Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Useat tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen

OGG1

Ser326Cys polymorfismi keuhkosyöpään herkkyys; kuitenkin, havainnot ovat ristiriidassa. Siksi teimme meta-analyysi perustuu 27 julkaisuihin käsittämään 9663 tapauksissa ja 11348 valvontaa kattavasti arvioida tällaisten yhdistysten.

Methods

Haimme julkaisuja MEDLINE- ja EMBASE jotka arvioidaan assosiaatiot

OGG1

Ser326Cys polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä. Laskimme yhdistäneet kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (CI) käyttämällä joko kiinteiden vaikutusten tai random-vaikutusten mallia. Käytimme genotyyppi perustuen mRNA: n ilmentymisen tietoja HapMap SNP rs1052133 normaalissa solulinjoissa joukossa 270 potilaalla on neljä eri etnisten ryhmien.

Tulokset

Tulokset osoittivat, että yksilöt kantavat Cys /Cys genotyyppi ei ovat huomattavasti lisääntynyt riski keuhkosyöpä (OR = 1,15, 95% CI = 0,98-1,36) verrattuna Ser /Ser genotyypin; Samoin, ei merkittävää yhdistys löytyi väistyvä, hallitseva tai heterotsygoottinen yhteistyössä hallitseva malli (Ser /Cys vs. Cys /Cys). Kuitenkin selvästi lisääntyneitä riskejä havaittiin suhteellisen suuri otoskoko (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, 95% CI = 1,13-1,48, ja väistyvä malli: OR = 1,19, 95% CI = 1,07-1,32) . Mitä histologisia tyyppejä, löysimme Cys /Cys liittyi adenokarsinooma riski (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, 95% CI = 1,12-1,56; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,19 , 95% CI = 1,04-1,37, ja väistyvä malli OR = 1,23, 95% CI = 1,08-1,40). Merkitsevää eroa

OGG1

mRNA ilmentyminen havaittiin kesken genotyyppejä eri etnisten ryhmien.

Johtopäätökset

huolimatta joitakin rajoituksia, tämä meta-analyysi perustaneet kiinteitä tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä

OGG1

Cys /Cys genotyypin ja keuhkosyövän riskiä, ​​erityisesti tutkimuksiin suuret otoskoko ja adenokarsinooma, mutta tämä yhdistys optio ylimääräisen suurempia ja hyvin suunniteltu tutkimuksissa.

Citation: Duan WX Hua RX, Yi W, Shen LJ, Jin ZX, Zhao YH, et al. (2012) Association välillä

OGG1

Ser326Cys polymorfismi ja keuhkosyövän Herkkyys: Meta-analyysi 27 Studies. PLoS ONE 7 (4): e35970. doi: 10,1371 /journal.pone.0035970

Toimittaja: Javier S. Castresana, Navarran yliopisto, Espanja

vastaanotettu: 17 tammikuu 2012; Hyväksytty: 24 maaliskuu 2012; Julkaistu 23. huhtikuuta 2012

Copyright: © 2012 Duan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (NO. 81102687, NO. 81070198). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on tunnustettu johtava kuolinsyy taloudellisesti kehittyneissä maissa ja toiseksi yleisin kuolinsyy kehitysmaissa. On arvioitu, että noin 12,7 miljoonaa syöpätapausta ja 7,6 miljoonaa syöpä kuolemantapauksia on esiintynyt 2008. Keuhkosyöpä oli yleisimmin diagnosoitu syöpä sekä johtava syy syövän kuoleman miehillä vuonna 2008. Maailmanlaajuisesti keuhkosyöpä tilit 13% (1,6 miljoonaa) koko tapauksista ja 18% (1,4 miljoonaa) ja kuolemantapauksia [1]. Tupakointi on tunnettu riskitekijä keuhkosyövän, jonka osuus 80% maailmanlaajuisesta keuhkosyövän taakka miehillä ja vähintään 50%: n taakan naisilla [2]. Tupakansavu sisältää useita karsinogeeneja, joita tiedetään kemiallisesti muuttaa genomisen DNA [3] ja edelleen johtavat geneettisiä muutoksia [4].

