Krooninen sairaus

tiivistelmä

Seurantatutkimukset ovat osoittaneet, että metformiini käyttö diabeetikoilla liittyy alentunut syövän ilmaantuvuus ja kuolleisuus. Täällä me haluttiin selvittää, onko metformiinin käyttö liittyi parantunut eloonjääminen potilaalla on resektoidun haimasyöpä. Kaikki potilaat, joilla on diabetes, joille tehtiin resektio haiman adenokarsinooma välillä 12.1.1986 ja 30.4.2013 meidän laitoksen luokiteltiin metformiinin käyttö. Survival analyysi tehtiin käyttäen Kaplan-Meier menetelmä, jossa log-rank-testi ja Coxin suhteellisen vaarat monimuuttuja regressiomalleja. Analyyseihin meidän tiedot ja ainoa julkaistu tutkimus, käytimme meta-analyysi versio 2.2. Havaitsimme 44 haimasyövän diabetes joille tehtiin resektio primaarikasvaimen (19, edelleen metformiinin käyttö, 25 koskaan käytetty metformiini). Ei ollut merkittäviä eroja suurten kliinisten ja demografisia ominaisuuksia välillä metformiinin ja ei-metformiini käyttäjille. Metformiini käyttäjät oli parempi eloonjäämismediaani kuin nonusers, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (35,3 vs. 20,2 kuukautta;

P

= 0,3875). Arvioitu 2-, 3- ja 5-vuoden eloonjäämisluvut ei-metformiini käyttäjät olivat 42%, 28%, ja 14%: lla. Metformiini käyttäjät pärjäsi paremmin vastaavat luvut 68%, 34%, ja 34%, vastaavasti. Meidän kirjallisuuskatsaus, joka sisälsi 111 potilasta kahdesta tutkimuksesta (46 metformiini käyttäjiä ja 65 ei-käyttäjät), yleinen riskisuhde oli 0,668 (95% CI 0,397-1,125), jossa

P

= 0,129. Metformiinin käyttö liittyi parantunut eloonjääminen tuloksia potilailla, joilla resektoidun haimasyöpä, mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Mahdollinen hyöty metformiinin tulisi tutkia riittävästi virtaa tulevaisuudentutkimusta.

Citation: Ambe CM, Mahipal A, Fulp J, Chen L, Malafa MP (2016) vaikutus metformiinin käyttö on Survival in kokoisen Haimasyöpä: Single-Institution kokemus ja Review of Literature. PLoS ONE 11 (3): e0151632. doi: 10,1371 /journal.pone.0151632

Editor: Jose G. Trevino, University of Florida, Yhdysvallat |

vastaanotettu: 14 elokuu 2015; Hyväksytty: 02 maaliskuu 2016; Julkaistu: 11 maaliskuu 2016

Copyright: © 2016 Ambe et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

rahoitus: kirjoittajat saanut mitään erityistä rahoitusta tähän työhön.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Haimasyöpä on 10. yleisin syöpä Yhdysvalloissa, joiden arvioitu esiintyvyys varten 2014 46420 [1]. Valitettavasti haimasyövän liittyy huonoon ennusteeseen ja on neljänneksi yleisin syy syövän kuolemaan Yhdysvalloissa, oli arviolta 39590 potilasta odotetaan kuolevan tautiin vuonna 2014 [1]. Jopa potilailla, joilla esiintyy varhain taudin ja tehdään marginaali-negatiivinen resektio, 5 vuoden pysyvyys on vain 24%. Potilaille, joilla esiintyy leikkaushoitoon taudin 5 vuoden pysyvyys on huonompi 2% [2]. Nämä synkkä Eloonjääntitulokset korostavat tarvetta parantaa hoidon strategioita hallintaan haimasyövän. Kirurginen hoito haimasyöpä on parantunut dramaattisesti viimeisten 20 vuoden aikana; kuitenkin edelleen parannuksia kirurgiset tekniikat eivät todennäköisesti aiheuta merkittäviä selviytymisen etuja.

