Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Syöpä-kivesantigeenien (CTA: t) ovat immunogeenisiä proteiineja, jotka ovat köyhiä prognostisia markkereita ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Tutkimme ilmentyminen Toimintakehotukset NSCLC ja niiden yhdessä vaste kemoterapiaan, geneettisiä muutoksia ja selviytymistä.

Methods

tutkittu 199 potilaalla on patologinen N2 NSCLC hoidettu neoadjuvanttikemoterapian (NAC;

n

= 94), leikkauksen jälkeinen tarkkailu (

n

= 49), adjuvanttihoitoa (

n

= 47) tai tuntematon (

n

= 9 ). Immunohistokemiaallisesti NY-ESO-1, MAGE-A ja MAGE-C1 suoritettiin. Kliinis-, vaste neoadjuvant hoitoon ja kokonaiselossaolo korreloivat. DNA mutaatioita karakterisoitiin käyttäen Sequenom Oncocarta paneeli v1.0. Affymetrix tietoja JBR.10 adjuvanttihoitoa tutkimuksessa saatiin julkisesta arkistosta, normalisoitu ja kartoitettu Toimintakehotukset.

Tulokset

NY-ESO-1 ilmentyi 50/199 (25% ) näytteet. Expression of NY-ESO-1 in NAC kohortin liittyi merkitsevästi lisääntynyt vaste (

P

= 0,03), mutta ei yleistä selviytymistä. Vuonna postoperatiivinen kohortti monimuuttujatestaus analyysit tunnistettu NY-ESO-1 itsenäisenä huono ennustetekijöitä markkeri niille ei kemoterapiaa (HR 2,61, 95% CI 1,28-5,33;

P

= 0,008), kun taas hoidon kemoterapiaa ja ilmentyminen NY-ESO-1 oli itsenäinen ennustaja parantunut eloonjääminen (HR 0,267, 95% CI 0,07-0,980;

P

= 0,046). Samanlaisia ​​havaintoja MAGE-A nähtiin, mutta ei täyttänyt tilastollista merkittävyyttä. Itsenäinen geenien ilmentyminen tietoja JBR.10 aineisto tukee näitä havaintoja, mutta ne alitehoinen osoittamiseksi merkittäviä eroja. Ei ollut yhdistyksen välillä onkogeeninen mutaatioiden ja CTA ilme.

Johtopäätökset

NY-ESO-1 oli ennustava nousi vastauksena neoadjuvanttikemoterapian ja hyötyä adjuvanttihoitoa. Lisätutkimukset tutkii suhde näiden havaintojen ja immuunijärjestelmän mekanismeja ovat perusteltuja.

Citation: John T, Starmans MHW, Chen Y-T, Russell PA, Barnett SA, White SC, et al. (2013) The Role of Cancer-kivesantigeenien kuten Ennakoiva ja Prognostiset Merkit in ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 8 (7): e67876. doi: 10,1371 /journal.pone.0067876

Editor: William C. S. Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong

vastaanotettu: 28 helmikuu 2013; Hyväksytty: 23 toukokuu 2013; Julkaistu: 23 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 John et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Victorian Cancer Agency, Clinical Research Fellowship (CRF09-04), joka on Pfizer Cancer Research apurahan, Center for Translational molekyylilääketieteen (www.ctmm.nl) (Airforce Project Ref. 030-103), National Health Medical Research Council (NHMRC) Australian Practitioner Fellowship (487905) ja Kohdeapurahoja (542510 1007381) sekä Ontario Institute for Cancer Research myönnettyihin hallituksen Ontario PB. Tuetut osittain operatiivinen Infrastructure Support Program rahoitus Victorian valtion hallituksen. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Tällä Pfizer Cancer Research apurahan on peer tarkistetaan, kilpailukykyinen apurahan. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Background