DNA korjaavien geenien keskeinen rooli ylläpitää vakauden ja eheyden genomista DNA: ta. Ihmisillä yli 130 geenit ovat mukana viisi suurta DNA korjaukseen polkuja, joista yksi on perusta Leikkauskorjauksessa (BER) reitin [5]. Ryhmäpoikkeusasetus polku korjaus- vaurioita, joihin liittyy muutoksia DNA emäksistä, mukaan lukien vauriot syntyvät reaktiivisia happiradikaaleja. Spesifisyys BER tukee DNA glykosylaaseja, joka on tarkka substraattispesifisyydet. Nisäkässoluissa on neljä suurta DNA glykosylaaseja lukien oxoguanine DNA glykosylaasi (OGG1), joka pääasiassa tunnistaa 8-oxodG vaan myös muilla hapettuneen purines [6].

8-oxoguanine DNA glykosylaasi (

OGG1

) geeni, joka sijaitsee kromosomissa 3p26.2, koodaa entsyymiä vastaava poisto 8-oxoguanine, mutageenisen emäksen sivutuote, joka tapahtuu seurauksena altistumisesta reaktiivisia hapen lajeja. Se katalysoi lohkaisu glycosylic sidos modifioitu emäs ja sokerin osa, jättäen emäksetön apurinic /apyrimidinic DNA-kohdassa; tuloksena sivusto sitten viilto, minkä jälkeen suorittamalla korjaus peräkkäisillä toimia fosfodiesteraasi, DNA-polymeraasin ja DNA-ligaasin [7], [8].

OGG1

on erittäin polymorfinen, ja useita yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) on tunnistettu [9] – [12], jossa on vähintään 231 raportoitiin SNP-geenin alueella (http: //www. ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP). Kuitenkin vain harvat näistä raportoitu SNP: t ovat mahdollisesti toiminnallisia ja tutkittu niiden yhteenliittymien kanssa syöpäalttiutta. Sillä

OGG1

on kaksikymmentäviisi SNP että kuulemma muuttaa aminohapon proteiinia, mutta vain Ser326Cys (rs1052133) oli laajalti tutkittu sen yhdessä syöpäriskiä, ​​erityisesti keuhkosyöpään. Koska Näiden tutkimusten tulokset olivat epäjohdonmukaisia ​​[9], [13] – [25], suoritimme meta-analyysi julkaistut raportit arvioitava edelleen yhdistys

OGG1

Ser326Cys SNP kanssa riskiä keuhkojen syöpä.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuuden asiaankuuluvien tutkimusten

Studies sisälly tähän meta-analyysissä oli täytettävä seuraavat kriteerit: (a) arvioidaan yhdistyksen välillä

OGG1

Ser326Cys ja syövän riskiä, ​​(b) käyttäen tapaus-verrokki suunnittelu, (c) takaamaan riittävän tiedon arvioimiseksi kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95% luottamusväli (CI).

Etsimme sähköisen kirjallisuuden MEDLINE ja EMBASE tietokannat kaikkien asiaankuuluvien artikkeleitasi hakusanat: ”

OGG1

,

HMMH

,

MUTM

,

OGH1

tai

hOGG1

”,” variantin tai muunnelma tai polymorfismi ”ja” keuhkosyöpää ”(viimeinen etsiä päivitettiin marras 30, 2011). Kaikki kelvolliset tutkimukset haettiin, ja niiden kirjallisuusluettelot manuaalisesti tarkastetaan muista asiaan liittyvistä julkaisuista. Review artikkeleita ja lähdeluetteloissa muita asiaankuuluvia tutkimuksia tunnistettu olivat käsin etsitään myös etsiä muita oikeutettuja tutkimuksia. Vain julkaistut tutkimukset koko teksti artikkeleita Englanti olivat mukana. Jos useampi kuin yksi artikkeli on julkaistu käyttäen samaa potilasryhmässä vain viimeisin tai suurimman tutkimuksessa käytettäisiin Tässä meta-analyysissä. Kaksi tekijää (Wei-Xun Duan ja Rui-Xi Hua) itsenäisesti arvioineet artikkelit noudattamisesta kriteereillä, ja erimielisyyttä ratkaistiin keskustelut asti päästiin. Lisäksi tutkimuksissa lähtö Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) jätettiin loppujen.

