Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Useat tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia suhteesta p53 tila ja vaste neoadjuvant säteilylle perustuvaan hoitoon potilailla, joilla peräsuolen syöpä. Teimme meta-analyysi selkeyttää suhdetta p53 tila ja vaste säteily-pohjainen hoito peräsuolen syöpä.

Methods /Havainnot

Yhteensä 30 aiemmin julkaistu voivat tutkimusten mukaan lukien 1830 tapaukset tunnistettiin ja sisällytetty tähän meta-analyysiin. Vilityyppimuodossa p53 tila (matala p53-proteiinin ja /tai villityyppisen p53-geeni) liittyi pathologic vaste peräsuolen syöpäpotilasta, jotka saivat neoadjuvant säteily-pohjainen terapia (hyvä vastaus: riskisuhde [RR] = 1,30; 95%: n luottamusväli [CI] = 1,14-1,49; p 0,001; täydellinen vaste RR = 1,65; 95% CI = 1,19-2,30; p = 0,003; huono vaste RR = 0,85; 95% CI = ,75-,96; p = 0,007). Muissa kerrostunut analyysit, tämä yhdistys jäi alaryhmiä hyvän ja huonon vasteen neoadjuvant sädehoidon (RT) asetus, hyvä ja täydellinen vaste kemosädehoito (CRT) asetus. Ja yhdistyksen välillä vasteen ja läsnäolon p53-geenin mutaatioita oli vahvempi kuin välinen vasteen ja proteiinin positiivisuutta.

Johtopäätös

tulokset nykyisen meta-analyysi osoittaa, että P53 tila on ennakoiva tekijä vasteen peräsuolen syövän potilaasta neoadjuvant säteily-pohjainen terapia.

Citation: Chen MB, Wu XY, Yu R, Li C, Wang LQ, Shen W, et al. (2012) P53 Status kuin Ennakoiva biomarkkeri käyttävillä potilailla Neoadjuvant Säteily-Based Hoito: Meta-Analysis peräsuolisyöpä. PLoS ONE 7 (9): e45388. doi: 10,1371 /journal.pone.0045388

Editor: Gayle E. Woloschak, Northwestern University Feinberg School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: toukokuu 31, 2012; Hyväksytty: 22 elokuu 2012; Julkaistu: 25 syyskuu 2012

Copyright: © Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Natural Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (BK2010160, BK2011374) ja National Natural Science Foundation (81108676, 81101801). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

vuonna 2011 on arvioitu, että 39870 uutta tapausta peräsuolen syöpä tapahtuu Yhdysvalloissa. Samana vuonna, arviolta 49380 ihmistä kuolee peräsuolen ja paksusuolen syövän comined [1]. Tänään lisääntyvä käyttö neoadjuvant säteilyn perustuvaan hoitoon (se on enimmäkseen RT ja CRT) ja parannukset laadun peräsuolen syövän leikkaus, erityisesti standardointi koko mesorectal leikkaaminen (TME), yhdistelmä tämän strategioiden suositellaan vakiomenettelynä hoitoon paikallisesti edenneen peräsuolen syöpä [2] – [4]. Vaikka yleensä korkea hoitovaste, pienellä osalla potilaista eivät reagoi neoadjuvant säteilyä basedtherapy, tai jopa edetä hoidon aikana. Nyt on merkittävää näyttöä, että biologisia merkkiaineita voivat olla hyödyllisiä tunnistaa ne potilaat, jotka hyötyisivät neoadjuvant terapia [5].

Toistaiseksi p53 on eniten tutkittu vaste ennustaja sisään peräsuolen syöpä [6]. Se on master-geenin stressin vasteen, joka on tärkeä rooli syövän kehittymisessä. P53 tuumorisuppressorigeeniä on yleisimmin mutatoitunut geeni ihmisen kasvainten synnyssä, joissa mutaatioita esiintyy vähintään 50% ihmisen syövistä [7]. p53 koodaa transkription aktivaattori, jonka tavoitteet voivat olla geenejä, jotka säätelevät genomista vakautta, soluvasteen DNA-vaurioita, ja solusyklin etenemisen [8]. Prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että villityyppisen p53: n vaadittiin säteilyn indusoiman solukuoleman hiiren tymosyyttien [9]. Tymosyyttejä suorittaa p53-homotsygoottisia mutantteja voi kestävät 5,0 Gy, ja p53 heterotsygoottinen tymosyyttien olivat suhteellisen resistenttejä saman säteilyannoksen; kun taas villityypin p53-solut olivat erittäin herkkiä saman säteilyannoksen [9]. Nämä tulokset on vahvistettu malleissa paksusuolen syövän

in vitro

ja

in vivo

[10], [11].