Vaikka yleinen ilmaantuvuus ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) näyttää olevan laskussa Pohjois-Amerikassa, kuolleisuus on vasta hiljattain tasaantui [1]. Enemmän kuolemista johtuu NSCLC kuin mikään muu syöpä [1]. Koska oireita ilmenee myöhään, suurin osa potilaista diagnosoidaan paikallisesti edennyt tai etäpesäkkeitä. Johdon myöhäisen vaiheen tauti on kehittynyt myös molekyylitason Saharan kirjoittamalla varten somaattisten mutaatioiden ja geenin uudelleenjärjestelyt. Valitettavasti nopea käännös molekyylitason tietoa osaksi adjuvanttia ja neoadjuvant asetukset on tuottanut ristiriitaisia ​​ja sekava tuloksia. Esimerkiksi mutaatiot epidermaalisen kasvutekijän reseptori (

EGFR

) geeni ovat selvästi ennustavan vasteen tyrosiinikinaasin estäjät ja parannettu eloonjäämisen metastaattisen potilaille. Paikallisesti edennyt sairaus, kuitenkin kaksi alimitoitettu tutkimukset eivät jäljentää Tämän havainnon, ja on epäselvää, tyrosiinikinaasi-inhibiittorit ovat hyödyllisiä alkuvaiheessa NSCLC [2], [3].

Tällä hetkellä ei ole yhteisymmärrystä hallinnoinnin paikallisesti edennyt (vaihe IIIA) NSCLC. Tämä on edelleen kiistanalainen, koska vaihtelut pysähdyspaikan tekniikoita, ristiriitaisia ​​tutkimusten tulokset ja omaleimaista käytäntöjä eri toimielinten [4]. Vaihtoehtoja ovat leikkaus seurasi adjuvanttihoitoa (ACT), neoadjuvanttikemoterapian (NAC) ja sen jälkeen leikkauksen ja lopullinen Kemoterapia yksin tai sen jälkeen leikkauksen. Tähän mennessä ainoa liikennemuotojen osoitettu merkittävästi parantaa selviytymistä on kirurginen resektio seuraa ACT, kuten on esitetty useita suuria tutkimuksia [5]. Vaikka aluksi tutkimukset NAC ilmestyi lupaavia, innostusta vähentynyt enemmän dataa suurilta adjuvantti tutkimuksista tuli saataville, mikä johtaa huonoon rekrytointi ja alimitoitettu analyysit [6]. Vain yhdessä tutkimuksessa verrattiin NAC käyttöveroon ja osoittivat vastaavuus potilailla, joilla on varhaisessa vaiheessa tauti [7], joskin varoitukset [4].

Yksi erityinen perusteet käyttäen NAC vastakohtana post-operative adjuvanttihoito on että se tarjoaa arvokasta, mahdollisesti ennakoivaa tietoa, joka perustuu lääkeaineen herkkyys

in vivo

. Sen sijaan nykyinen ennakoivaa markkereita, ei pysty määrittämään, onko yksittäinen NSCLC reagoivat tiettyyn hoitoa [8]. Tämä on tärkeää, koska hoitovaste voi parantaa resectability ja saattaa kääntää parannusta selviytyminen [9]. Lisäksi kyky ennustaa a priori, mitkä potilaat hyötyvät mahdollistaa hoidon optimoimiseksi ja välttämään tarpeetonta myrkyllisyyttä, jotka eivät todennäköisesti reagoi.

Cancer-kivesantigeenien (CTA: t) ovat molekyylejä, tunnettu siitä, että ilmentyminen rajoittuu normaali kives kudos, mutta poikkeava ekspressio eri syöpätyyppejä, mukaan lukien 10-50% NSCLC [10], [11]. Niiden ilme on usein koordinoi [12] ja yhteydessä heikompaan kliiniseen tulokseen [13] ja edenneen taudin [14], [15]. On olemassa jonkin verran näyttöä siitä, että ne ovat toiminnallisia; lyhyt häiritsevä RNA seulonta keuhkosyövän solulinjaa osoitti, että useat Toimintakehotukset liittyivät vastustuskykyä paklitakselikemoterapia [16]. Kuitenkin Toimintakehotukset tunnistettu näissä näytöissä ei ole laajasti tutkittu ja niiden läsnäolo potilaan keuhkokasvaimia ole vielä arvioitu. Yhdistyksen chemoresistance on analoginen havainnot muissa elimissä, joissa se on spekuloitu, että CTA: t merkitsevät enemmän primitiivinen, ”varsi-like” soluihin [10], [17] – [19]. Todellakin nykyinen tutkimus on alun perin, jotta voitaisiin arvioida niiden suhdetta antigeenejä ja chemoresistance. Siksi oli yllätys huomata, että NY-ESO-1 ja vähäisemmässä määrin MAGE-A3 liittyi kemosensitiivisyys.