Useimmat potilaat, joille kehittyy uusiutuva sairaus jälkeen R1 resektio on etäispesäkkeitä vastakohtana paikallisen uusiutumisen. Tämä on yleensä seurausta vastus syöpäsolujen kemoterapiaa. Ennakot hoidossa kokoisen haimasyövän todennäköisesti seurausta kehittämään lääkkeitä, jotka voivat estää uusiutuminen, onko paikallinen tai etäinen. Toinen tapa on käyttää uusia lääkkeitä, jotka kohdistuvat erilaisia ​​reittejä, kuten aineenvaihdunta, verrattuna perinteisiin kemoterapiaa lääkitys. Nämä lääkkeet voivat pystyä poistamaan kemoterapia-resistenttien solujen ja /tai auttaa uusiutumisen estämiseksi. Yksi lääke, joka tuntuu pitää lupauksen jälkimmäinen lähestymistapa on metformiini.

metformiinin, diabeteksen lääke, on liittynyt kemopreventiossa, jossa on vähentynyt ilmaantuvuus on esitetty useita syöpätyyppejä, mukaan lukien rinta-, eturauhas-, haima- , ja maksasyövän [3-8]. Metformiini on myös osoitettu olevan kemoterapeuttinen potentiaali, joissa potilaat käyttävät metformiinia joille kehittyy syöpä, jolla on parantunut eloonjääminen verrattuna ei-käyttäjiin metformiinin [3-6,8-13]. Erityisesti, haimasyövän, metformiinin on liittynyt vähentynyt taudin esiintyminen, mikä viittaa chemopreventive vaikutus metformiinin [12,14]. Lisäksi äskettäin yhden laitoksen tutkimuksessa raportoitiin, että metformiinin käyttö liittyi parempi eloonjääminen potilailla haimasyöpä [15]. Metformiini uskotaan vaikuttavan sen anti-neoplastisen aktiivisuuden aktivaation kautta maksan kinaasi B1, joka johtaa aktivoitumiseen AMP-aktivoitu proteiinikinaasi. AMP-aktivoitu proteiinikinaasi puolestaan ​​ohjaa nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) kasvusäätelygeenien koulutusjakson [16]. Synteesi solun kasvutekijöiden mukana solukasvun säätelyssä ja angiogeneesiä vaikuttavat mTOR-reitin [17]. Sen jälkeen marginaali-negatiivinen kirurginen resektio, metformiini voisi olla rooli ehkäisyssä kasvu mikroskooppisen pesäkkeitä etäpesäkkeitä.

Tässä tutkimuksessa arvioimme vaikutus metformiinin käyttö eloonjäämiseen potilaalla on kokoisen haimasyöpä . Keskityimme potilaalla on kokoisen haimasyöpä, joilla on paras selviytymisen ja todennäköisesti saavat suuremman hyödyn metformiinin käytettäväksi chemopreventive aineena. Olemme myös suorittaa kirjallisuuskatsaus tietojen avulla Tutkimuksemme ja aikaisemmassa tutkimuksessa, jossa tarkasteltiin samaa kysymystä suhteellisen vähäinen otoskoko jokaisen tutkimuksen.

Potilaat ja menetelmät

tiedustella prospektiivisesti ylläpidetään tietokantaa kaikille potilaille, joille oli tehty haiman resektio välillä 12.1.1986 ja 30.4.2013, joissa on yhteensä 939 potilasta löytyi. Potilaat tässä tietokannassa oli antanut kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen saada lääketieteellisen tiedon mukana. Tästä luettelosta, tunnistimme potilaita, joille oli tehty resektio varten adenokarsinooma. Vain potilaita, leikkausta edeltävän diagnoosin diabetes ja vaiheen I ja II sairaus, jolle tehtiin kirurginen resektio oli mukana. Kaavio tarkastelu suoritettiin sitten kerätä tietoja, kuten ikä, rotu, sukupuoli, syntymäaika diagnoosi, päivämäärä leikkaus, kasvaimen sijainti, tyyppi leikkaus, marginaali tila, metformiinin käyttö, painoindeksi (BMI), CA 19-9 taso , määrä imusolmukkeiden toistoleikattiin ja numero myönteisiä, patologisen TNM luokittelu, päivämäärä toistumisen, kuolinpäivä tarvittaessa ja viimeinen seurannan. Death varmistettiin joko terveystiedot tai tarkistamista sosiaaliturva kuolema indeksi. Potilaat, jotka olivat elossa sensuroitiin viimeisessä seurannassa tasalla. Toistuminen määritettiin joko röntgenkuvauksessa tai perustuu patologisen tarkastelun koepalana otetulle kudosta. Tutkimuksemme hyväksynyt, University of South Florida Institutional Review Board.