käyttö p53 asema biologinen markkeri ennustaa vastetta peräsuolen syövän neoadjuvant hoito on kuitenkin pettymys, ja havainnot tähän mennessä ovat osoittaneet ristiriitaisia ​​tuloksia [6], [12] – [15]. Useissa tutkimuksissa havaittiin, että potilaat villin tyypin muoto p53 oli usein parempia vastauksia hoitoa kuin ne, joilla on mutaatio p53 [16] – [19]. Muut tutkimukset kuitenkin arvioitava p53 tilaansa peräsuolen syöpäpotilailla ja veti erilaisia ​​johtopäätöksiä [12] – [15]. Nämä ristiriitaiset tulokset voivat johtua rajallinen ilmaisemistehoa luonnostaan ​​tutkimuksissa, joissa testataan pienet potilasryhmissä. Siksi suorittaa meta-analyysi arvo p53: ennustamiseen vaste neoadjuvant säteilylle perustuva hoito peräsuolen syöpään.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut Haku

PubMed, EMBASE, ja Web of Science tietokannoista etsittiin (jopa 8. toukokuuta, 2012) käyttäen hakusanat: ”TP53”, ”p53”, ”p53-proteiini”, ”p53-mutaatio”, ”17p13 geeni”, ja ”peräsuolen syöpä”. Kaikki mahdollisesti tukikelpoisia tutkimukset haettiin ja niiden kirjallisuusluetteloita huolellisesti skannattu tunnistaa muiden tukikelpoisten tutkimuksissa. Lisätutkimukset tunnistettiin käsin etsimään siteeratut viitteet alkuperäisessä tutkimuksessa. Kun useita tutkimuksia samalla potilasryhmällä tunnistettiin, me mukana julkaistun raportin kanssa suurin näytekoko. Vain julkaistut tutkimukset Englanti kuuluivat tähän meta-analyysiin.

ja poissulkukriteereitä

Studies sisälly tähän meta-analyysissä oli täytettävä kaikki seuraavat kriteerit : (a) arviointi p53 aseman ennustamiseksi vaste neoadjuvant säteily-pohjainen terapia alkuvaiheen peräsuolen syöpä, paikallisesti kehittyneitä peräsuolen syöpä, (b) kuvattu terapeuttinen patologinen vaste, (c) takautuva tai tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa, (d ) sisällyttäminen riittävästi tietoa, jotta arviointi on riskisuhde (RR), jossa 95%: n luottamusväli (95% CI), ja (e) tutkimukset julkaistaan ​​Englanti. Arviot, kirjeitä editorin, ja artikkeleita on julkaistu kirjoja jätettiin pois.

Data Extraction ja määritelmät

mukaan sisällyttämällä edellä luetellut perusteet, seuraavilla tiedot poimittiin tutkimusta varten: ensimmäisen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaa, määrä potilaita analysoitu, hoito, tyypit mittaus- ja yli ilmentyminen TP53 proteiinin ja /tai TP53 geenimutaatio taajuus. Tiedot tärkeimmistä tuloksista kirjattiin myös taulukoita patologisia vasteita säteilylle perustuvaan hoitoon nähden p53 tila. Tiedotus oli huolellisesti ja itsenäisesti uutetaan kaikki voivat julkaisuista kaksi kirjoittajien (Chen ja Wu). Jokainen eri mieltä tutkijoiden ratkaistiin keskustelut kunnes päästiin. Jos he eivät päässeet yksimielisyyteen, kolmas tutkija (Lu) kuultiin riidan ratkaisemiseksi.

Käytimme määritelmät ja standardoinneista varten ”p53” ja ”vastaus säteilylle perustuvia hoito ”. Johdonmukaisuuden, käytimme ”p53 tila” viittaa sekä geenin ja proteiinin markkereita. Villityypin muoto p53-tila tarkoittaa, potilailla, joilla on alhainen p53-proteiinin ja /tai villityyppisen p53-geenin. Patologiset vastetta neoadjuvant säteily-pohjainen terapia eri tutkimuksia mukaan eri kasvaimen taantumiseen luokka (TRG) järjestelmät, Useimmissa tutkimuksissa käytetyt TRG kuvanneet Dworak et al. [20] ja Rodel et ai. [21], joka luokitella kasvainten pienenemistä neljään luokkaan, ja TRG 2 ja 3 määritys semikvantitatiivisesti määritellään enemmän /vähemmän kuin 50% kasvaimen regressio, vastaavasti. Muut luokitukset on ehdotettu luokitella kasvainten pienenemistä kolmessa laadut jossa väli- hoitovasteen ryhmitellään [22]. Johdonmukaisuuden, määrittelimme patologisen vasteen luokittelu taulukossa 1. Lyhyesti, huono vaste (jäljellä kasvain korko ≥75%); hyvä vaste (jäljellä kasvain nopeus 50%); täydellinen vaste (jäljellä kasvain korko = 0%).