Vaikka toiminnallista roolia Toimintakehotukset syövän edelleen epäselvä, immunogeenisuutta näiden molekyylien on hyvin dokumentoitu [10]. Itse CTA: t tunnistettiin alun perin kloonaamalla antigeenejä, jotka aktivoitujen sytotoksisten T-lymfosyyttien ja seulomalla potilaan seerumien immunoreaktiivisia vasta-aineiden [20]. Tähän mennessä yli 100 erillistä CTA perheitä on tunnistettu [21] noin 30 geenien koodaama sijaitsee X-kromosomissa (CT-X geenejä). Promoottorialueet kaikissa tutkituissa CT-X geenit sisältävät CpG-saarekkeiden ja usein metyloitavaa somaattisia kudoksissa ja näin ollen ilmaista. Syövän, globaali demetylaation X-kromosomin lukien promoottorin alueet CT-X geenejä uskotaan johtavan koordinoitua aktivointi useita Toimintakehotukset [10], vaikka on epäselvää, CTA: t ovat sivustakatsojia tai toiminnallisesti osallistuvat kasvainten synnyssä.

arvioida suhdetta kemosensitiivisyys ja CTA ilmaisun NSCLC, suoritimme immunohistokemialliset tutkimukset kasvainten potilaalla on patologinen N2 (pN2) solmukohtien osallistuminen (vähintään vaihe III). Tutkimme kahdessa kliinisessä ikäluokat, eli ennen leikkausta ja leikkauksen jälkeinen kohortti. Potilaat olivat joko tehty ennen leikkausta NAC, jossa tutkimme välikarsinan solmukohtien kudosta ennen hoitoa tai hoidettiin kirurgisesti adjuvantin kanssa tai ilman kemoterapiaa leikkauksen jälkeinen ryhmä; jossa tutkimme primaarikasvaimen kudos post-resektio. Tässä osoitamme, että CTA NY-ESO-1 on ennustetekijöiden köyhien kliinisistä tuloksista, mutta näyttää myös ennustavan parempaa vastausta ja selviytymistä hyötyä kemoterapiaa.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat ja kliinisissä näytteissä

Under protokolla hyväksymä eettisten komiteoiden Austin Health, St Vincentin sairaalan ja Weill Cornell Medical Centre sairaalat, potilaat, joille tehtiin ennen leikkausta NAC tai leikkaus tai ilman ACT varten pN2 tauti tunnistettiin ja kliinisen tiedot vangiksi takautuvasti. Suostumus saatavuuden kudosten ja kliiniset tiedot luovuttiin sillä ehdolla, että potilastiedot poistui tunnistamattomiksi. NAC potilasta sai vähintään kolme sykliä platinapohjaisen kemoterapian ennen leikkausta. ACT potilaita hoidettiin neljä sykliä platinapohjaisen kemoterapian jälkeisen resektio. Potilaat, jotka eivät saaneet ACT ei havaittu mitään jatkokäsittelyä. Sillä ennen leikkausta kohortin näytteestä saatujen välikarsinan imusolmukkeesta näytteenottoa ennen kemoterapiaa käytettiin CTA värjäystä ja DNA eristys. Vuonna postoperatiivinen kohortin ensisijainen kirurginen keuhkojen tuumorinäytesylinterin käytettiin. Vastauksena NAC määriteltiin patologisesti alas-lavastus alkuperäisen vamman leikkauksen jälkeen. Potilaat järjestetään ennen leikkausta, jossa PET tai mediastinoscopy.

lisävalidointia tutkimme hoidetuilla potilailla osana BR.10 tutkimuksessa [22], joiden kasvaimet tehtiin molekyyli- profiloinnin avulla Affymetrix paneelit. Alkuperäinen Tutkimuksessa satunnaistettiin 482 potilasta joko vastaanottaa adjuvanttihoitoa tai havainto seuraavat poistettu kirurgisella kuitenkin vain 133 näistä näytteistä oli käytettävissä geenien ilmentymisen paneelit [23].

