisi olla mahdollinen havainto aika bias koska bevasitsumabi liittyy usein pitkittynyt ilman taudin etenemistä.

Yhteenvetona Tutkimuksemme osoittaa, että uusi anti-angiogeeninen aine bevasitsumabi liittyi merkitsevästi suurentunut aivoverenkierron tapahtumat, mukaan lukien sekä keskushermoston iskeemisten tapahtumien ja keskushermoston verenvuoto, syöpäpotilailla, jotka saavat samanaikaista kemoterapiaa. Riski saattaa vaihdella kasvaimen tyyppi, jossa suurempia riskejä havaittu potilailla, joilla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä. Riski oli suurentunut potilailla korkeampia annoksia saaneet bevasitsumabi. Tulevaisuuden tutkimuksia suositellaan tutkimaan riskien vähentämiseksi.

tukeminen Information

Taulukko S1.

National Cancer Instituten yhteinen terminologia perusteet versiot 1-3 serebrovaskulaaritapahtumia.

doi: 10,1371 /journal.pone.0102484.s001

(DOC)

tarkistuslista S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0102484.s002

(DOC) B