tyhjentävä haku PubMed tehtiin käyttäen avainsanoja haiman adenokarsinooma, metformiini, ja diabetes erilaisina yhdistelminä. Rajoitimme haun tutkimukset ihmisen aiheita Englanti kielellä. Tiivistelmät hakutulosten tarkistettiin. Viittaukset asiaan artikkeleita tarkistettiin edelleen artikkeleita. Pystyimme löytää vain yksi tutkimus, joka ilmoitetaan yhden laitoksen kokemus. Tässä tutkimuksessa arvioitiin yhdistyksen välillä metformiinin käyttö ja eloonjäämisen potilailla, joilla on kaikissa vaiheissa haimasyöpä. Jotta kirjallisuuskatsauksen, olemme mukana tässä toisessa tutkimuksessa, tiedon hyödyntämiseen liittyvät potilaille, joilla kokoisen tauti vain.

Tilastollinen

Vertasimme kliiniset ja patologiset tekijät metformiiniin. Testasimme suhdetta käyttäen chi-neliö testi kategorinen kliiniset ja patologiset tekijät ja Wilcoxonin summa testi jatkuvaan kliiniset ja patologiset tekijät, sekä tarkka menetelmä, jossa käytetään Monte Carlo arvio. Kaplan-Meier -käyrät luotiin sekä eloonjäämiseen ja ilman taudin etenemistä ja log-rank kokeita käytettiin vertaamaan hoitoa kokonaiselossaolo analyysiä. Monimuuttujalähettimet eloonjäämiseen mallit sovitettiin käyttämällä Coxin suhteellista vaaraa malleja. Löysimme meidän lopullinen mallia käyttäen taaksepäin valinta, joiden poistaminen alfa 0,05. Kaikki

P

arvot ovat kaksipuolisia, ellei toisin mainita, ja pidettiin tilastollisesti merkitsevä tasolla 0,05. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS (versio 9.3, SAS Institute, Cary, NC).

Saimme riskisuhde (HR) ja sen varianssi potilailla, joilla kokoisen haimasyöpä vastaavasta kirjoittaja aiemmin julkaistu tutkimus. Me lasketaan myös HR meidän tutkimuksessa. HRS yhteenvedon aika tapahtuma (eloonjäämiseen) kunkin tutkimusta. Kattava meta-analyysi Versio 2.2 käytettiin analyyseihin. Johtuen pienestä useita tutkimuksia voisimme harkita, emme pystyneet käsittelemään julkaisun bias tai epäyhtenäisyys.