Tilastollinen analyysi

RR 95% CI käytettiin arvioitaessa yhdistyksen välillä p53 tila ja vaste neoadjuvant säteilylle perustuva hoito peräsuolen syöpä potilailla. Alaryhmä analyysit tehtiin vaikutusten arvioimiseksi eri hoito-ohjelmia (CRT ja RT) sekä erilaisia ​​menetelmiä p53-geenin määritys (proteiini ja geenin). Tilastollinen heterogeenisuus arvioitiin kanssa Cochranin Q testiä (pidettävä merkittävänä Ph 0,10). Yhdistetty RR laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) tai random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä), mukaan heterogeenisyys. Funnel tontteja ja Egger testi käytettiin arvioimaan mahdollista julkaisemista bias. Olemme myös herkkyysanalyysien perusteella jättämällä kunkin tutkimuksen tai erityisiä tutkimuksia löytää mahdollisia harha. Tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen Stata (versio SE /10; StataCorp, College Station, TX). p-arvot kaikille vertailut olivat kaksisuuntaisia ​​ja tilastollinen merkitsevyys määritettiin p 0,05 kaikissa testeissä, lukuun ottamatta heterogeenisuus.

Tulokset

hyväksyttävät Studies

Yhteensä 467 artikkelia noutaa kirjallisuuden etsimään PubMed, EMBASE, ja Web of Science tietokannoissa käyttäen erilaisia ​​yhdistelmiä keskeiset käsitteet. Kuten haku vuokaaviossa (kuvio 1), 30 tutkimuksia [12] – [15], [17] – [19], [26], [27], [30] – [49] on raportoitu vähintään yhden tulosten kiinnostusta ja lopulta mukana meta-analyysissä. Ominaisuudet voivat tutkimusten on koottu taulukkoon 2. Kahdeksantoista käytetään neoadjuvant CRT ja kuusi käytetty neoadjuvant RT, kun taas viisi sisältävät sekä CRT ja RT (taulukko 2), Kaksikymmentäviisi tutkimuksista palveluksessa proteiinin tunnistus (mukaan lukien immunohistokemia), seitsemän palveluksessa geenin havaitseminen (mukaan lukien genominen sekvensointi, Polymerase Chain Reaction-Single Strand konformaatiopolymorfismi- [PCR-SSCP] jne.), kaksi käytetään molempia menetelmiä (taulukko 2). Otoskoot kaikissa tukikelpoisten tutkimuksissa vaihteli 22-111 potilasta (mediaani = 58 potilasta, keskiarvo = 61 potilasta, keskihajonta [SD] = 4,73). Kaiken kaikkiaan oikeutettu tutkimuksiin osallistui 1830 potilasta. Kahdeksantoista tutkimuksista tehtiin Euroopan tai Pohjois-Amerikan populaatiot vaihtelevin mutta enimmäkseen valkoinen osallistujaa (1127 potilasta), kun taas kymmenen tehtiin Itä-Aasian väestö (703 potilasta).

Evidence Synthesis

Niistä tutkimuksissa peräsuolen syöpäpotilasta, jotka saivat neoadjuvant säteily-pohjainen terapia, 28 tutkimukset, joissa 1769 potilasta osaltaan tietoja hyvä vaste asetus. Vilityyppimuodossa p53 tila oli merkitsevästi yhteydessä parannetun hyvän vastauksen saaneiden potilaiden ryhmässä neoadjuvant säteilyllä perustuvaan hoitoon (RR = 1,30; 95% CI = 1,14-1,49; p 0,001, kuva 2). Kymmenen tutkimuksia 646 potilasta osaltaan tietojen täydellinen vaste ympäristössä. Vilityyppimuodossa p53 tila oli merkitsevästi yhteydessä parantunut täydellinen vaste (RR = 1,65; 95% CI = 1,19-2,30; p = 0,003, kuva 3). Lopuksi, 24 tutkimukset, joissa 1478 potilasta tarjotaan tietoa huono vaste ympäristössä. Vilityyppimuodossa p53 tila oli merkitsevästi yhteydessä pieneneminen huono vaste asetus (RR = 0,85; 95% CI = ,75-,96; p = 0,007, kuva 4).