CT antigeeni värjäystä

CTA värjäys, 4-um: n leikkeitä ja formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettuja (FFPE) kudokset leikattiin ja värjättiin, kuten aikaisemmin on kuvattu [19]. NY-ESO-1 (E978) saatiin Ludwig Institute for Cancer Research ja käytettiin pitoisuutena 2,5 ug /ml. MAGE-A-vasta-aineen (6C1) hankittiin Abcam ja käytettiin 0,3 ug /ml. MAGE-C1 /CT7 vasta-ainetta (CT7-33) saatiin Santa-Cruz (cat no sc-20034) ja käytettiin 0,5 ug /ml. Havaitsemiseksi ydin- ja /tai sytoplasmista värjäytymistä tahansa tuumorisolujen prosenttiosuuteen, pidettiin positiivisena. Täydellinen puuttuminen värjäys pidettiin negatiivinen kullekin CTA testattu. Kives kudosta käytettiin positiivisena kontrollina; normaali keuhkokudoksen ja ilman primaarista vasta-ainetta käytettiin negatiivisina kontrolleina.

Mutaatiotutkimukset Profilointi

DNA eristettiin FFPE lohkot tai värjäämättä dioja. Kasvaimen lohkot, H 0,05 pidettiin merkittävänä. Lisäksi arvioimiseksi prognostisia ja ennustearvo CTA ilmaisun sekä yhden ja usean Coxin verrannollisten riskisuhde mallinnus analyysit tehtiin R (v2.14.2, selviytymisen paketti v2.36-12).

Tulokset

potilaat

kliinis oli saatavilla 199 potilaalla kahdessa ikäryhmät. Ensimmäinen, joka on ennen leikkausta kohortti, mukana 94 potilasta, joille tehtiin neoadjuvanttikemoterapian seuraa leikkauksen. Toisessa, postoperatiivinen kohortti, 105 potilasta osallistui; 49, joka oli poistettu kirurgisella yksin, 47, jotka saivat ylimääräisiä adjuvanttihoitoa ja 9, joissa adjuvanttihoitoa tietoja ei kirjattu. Kliiniset tiedot kustakin ryhmästä on yhteenveto taulukossa 1. hoidettuja potilaita NAC joka eteni leikkaus edustaa erittäin valitaan alaryhmä perustuu pääasiassa resectability ja hyvä suorituskyky tilan jälkeistä kemoterapiaa. Vuonna leikkauksen jälkeinen kohortti, potilailla, jotka eivät saaneet kemoterapiaa pääosin käsitelty ennen vuotta 2004, jolloin lisähoito on laajemmin hyväksytty.

CT antigeeniekspressiota

NY-ESO-1 värjätään samassa suhteessa kussakin kohortissa, joissa 24/94 (26%) pN2 solmuja ennen leikkausta kohortti ja 26/105 (25%) on resektoitiin keuhkotuumoreista leikkauksen jälkeen kohortti (kuvio 1). Mediaani-ikä potilailla, joiden kasvaimet värjätään positiivisia NY-ESO-1 oli 62 vuotta ennen leikkausta ja 66 vuotta leikkauksen jälkeen kohortti, joka oli samanlainen kuin potilailla, joilla NY-ESO-1 syöpäkasvain. Enemmän urokset olivat NY-ESO-1 positiivisia sekä ikäluokat, joilla 14/24 (58%) positiivinen ennen leikkausta kohortti (Pχ

2 = 0,728) ja 16/26 (62%) vuonna postoperatiivisen kohortti (Pχ

2 = 0,605).