Tulokset

Neljäkymmentäneljä potilaita tunnistettiin, jotka täyttivät kaikki kriteerit. Fifty-seitsemän prosenttia (25/44) ei ottanut metformiinia, kun taas 43% (19/44) teki. Oli 14 naisten (31,8%) ja 30 miehillä (68,2%). Potilaat olivat pääasiassa valkoisia (93,2%). Keskimääräinen ikä diagnoosin oli 68 vuotta, ja valikoima 40-88 vuotta. Keskihuippupitoisuus kasvain mittaus oli 3,5 cm (vaihteluväli 1-9 cm). Paino oli poissa käytöstä 5 potilasta. Keskimääräinen BMI oli 29,1 (vaihteluväli 22,4-60,7), jossa on 13/39 potilaiden ylipaino (BMI 30). Mean CA 19-9 klo diagnoosi oli 5,897.84, joiden valikoima 1.5-172,000. Keskimääräinen lukumäärä aluesolmujen tutki oli 15,16 (vaihteluväli 2-49). Keskimäärin positiivisia imusolmukkeita oli 1,64 (vaihteluväli 0-12). Lisäksi keskimääräinen albumiinipitoisuutta oli 3,94 (vaihteluväli: 2,2-5,1). Kahdeksankymmentä-neljä prosenttia (37/44) ja kasvaimia sijaitsee pään, 4/44 (9%) sijaitsi hännän, ja 3/44 (7%) sijaitsi rungon haima. Kahdeksantoista prosenttia potilaista (8/36) oli vaiheen I sairaus ja 36/44 (81,8%) oli vaiheen II tauti. Marginaali tila oli käytettävissä 42 potilaalla, joilla 37 negatiivisia marginaaleja (88,1%) ja 5, joilla on positiivinen marginaalit (11,9%). Ei ollut merkittäviä eroja ryhmien välillä, eikä iän, sukupuolen, rodun, BMI, kasvaimen, marginaali tila, vaiheessa leikkauksen tyyppi, määrä imusolmukkeiden korjattu, useita positiivisia imusolmukkeita, ECOG tila, seerumialbumiini, ja diabetes kesto. Lisätietoja potilaan kliinisiä piirteitä on esitetty taulukoissa 1 ja 2. Ei ollut leikkaussalin kuolemia kummassakaan ryhmässä. Kaikki potilaat siirtyivät edelleen adjuvanttihoitoa ja säteilyä, joka on tavanomaista hoitoa meidän laitoksessa.

mediaani seuranta-tutkimukseen oli 19 kuukautta (vaihteluväli, 2-129 ). Ei-metformiiniryhmässä, mediaani elinaika oli 19,3 kuukautta (95% CI, 14,4-58,2), kun taas metformiiniryhmässä se oli pidempi 29,8 kk (95% CI 10,0, ei arvioitavissa) (kuvio 1). Ei ollut merkittäviä eroja selviytyminen kahden ryhmän välillä HR 0,54 (95% CI, 0,16-1,86). Arvioitu 2 vuoden eloonjääminen parani metformiiniryhmässä verrattuna ei-metformiini ryhmä, kello 0,61 (95% CI, 0,34-0,79) ja 0,42 (95% CI, +0,21-0,62), tässä järjestyksessä. Tämä suuntaus pidettiin 3 vuotta arvioitu selviytymisen 0,35 (95% CI, 0,12-0,59) ja 0,28 (95% CI, 0,07-0,55) kun metformiinin ja ei-metformiini-ryhmässä. Viiden vuoden arvioitu kokonaiseloonjäämisessä oli jälleen parempi metformiinin käyttäjiä 34% (95% CI, 12-59%) verrattuna 14% (95% CI, 1-44%) ei-metformiinia käyttäjille. Yhden muuttujan analyysiin, yksikään muuttujista tarkasteltu, kuten marginaali tila, aluesolmujen tutkittu useita aluesolmujen positiivinen, ikä diagnoosin, BMI, kirurgian tyyppi, diabeteksen kesto, CA 19-9 laatu, ja vaihe, liittyi parantunut eloonjääminen. Ei ollut eroja tuloksia monimuuttuja analyysiin.

tutkimus Sadeghi ym antoivat tietoja 67 potilaalla kokoisen haimasyöpä ja arvioitiin kliinisten tulosten mukaan metformiinin käyttö. Oli 27 potilasta metformiinia käyttäjien ryhmä ja 47 potilasta kuin metformiini käyttäjille ryhmä. HR selviytymisen metformiiniryhmässä verrattuna ei-metformiini-ryhmän kokoisen potilailla oli 0,65 (95% CI, 0,33-1,27;

P

= 0,209). Me tehdään analyysi kahdessa tutkimuksessa. Näytteen kokonaismäärä koko tälle analyysi oli 111 potilasta, joilla 46 potilasta määrättiin metformiinin ja 65 potilasta ei-metformiiniryhmässä. Analyysissä HR varten metformiiniryhmässä verrattuna ei-metformiini ryhmässä oli 0,67 (95% CI 0,40-1,12;

P

= 0,129) (kuvio 2).