alaryhmäanalyysi

Niistä 30 opintoja neoadjuvant alaryhmä, 18 käytetty neoadjuvant CRT ja kuusi käytetty neoadjuvant RT, kun taas viisi sisältävät sekä CRT ja RT (taulukko 3). Tulokset neoadjuvant CRT ja RT joten ne lasketaan erikseen. Vilityyppimuodossa p53 tila liittyi parempia ratkaisuja peräsuolen syöpä potilailla, jotka saivat neoadjuvant CRT (hyvä vaste: RR = 1,20, 95% CI = 1,01-1,43, p = 0,043, täydellinen vaste: RR = 1,92, 95% CI = 1,26-2,91, p = 0,002), mutta ei huono vaste (RR = 0,91, 95% CI = 0,68-1,12, p = 0,284). Vilityyppimuodossa p53 tila liittyi hyvän vastaanoton neoadjuvant RT-asetukset (RR = 1,90, 95% CI = 1,44-2,51, p 0,001), ja jossa on vähentynyt huono vaste (RR = 0,81; 95% CI = 0.69- 0,94; p = 0,007), mutta ei täydellinen vaste (RR = 2,80, 95% CI = 0,88-8,86, p = 0,081).

eri mittaukset p53 status (joko proteiinin tai geenin havaitseminen) on käytetty arvioitaessa assosiaatioita suotuisa vastauksia neoadjuvant säteily-pohjainen terapia. Siksi laskettiin yhdistysten käyttäen sekä proteiinia ja geeniä LEDin p53. Tulokset alaryhmäanalyysi on esitetty taulukossa 3. geenin havaitseminen, villityyppisen p53-geeni liittyi merkitsevästi lisääntynyt vaste (hyvä vaste: RR = 1,48, 95% CI = 1,15-1,91, p = 0,002, täydellinen vaste: RR = 2,78, 95% CI = 1,40-5,50, p = 0,003), ja jossa on vähentynyt huono vaste (RR = 0,79; 95% CI = 0,64-0,98; p = 0,033) saaneilla potilailla neoadjuvant hoitoa. Proteiinin perustuva tunnistus, alhainen p53-proteiinin merkitsevästi yhteydessä lisääntyneeseen hyvä vaste (RR = 1,18, 95% CI = 1,02-1,36, p = 0,025) saaneilla potilailla neoadjuvant hoitoa, mutta ei täydellinen vaste (RR = 1,35; 95% CI = 0,92-1,98; p = 0,124) ja huono vaste (RR = 0,91; 95% CI = 0,79-1,05; p = 0,191).

Julkaisu Bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi käytettiin arvioimaan julkaisemisen bias mukana kirjallisuutta. Muodot suppilon tonttien ei havaittu selvää epäsymmetrian (kuva 5), ​​ja Egger testi osoitti ole julkaistu bias (p 0,05). Lisäksi herkkyys analyysi suoritettiin arvioimaan vaikutusta yksittäisten tutkimusten yhteenvedossa vaikutus. Mikään yksittäinen tutkimus hallinnut tätä meta-analyysi, ja poistamalla yksittäisen tutkimuksen ei ollut merkittävää vaikutusta kokonaistulokset (tuloksia ei ole esitetty).

Keskustelu

p53 tila oli osoitettu keskeisessä asemassa vastauksena säteily-pohjainen terapia [6], [50]. Aiemmat tutkimukset ehdotti, että peräsuolen syöpiä p53 mutaatioita saattaa olla joko resistenttejä tai herkkiä neoadjuvant säteilylle perustuvaan hoitoon. Kuitenkin tämä kysymys ei voida ratkaista, koska suurin osa käytettävissä kliinisten raporttien mukaan pienestä otoksesta, ja tulokset olivat siis pysty määrittämään arvoa p53 tilan ennustamiseksi vaste neoadjuvant säteily-pohjainen terapia. Siksi pääteltiin, että meta-analyysi oli paras tapa arvioida yhdistyksen välillä p53 tila ja vaste neoadjuvant säteilylle perustuva terapia suuressa populaatiossa.