Data louhinta

Seuraavat tiedot kerättiin kunkin tutkimuksen: ensin tekijän sukunimi, julkaisuvuosi , etnisyys tutkimuksen väestöstä, syöpätyyppejä, histologisia tyyppejä, lähde käytetään valvonnan kaikista tapauksista ja valvonta, genotyyppi menetelmiä ja numerot tapausten ja kontrollien kanssa Ser /Ser, Ser /Cys, ja Cys /Cys genotyyppien varten

OGG1

. Niille tutkimukset, jotka sisälsivät aiheita eri etnisten ryhmien, genotyypit tiedot poimittiin erikseen kullekin etnisten ryhmien, luokiteltu valkoihoiset, aasialaiset, afrikkalaiset tai Mixed joka sisälsi useamman kuin yhden etnisen ryhmän.

genotyypin ja geenien ilmentymisen korrelaatio analyysi

tiedot

OGG1

Ser326Cys (rs1052133C G) genotyypin ja transkripti (mRNA) ekspressiotasot olivat käytettävissä SNPexp online-työkalu (https://app3.titan.uio.no/biotools /help.php? app = snpexp) [26]. Genotyyppaustulokset tiedot

OGG1

olivat peräisin HapMap vaiheen II julkaisu 23 tietokokonaisuus koostuu 3960000 SNP genotyyppiä 270 yksilöitä neljästä populaatioiden (CEU: 90 Utah asukkaille syntyperä Pohjois- ja Länsi-Euroopassa, CHB: 45 etuyhteydettömille han-kiinalaisten Pekingissä, JPT: 45 etuyhteydettömille japani Tokiossa YRI: 90 Yoruba Ibadan, Nigeria) [27]. Otteen (mRNA) ilmentyminen tiedot havaittiin käyttämällä genominlaajuisten ilmaisu paneelit (47294 selostukset) EBV-transformoituja lymfoblastoidisolulinjat samasta 270 yksilöiden [28].

Tilastolliset menetelmät

vahvuus yhdistyksen välillä

OGG1

Ser326Cys ja keuhkosyövän riskiä arvioitiin laskemalla syrjäisimpien alueiden vastaaviin 95% CI. Sillä

OGG1

Ser326Cys, yhdistettyjen syrjäisimpien alueiden suoritettiin myös lisäaineena (Ser /Ser vs. Cys /Cys ja Ser /Cys vs. Cys /Cys), resessiivinen malli (Ser /Ser + Ser /Cys vs. Cys /Cys), ja hallitseva malli (Ser /Ser vs. Ser /Cys + Cys /Cys). Tasalaatuisuus olettamus varmistettiin Chi square-pohjainen Q-testi. Jos tutkimuksissa havaittiin olevan homogeeninen (jossa