keskustelu

suhde diabetes ja haimasyöpä on monimutkainen. Tyypin 2 diabetes on osoitettu olevan riskitekijä haimasyövän [7]. Lisäksi lähes 8%: lla haimasyöpä on todettu uusia puhkeamista tyypin 2 diabetes tai heikentynyt glukoosinsieto aikaan diagnoosin tai vähän sen jälkeen [18,19]. Patofysiologiset derangements jotka ovat vastuussa sokeritaudin on myös liittyy lisääntynyt riski syövän kehityksen [20]. Tutkimukset käyttäen eläinmalleja ovat myös osoittaneet, että lisääntynyt insuliinin jotka johtuvat insuliiniresistenssin vaikeuttaa ulkoisen insuliinin anto johtaa lisääntyneeseen haavoittuvuutta kemiallisesti indusoidun syövän synnyn [21,22]. Metformiini voi olla parempi lopputulos parantamalla insuliiniresistenssi, mikä johtaa alhaisempi kiertävän insuliinin. Lisäksi vähentämällä verenkierrossa insuliinin, metformiinin on osoitettu olevan suora antituumoriaktiivisuuksia. Tutkimukset käyttäen syöpäsolulinjoissa ovat osoittaneet, että metformiini heikentää syöpäsolujen kasvua [23-27]. Osa näistä tutkimuksista tarkasteltiin myös ihmisen kasvaimissa ksenosiirrettyjä nude-hiiriin, mikä osoitti, että metformiini säilyttää antituumorivaikutus in vivo [26,28]. Sekä insuliinin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1 on proliferatiivinen ja anti-apoptoottiset vaikutukset kautta mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin. Väheneminen veressä insuliini on yksi oletetuissa anti-kasvain vaikutusmekanismi metformiinia. Toinen anti-kasvain vaikutusmekanismi metformiini kautta mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin aktivaation, kun läsnä on maksan kinaasi-B1 [27]. Tämä johtaa mTOR, joka on mukana valvontaan synteesi solun kasvutekijöiden mukana solukasvun säätelyssä ja angiogeneesiä ja vaikuttavat mTOR-reitin [17,27]. Lisäksi metformiinin on osoitettu saavan aikaan sen anti-neoplastisia vaikutus parantamiseksi apoptoosin induktion [24] ja lopuksi solusyklin pysähtymisen [23]. Hiljattain Nair et ai osoittivat, että hoito ihmisen haimasyövän solulinja metformiinin johti downregulation insuliinin kaltaisen kasvutekijän 1 reseptorin, mikä puolestaan ​​esti mTOR. Toinen vaikutus on vähentää epidermaalisen kasvutekijän reseptori, joka johti inhibitio Ras-onkogeenin [29]. Lisäksi tuoreessa tutkimuksessa ruokavalion aiheuttama lihavia hiiri osoitti, että lisäys metformiinin paitsi normalisoidut insuliinin tasolle, mutta myös parempi syövänvastainen immuniteetti [30].

Tutkimuksessamme oli ei-merkitsevä suuntaus parantunut eloonjääminen käytön kanssa metformiinin potilailla, joilla kokoisen haimasyöpä, jotka olivat diabeetikko. Keskimääräinen eloonjäämisaika oli 10,4 kuukauden aikana oli pidempi niillä, jotka ottivat metformiinia kuin ne, jotka eivät. Lisäksi pitkän aikavälin selviytyminen oli suurempi metformiiniryhmässä kuin ei-metformiiniryhmässä, 5-vuoden eloonjäämisluvut 34% ja 14%, vastaavasti. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​tuloksia aiemmin raportoitu tutkimus. Tässä tutkimuksessa mediaanielossaolosta potilailla, jotka saivat metformiinia oli 31,0 kuukautta vs. 21,4 kuukautta potilailla, jotka eivät [15].