Nykyinen meta-analyysi 30 tutkimukset järjestelmällisesti arvioitu yhdistys välillä p53 tila ja vaste neoadjuvant säteilylle perustuva terapia suuressa populaatiossa. Tulokset osoittavat, että villityyppinen muoto p53 tila voi ennustaa hyvä vaste hinnat neoadjuvant potilailla, joilla peräsuolen syöpä. Villityypin muoto p53: liittyi parantunut hyvä ja täydellinen vaste laski huono vaste. Kerrostuminen mukaan erilaisia ​​hoitoja osoitti, että tämä yhdistys säilyi alaryhmiä hyvän ja huonon vasteen RT, hyvä ja täydellinen vaste CRT, paitsi huono vaste CRT ja täydellisen vasteen RT. Edelleen jaottelu geenin havaitseminen paljasti epätarkkoja tuloksia, mutta monistaminen villityypin p53-geeni liittyy myös merkittävää lisääntymistä hyvä ja täydellinen vaste, vähentynyt huono vaste; kuitenkin, vaikka alhainen p53 liittyi merkittävää lisääntymistä hyvä resonse, se ei liittynyt täydellinen vaste ja huono vaste. Geenin havaitseminen liittyi etuja koskien vastauksena hinnat neoadjuvant säteilylle perustuvaan hoitoon potilailla, joilla peräsuolen syöpä. Nykyisen meta-analyysi osoittaa, että p53-asema itsenäisenä ennustava tekijä neoadjuvant säteilyn perustuvan hoidon tulosten potilailla, joilla on peräsuolen syöpä, ja geenin havaitseminen voi olla parempi määritys käyttää arvioinnissa p53: ja herkkyys neoadjuvant säteily-pohjainen terapiassa. Säteilylle kasvainten voitiin tunnistaa havaitsemisen p53 tila, selektiivinen ja yksilöllinen muoto chemoradiation voitaisiin aloittaa. Novel molekyyli hoitostrategioihin suunniteltu aktivoida p53 sisällä vastustuskykyisiä kasvaimia voidaan käyttää yhdistettynä modality protokollat ​​parantaa paikallista vaste [5].

tulkitsee tuloksia nykyisen meta-analyysi, joitakin rajoituksia täytyy olla osoitettu. Ensinnäkin meta-analyysi on saattanut vaikuttaa julkaisu bias; vaikka yritimme tunnistaa kaikki olennaiset tiedot ja noutaa lisää julkaisematonta tietoa, jotkut puuttuvat tiedot olivat välttämättömiä. Toiseksi tutkimuksissa käytetyt erilaiset mittaukset p53 tila (joko proteiinin tai geenin havaitseminen), ja eri kasvaimen regressio luokan järjestelmiä. Standardointi on näin ollen erittäin tärkeää saamiseksi tarkan arvion kliinisen merkityksen p53 tila. Vaikka olemme tehneet huomattavia ponnisteluja yhtenäistää määritelmiä, jotkut vaihtelua määritelmiä menetelmien, mittausten ja tulosten joukossa tutkimuksissa oli väistämätöntä, mikä voi johtaa virheelliseen luokitteluun bias. Kolmanneksi, eri mittaukset p53 status (joko byIHC tai DNA-sekvensoinnilla tekniikoita) on käytetty arvioimaan yhdessä myönteistä vastausta neoadjuvant säteilyn perustuvaan hoitoon. Cut-off-arvot p53 sekä yli-ilmentymisen IHC ja geenin monistaminen PCR eivät olleet samat kummassakin tutkimuksessa, mikä saattaa johtaa epäyhtenäisiin tuloksiin näiden tutkimusten. Siksi standardointi on erityisen tärkeää arvioitaessa p53 tila (geeni ja proteiini), joka auttaa saamaan tarkkoja tietoja kliinistä merkitystä. Neljänneksi, meidän analyysi oli havainnoiva luonteeltaan, emmekä siksi voi sulkea pois sekoittavia mahdollisena selitys havaitut tulokset. Näistä rajoituksista huolimatta tämä meta-analyysi oli useita etuja. Ensinnäkin suuri määrä tapauksia yhdistettiin eri tutkimuksista, ja 1830 aiheita ovat merkittävä numero, lisätä merkittävästi tilastollinen voima analyysin. Toiseksi ole julkaistu harhojen havaittu, mikä osoittaa, että yhdistetyissä tuloksissa voi olla puolueeton.

Tämä tutkimus on ensimmäinen meta-analyysi arvioida hyödyllisyyttä p53 aseman ennustamiseksi vasteen peräsuolen syövän potilaiden neoadjuvant säteily- pohjainen hoito. Meidän tiedot tukevat p53 asema hyödyllisenä ennustava tekijä arvioitaessa hoitovastetta neoadjuvant säteilylle perustuva hoito peräsuolen syöpäpotilailla. Kuitenkin tulevaisuuden tutkimuksissa suurempi otoskoko, kehittyneempiä ja tarkka havaitseminen menetelmiä ja kattavampi tutkimus malleja on vahvistettava meidän havainto.