V: Kivesten (positiivinen kontrolli), B: NY-ESO-1, C: MAGE-A, D: MAGE-C1, E: Heat kartta yksityiskohtaisesti päällekkäisyys ilmentymisessä Toimintakehotukset ja muiden kliinispatologiset ominaisuuksia neoadjuvant kohortissa.

MAGE-A ilmentymistä havaittiin vain 27/94 (29%) ennen leikkausta potilaat mutta 52/105 (50%) että postoperatiivisen kohortti (Pχ

2 = 0,004). MAGE-C1 värjätään vähemmän näytteitä, joissa 13/94 (13%) kun NAC kohortin mutta 32/105 (44%) vuonna postoperatiivisen kohortti.

Toimintakehotukset ilmaistiin sekä adenokarsinooma ja okasolusyöpää (kuvio 1E, 1F). Kuitenkin enemmän okasolukarsinoomia olivat positiivisia sekä aineistoja, vaikka tämä ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä ennen leikkausta kohortti. For NY-ESO-1 pre-operative kohortti 8/22 (36%) okasolusyöpää olivat positiivisia verrattuna 9/60 (15%) adenokarsinoomat (Pχ

2 = 0,070). Samoin on postoperatiivisen kohortti 12/30 (30%) oli positiivisia verrattuna 8/59 (14%; Pχ

2 = 0,011) adenokarsinooman. Nämä histologiset erot CT-antigeeni-värjäys olivat samanlaiset MAGE-A: n ja MAGE-C1 ja aikaisemmin raportoitu [13]. Lisäksi ilmentyminen yksi CTA usein liittyy muiden ekspressio ilmiö, joka on myös aiemmin havaittu [13].

Genetic mutaatioiden ja CT-antigeenin ilmentymisen

vieressä pyrittiin määrittämään, jos CTA ilmentyminen liittyi erityisiä geneettisiä mutaatioita. Me seulotaan 238 somaattiset mutaatiot 19 onkogeenien käyttämällä Sequenom n OncoCarta paneeli v1.0. Alhaisempia mutaatioiden ennen leikkausta kohortti odotettuun on valkoihoinen NSCLC väestö havaittiin, vain neljä

EGFR

(4%) mutaatioita ja yhdeksän

KRAS

(9%) mutaatioita , joita esiintyy adenokarsinooman odotetusti. Kaksi muuta tapausta kanna

BRAF

mutaatioita, kun taas kolme oli

TP53

mutaatioiden ja yksi AN

sääntelyviranomaisten

mutaatio. Alhaiset

EGFR

ja

KRAS

mutaatiot voivat heijastaa korkeampaa väärien negatiivisten tulosten vähäisen kasvainsolun prosenttiosuus suhteessa kuin neoplastisten solujen näissä imusolmukkeisiin, vaikka suurien kasvainten soluihin oli nimenomaan valittu DNA-eristystä varten. Vuonna postoperatiivinen kohortti, hinnat mutaatioita olivat huomattavasti korkeampia, ja lähempänä odotettavien myöhäisvaiheen NSCLC, jossa 16

EGFR

mutaatioiden (15%) ja 18 (17%)

KRAS

mutaatioita. CTA ilmaisua ei liittynyt onkogeenisella mutaatioita adenokarsinoomat (kuvio 1 E).

Response to neoadjuvanttikemoterapian

Vastaus NAC arvioitiin perustuen patologinen alas lavastus. 24 NY-ESO-1 positiivisia kasvaimia, kaksi potilasta saavutti täydellisen vasteen (CR;

eli

ole jäljellä kasvain oli patologisesti havaittavissa), 14 osittainen vaste (PR), kuusi oli stabiili tauti (SD) ja kaksi edennyt kemoterapiaa (PD). 70 NY-ESO-1 negatiivinen potilaalla oli yksi CR, 23 PRS, 36 SD, yhdeksän PD ja yksi puuttuva vastaus (kuva 2). Oli merkitsevästi parempi vaste (CR + PR) in NY-ESO-1 ilmentävien kasvainten verrattuna NY-ESO-1 negatiivisia (Pχ

2 = 0,034).