Yksi rajoituksista Tutkimuksemme sisältää sen takautuva muotoilu. Lisäksi emme arvioida potilailla, joilla on heikentynyt glukoosinsieto, joka saattanut saada metformiinia. Lisäksi, potilaiden määrä oli pieni, mikä rajoittaa voima tutkimukseen. Kaikki potilaat saivat adjuvanttihoitoa ja säteily. Emme kuitenkaan ole tutkia erityisiä hoito ja niiden jakautuminen ryhmien välillä. Samoin emme katso eron käyttämällä muita diabeteksen lääkkeitä, mukaan lukien insuliinin käyttöön. Toisaalta, meidän tutkimus oli useita vahvuuksia. Ensinnäkin, kaikki potilaat oli leikkaus yhdellä suuren volyymin keskustan kokeneet kirurgit. Samoin patologian tarkastelu oli ainoastaan ​​yksi laitos sama ryhmä haimasyövän patologeja, mikä varmistaa yhdenmukaisuuden patologisissa raporteissa. Vaikka yleinen potilaiden määrä oli pieni, se on hyvin lähellä numeron raportoimat toisessa tutkimuksessa, joka tehtiin suurimittaiseksi instituutio kuin meidän. Tämä viittaa siihen, että se kestää useita institutionaalisia tutkimus kerääntyä suuri määrä potilaita saavuttaa huomattavasti suurempi teho. Oli myös merkittäviä eroja kahden ryhmän välillä, muuta kuin käyttää metformiinia. Tulokset Sekä tutkimukset olivat yhdenmukaisia, kuten kirjallisuudessa analyysi, joka osoitti 43%: n vähennys kuolleisuuden metformiinia käyttäjille. Tämä viittaa siihen, että yhdistys parantuneen selviytymisen metformiinin käyttö on todennäköisesti todellinen.

Kaksi tutkimuksista, joissa käytettiin metformiinin sisältävässä hoidossa hoitoon haimasyövän äskettäin esiteltiin 2014 ASCO kokouksen [31]. Ensimmäinen oli vaiheen II tutkimus, jossa tarkasteltiin käyttämällä metformiinin sisältävässä hoidossa (metformiini ja paklitakseli) toissijaisena hoitona pitkälle haimasyövän. Tutkimuksessa ei täytä primaarivasteen tautien torjunnan. Toisessa tutkimuksessa tarkasteltiin käytön gemsitabiinin ja erlotinibin kanssa ja ilman metformiinin potilailla, joilla on paikallisesti levinnyt tai metastaattinen haimasyöpä. Vaikka tavoite vastaus oli sama molemmissa ryhmissä, eloonjääminen 6 kuukautta, kokonaiselinaika, ja ilman taudin etenemistä oli korkeampi plasebo-ryhmässä kuin hoitoryhmässä. On todennäköistä, että koska pitkälle edenneen taudin näillä potilailla, vaatimaton hyöty, jos jokin metformiinin nujerrettiin sairaustaakan. Tätä hypoteesia tukee lisäksi tuoreessa raportissa vaikutuksesta metformiinin faasin II tutkimuksessa potilaille, joilla kehittyneiden haimasyöpä. Tässä Avoimessa satunnaistetussa faasin II tutkimuksessa, metformiinin annoksena käytetään yleisesti diabetes ei parantunut tuloksia metastasoituneen haimasyövän, jotka saivat sisplatiinia, epirubisiini, kapesitabiinin, ja gemsitabiinin [32]. Todennäköisesti vaikutus metformiinin käyttö potilaille, joilla on haimasyöpä olisi parasta havaittu liitännäishoitona jälkeen poistettu kirurgisella tai sen chemopreventive aineena ennen syövän kehittymiseen. Suuremmat tutkimuksissa, mieluiten usean instituution tarkastellaan vaikutusta metformiinin käyttö resektoidun haimasyövän, on merkitty. Vielä tärkeämpää on, tulevaisuudentutkimusta käyttäen metformiini lisäksi tavanomaisen kemoterapian tässä potilasryhmässä olisi hyödyllistä määritettäessä roolin metformiinin liitännäishoitona.

Kiitokset

Haluamme kiittää tohtori . Donghui Li hänen apua tarjoamalla julkaisemattomia tietoja tutkimuksessaan käytettäväksi tutkimusanalyysissä. Kiitämme myös Rasa Hamilton (Moffitt Cancer Center) varten editointiavun.