P

0,10 Q testi), yhdistettyjen tai arvion kaikista tutkimuksista olisi laskettava kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) [ ,,,0],29]. Jos homogeenisuutta ei voida olettaa, satunnainen-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) käytettäisiin [30]. Alaryhmä analyysit tehtiin syövän tyypin, etnisyys, tutkimuksen suunnittelu ja otoskoko. Voit tarkistaa mahdolliset julkaisun harhaa, standardi virhe log (OR) tutkimusta varten piirrettiin sen log (OR). Suppilo juoni epäsymmetria arvioitiin Egger n lineaarisen regression testi [31]. Vaikutuksen arvioimiseksi yksittäisten tutkimusten kokonaisriski syöpiä, herkkyys analyysit tehtiin jättämällä kunkin tutkimuksen erikseen ja lasketaan uudelleen syrjäisimpien alueiden ja 95% CI. MRNA: n ekspressiotasot kahden kerrostumien arvioitiin käyttämällä Studentin t-testiä. Otteen ekspressiotaso trendejä genotyypit arvioitiin käyttäen General lineaarista mallia. Tämä meta-analyysi suoritettiin käyttäen ohjelmistoa STATA versio 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX) ja SAS-ohjelmiston (versio 9.1; SAS Institute, Cary, NC). Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia, ja

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

Kuten kuvassa 1, yhteensä 76 julkaistiin kirjaa haettiin, joista 45 jätettiin tiivistelmän jälkeen todettiin olevan merkityksetön, ja yksi paperi jätettiin pois, koska ne julkaistaan ​​Korean [32]. Kaikkiaan 30 tapausverrokkitutkimukset täytti kriteereillä [9], [13] – [25], [33] ja otettiin mukaan meta-analyysissä (taulukko 1). Tutkimuksen mukaan Bonner et al. [33] suljettiin viime kädessä, koska he käyttivät samoja näytteitä kuin edellisessä artikkelissa [34]. Jakauma genotyyppien varten

OGG1

polymorfismi kontrolleissa kaikkien tutkimusten vastasi voisi odottaa HWE, paitsi kolme tutkimusta [23], [35], [36]. Chang et al. [19] arvioida eroja geneettinen osuus keuhkosyövän riskiä Latinot ja Afrikkalainen Amerikan etnisten ryhmien, joten tässä tutkimuksessa erotettiin kahteen. Kaiken kaikkiaan 27 tutkimuksissa 9663 tapauksia ja 11348 valvontaa tutkimalla

OGG1

Ser326Cys SNP kuuluivat tähän meta-analyysiin. Tutkimus Klinchid et al. [20] sisältyi ainoastaan ​​laskettaessa hallitseva malli, koska genotyyppijakauman ei ole esitetty riittävän yksityiskohtaisesti. Niistä 27 tutkimuksissa otoskoot vaihteli 45-2155, jossa kahdeksan tutkimukset keskittyivät ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ja yhdeksäntoista yhteenkuormauskiellot keuhkosyövässä. Oli yksitoista tutkimuksia valkoihoisten, kaksitoista tutkimuksia aasialaiset, kaksi tutkimusta afrikkalaisten ja kaksi sekoitettu etnisyys. Lähes kaikki tapaukset histologisesti varmennettu. Kontrollit olivat pääasiassa sovitettu sukupuolen ja iän mukaan. Kaikista tutkimuksista, kaksitoista oli väestöpohjainen, viisitoista oli sairaala-pohjainen; kolme tutkimukset näytteen koko on alle 100, yhdeksäntoista tutkimuksissa otoskoko välillä 100-500, ja viisi tutkimuksissa otoskoko on yli 500. saatavilla histologisia tyyppejä, kuusi tutkimukset pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC), seitsemän jossa okasolusyöpä (SCC), kymmenen adenokarsinooma (ADC), yksi iso cell carcinoma (LCC), kuusi NSCLC näin histologinen tyyppi yksityiskohtia ei ole saatavilla, ja kaksitoista keuhkosyöpä, mutta yksityiskohtia ei ole saatavilla, jotka pidettiin sekoitettuna.