CR = täydellinen vaste, PR = osittainen vaste, SD = stabiili tauti, PD = progressiivinen sairaus, NA = ei voida arvioida. Forest juoni yksityiskohtaisesti tekijöistä, jotka liittyvät selviytymisen potilailla, jotka hoidettiin leikkauksen jälkeinen kohortti. Sq = Okasolusyöpä, ADC = adenokarsinooma, ACT = adjuvanttihoitoa (B).

Huolimatta parantunut vastauksia NAC, ei selviytymisen eroja havaittiin potilailla ilmentävät NY-ESO-1 tai muu CTA verrattuna niitä kasvaimia, jotka eivät. Patologinen CR liittyi pitkäaikaiseen säilymiseen; kuitenkin, että suurin osa potilaista, paras vastaus oli PR. On huomattava, että potilaat, jotka olivat tiettävästi edennyt kemoterapiaa ennen leikkausta ja siten voinut edetä leikkaus ei ollut mukana tässä tutkimuksessa. Lisäksi otetaan huomioon alhainen NY-ESO-1 ilmentymisen, nämä analyysit alitehoinen havaita selviytymisen ero.

Survival seuraavat adjuvanttihoitoa

Parantunut vastaukset NAC potilailla, joilla pN2 NSCLC ilmentävien NY-ESO-1 sai meidät tutkimaan postoperatiivisen kohortti sairastavien potilaiden okkultismin N2 sairaus, joista puolet sai kemoterapiaa liitännäishoitona. 105 potilasta leikkauksen jälkeen kohortin käyttö adjuvanttihoitoa voinut määritettävä yhdeksän jättäen 96 potilasta, joille eloonjäänti korreloi CTA ilme. Expression of MAGE-A ja /tai NY-ESO-1 liittyi huonompi selviytyminen kuin MAGE-Negatiivinen tai NY-ESO-1 syöpäkasvain. MAGE-C1 ilmentyminen ei liittynyt huonompi tulos. Hoidon kemoterapiaa kuitenkin johti merkittävästi parantunut selviytymistä etenkin NY-ESO-1 ilmentävien kasvainten (kuva 3). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä NY-ESO-1 ilmentymisen säilyi itsenäisenä huono ennustetekijä (HR 2,61, 95% CI 1,28-5,33; p = 0,008 Wald testi) taas hoidon kemoterapiaa ja ilmentyminen NY-ESO-1 oli itsenäinen ennustaja parantunut selviytyminen (HR 0,267, 95% luottamusväli 0,073-0,980; p = 0,046 Wald testi. taulukko 2).

Survival riippumattomalla kohortin geenien ilmentyminen tietojen

pyrki vahvistamaan havaintomme käyttäen microarray tiedot aiemmin julkaistu päässä BR.10 adjuvanttihoitoa aineisto [23]. Tämä ryhmä sisälsi Affymetrix microarray tiedot mRNA runsaus 133 potilasta, joista 71 sai adjuvanttihoitoa. Valitettavasti vaikka oligonukleotidikoettimia edustavat MAGE-A1, MAGE-A4 ja MAGE-C1 voitaisiin kuvata array, NY-ESO-1 ei ollut läsnä, kun kartoitus nykyaikaisiin geeni-merkinnät. Expression of MAGE-A1 ja 4 antigeenejä liittyi huonompi selviytymisen satunnaistetuilla potilailla havainto. Kuitenkin MAGE-A1 ja 4 positiivisia saaneilla potilailla kemoterapiaa oli parantunut eloonjääminen verrattuna vastaavalla tavalla käsitelty MAGE-A1 ja 4 negatiivisilla potilailla ja eloonjäämiskäyrien samankaltaisia ​​kuin meidän postoperatiivisen Potilaskohortti havaittiin (kuva 4). Nämä erot selviytyminen ei yltänyt tilastollisen merkitsevyyden. On tärkeää huomata, että vaikka selviytyminen yleisessä BR.10 aineisto osoitti tilastollisesti merkitseviä eroja hoidetut potilaat adjuvanttihoitoa tässä osajoukko 133 potilasta, suuntaus kohti parani selviytymistä pysyi kuitenkin ollut merkittävä. Tämä voi selittää, miksi tässä alimitoitettu kohortin samankaltaisia ​​suuntauksia havaittiin luokkaa kuin meidän postoperatiivisen kohortti vaikka ei yltänyt tilastollisen merkitsevyyden.