Meta-analyysin tulokset

kokonaistulokset ehdotettiin ei ollut merkittävää yhdistyksen välillä

OGG1

Ser326Cys ja keuhkosyövän riskiä (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,15, 95% CI = +0,98-+1,36; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,09, 95% CI = 0,95-1,25), resessiivinen (OR = 1,11, 95% CI = 0,97-1,28) tai hallitseva malli (OR = 1,09, 95% CI = 0,98-1,21) (taulukko 2). Vuonna alaryhmäanalyysi otoskoko, tilastollisesti merkitsevä yhteys todettiin tutkimuksissa, joissa suuri näytekoko (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,29, 95% CI = 1,13-1,48; Ser /Ser + Ser /Cys vs . Cys /Cys: OR = 1,19, 95% CI = 1,07-1,32), ja suhteellinen pieni otoskoko ( 100) hallitseva malli (OR = 1,79, 95% CI = 1,08-2,98), joka vain mukana kolmessa tutkimuksessa . Edelleen jaottelu syöpätyypin, etnisyys, ja lähde ohjaa kaikkia ei tuottanut tilastollisesti merkittäviä arvioita. Vuonna histologinen tyyppi alaryhmäanalyysi enemmän yksityiskohtia,

OGG1

Ser326Cys alleeli merkitsevästi yhteydessä riski ADC (Ser /Ser vs. Cys /Cys: OR = 1,32, 95% CI = 1,12-1,56; Ser /Cys vs. Cys /Cys: OR = 1,19, 95% CI = 1,04-1,37) ja väistyvä malli (OR = 1,23, 95% CI = 1,08-1,40), mutta ei syöpää SCC, SCLC ja LCC (taulukko 3, kuva 2).

jokaisessa tutkimuksessa arvioiden OR ja sen 95%: n luottamusväli piirretään laatikko ja vaakasuora viiva. ⋄, yhdistettiin syrjäisimpien alueiden ja sen 95% CI.

mRNA ilmentyminen genotyyppien

mRNA: n ilmentymisen taso

OGG1

jonka genotyyppien neljä etnisten on esitetty taulukossa 4. Emme löytäneet mRNA ilmaisun eroa eri genotyyppien joukossa neljä eri etnisten ryhmien. Siten mRNA ilmentymistaso oli hieman korkeampi, vaikka mitään merkittävää eroa rs1052133G variantin alleelin havaittiin aasialaisilla. Ei suuntaus transkriptin ilmentymisen tasoja genotyyppien löydettiin

OGG1

.

Julkaisu bias

Ei julkaistu bias havaittu varten

OGG1

Ser326Cys (Egger testi, Ser /Ser vs. Cys /Cys:

P

= 0,944, Ser /Cys vs. Cys /Cys:

P

= 0,987, väistyvä malli:

P

= 0,892, hallitseva malli:

P

= 0,217).

keskustelu

on hyvin tunnettua, että yksittäiset alttiutta syöpään vaihtelee, vaikka altistumisen jälkeen sama ympäristö. Sen vuoksi on ehdotettu, että geneettinen vaihtelu, kuten SNP: t geenien on mukana karsinogeneesissä. Teimme meta-analyysi julkaistut tutkimukset arvioida assosiaatiota

OGG1

Ser326Cys polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä, ​​koska tällaisia ​​ajan tasalla meta-analyysi mukaan lukien histologisia tyyppejä on julkaistu tähän mennessä. Emme löytäneet tilastollista näyttöä kokonaisvaikutus Ser326Cys polymorfismin vaikutus keuhkosyövän riskiä joko väistyvä tai hallitseva vaikutus malleja. Verrattuna Ser /Ser genotyyppi, variantti Cys /Cys genotyyppi ei merkittävästi liittynyt yleistä keuhkosyövän riskiä kaikissa aineissa 27 voivat tutkimusten mukaan analyysiin. Aiemmassa meta-analyysi 17 tutkimukset koostuvat 6375 tapauksia ja 6406 tarkastukset, huomattavasti lisääntyneitä riskejä oli seassa Aasian aiheita määräävässä malli, ja keuhkosyövän riskiä, ​​joka liittyy

OGG1

Cys /Cys-genotyyppi oli merkitsevästi lisääntyi väestön perustuvat tutkimukset [9]. Nämä ei löydy meidän, voivat johtua suurempi otoskoko.

Aiemmat tutkimukset osoittivat, että geneettinen vaihtelu

OGG1

vaikuttaa syöpäalttiutta; taajuus

OGG1

326Cys alleelin havaittiin olevan huomattavasti suurempi potilailla verrattuna kontrolleihin [22], [24], [25], [37], [38]; mutta tämä yhdistys ei saataisi muut tutkimukset [9], [13] – [17]. Kaiken kaikkiaan emme havainneet, että yksilöt kantavat Cys /Cys-genotyyppi oli merkittävästi lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään verrattuna Ser /Ser genotyyppi, ei merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riskiä löydettiin hallitseva malli, väistyvä malli ja heterotsygoottinen co-hallitseva malli (Ser /Cys vs. Cys /Cys). Kuitenkin selvästi lisääntyneitä riskejä havaittiin suhteellisen suuri otoskoko, ja tämä vihjasi meille, että tulevissa tutkimuksissa, vain tutkimuksissa suuri otoksen koko olisi luotettava. Vuonna histologinen tyyppi Alaryhmäanalyysissa,

OGG1

Ser326Cys alleeli merkitsevästi yhteydessä riski ADC, mutta ei syöpää SCC, SCLC ja LCC. Nämä voivat johtua kasvaimen spesifisyyden.

Mambo et al. [39] analysoi ilmaus

hOGG1

mRNA 18 keuhkosyövän ja kolme normaali solulinjojen ja löysi

hOGG1

oli yli ilmaistu useimmissa solulinjoissa, 2/18 (11,1%) oli alempi

hOGG1

mRNA ja proteiinin ilmentyminen (-80% vähennys) suhteessa normaaliin solulinjojen, mikä osoittaa 8-Hydroxyguanine korjaus vikoja tietyissä keuhkosyövässä. Kun verrataan mRNA ekspressiotasot

OGG1

Ser326Cys jonka genotyypit neljän eri etnisten ryhmien, mitään eroa tai suuntausta todettiin. Keuhkosyöpä on tunnetusti monimutkainen ja monitekijäinen sairaus, geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset sekä edistää huomattavasti esiintyminen tämän taudin, yhden nukleotidin vaihtelu voi olla riittämätön muuttaa

OGG1

mRNA ilmaisu varsinkin pienimmille koodausalueissa joka vain johtaa aminohappomuutos.

Vaikka olemme mukana uusimmat tiedot, on olemassa useita rajoituksia tämän meta-analyysi on myös otettava huomioon. Ensinnäkin puute alkuperäiset tiedot keuhkosyövän histologisia tyyppejä rajoittanut tutkitaan tarkemmin histologisia tyyppejä ja genotyyppejä vuorovaikutusta. Toiseksi puute alkuperäiset tiedot rajoittanut lisäarviointia mahdollisten geenien geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset. Kolmanneksi tiedon puute taudin tilasta, genotyypit, ja hyvin dokumentoitu tupakointi voivat myös vaikuttaa tuloksiin. Neljänneksi suurin osa tutkimuksista paitsi viisi [17], [21], [22], [40], [41] oli suhteellisen pieni näyte koot ( 500 tapausta ja tarkastukset). Lopuksi tutkimusten mukaan analyysiin ovat käyttäneet yli kymmenen eri genotyypitysmenetelmiä että oli erilaisia ​​laadun valvontaa.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysissä havaittiin, että

OGG1

326Cys /Cys genotyyppi ei liittynyt merkittävästi lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään. Kun kuitenkin otetaan huomioon vain rajoitetusti keuhkosyöpä histologisia tyyppejä ja otoskoko, Cys /Cys liittyi adenokarsinooma riski. Kuitenkin lisätutkimuksia perusteltua vahvistaa yhdistyksen välillä

OGG1

Ser326Cys polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä suurempien otoskoko ja yksityiskohtaisemmat histologisia tyyppejä.