Keskustelu

Nämä tiedot antaa lisävahvistusta että CTA ilmentyminen NSCLC liittyy huono yleistä ennuste. Erityisesti NY-ESO-1 liittyi merkittävästi huonompi tulos ei ole hoidettu adjuvanttihoitoa verrattuna NY-ESO-1 negatiivinen potilailla, jotka olivat myös ole käsitelty adjuvanttihoitoa. Vaikka samanlaisia ​​suuntauksia nähtiin MAGE-A ja MAGE-C1, NY-ESO-1 pysyi vahvin ennustava vastaus kemoterapiaa neoadjuvant ympäristössä mutta myös hyötyä adjuvanttihoitoa. Nämä havainnot tukevat NY-ESO-1 hyödyllisenä ennustetekijä vaan myös mahdollinen ennakoiva tekijä merkittävää hyötyä adjuvanttia ja neoadjuvanttikemoterapian.

Vaikka kehitys vastaukset kemoterapiaa neoadjuvant asettamalla se oli yllättävää, että mitään käännöstä mistä vastaus tulee eloonjäämishyötyä havaittiin potilailla, joilla NY-ESO-1 + kasvaimia. On kuitenkin syytä korostaa, että nämä analyysit alitehoinen havaita selviytymisen ero. Nämä tulokset paralleled samanlaisia ​​havaintoja saaneilla potilailla neoadjuvanttikemoterapian rintasyövässä. Rintasyöpiä, jotka olivat negatiivisia estrogeenireseptori, progesteronireseptori ja HER2-geenin monistamisen, joka tunnetaan myös ”triple negatiivinen” rintasyöpiä myös ilmentyy voimakkaasti CT-X-antigeenit [28], [29] verrattuna reseptori-positiivisia kasvaimia. Lisäksi kolmen negatiivisen rintasyövän on osoitettu olevan chemosensitive antrasykliinin ja platina kemoterapian [30], [31]. Mielenkiintoista kyllä, vaikka vaste kemoterapiaan parani merkittävästi kolminkertainen syöpäkasvain, eloonjääminen ei vaikuttanut näissä tutkimuksissa, paitsi vähemmistö potilaista, joilla täydellinen vaste. Tämä johti hypoteesiin, että huonompi liittyvä fenotyyppi CTA ilme ja kolminkertainen negatiivisuus lisännyt uusiutumisen hinnat huolimatta hyvä alustavat vastaukset [31]. Nämä havainnot voivat selittää, miksi potilaat tutkimuksessamme joiden kasvaimet ilmaisivat NY-ESO-1 oli parantunut merkittävästi vastauksia neoadjuvanttikemoterapian mutta ei eloonjäämishyötyä verrattuna potilaisiin, joilla NY-ESO-1 syöpäkasvain.

Yksi varoitus Tutkimuksemme on, että kudos tutkitaan meidän kaksi ikäluokat olivat erilaisia, ja ennen leikkausta kohortti koostuu imusolmukekudoksesta ja leikkauksen jälkeistä kohortti ensisijainen keuhkojen kasvain. Oli selviä eroja näytteiden määrä, jotka olivat positiivisia Toimintakehotukset sekä mutaatioita näiden ikäryhmät. Kuitenkin potilailla, joille neoadjuvanttikemoterapian, ei ole mahdollista saada suuri osa ensisijaisen kudoksen ja käyttämällä kudosta post-kemoterapia voi myös olla epätarkkoja. Tutkimuksessamme testasimme myös ensisijainen keuhkojen kasvain näytteen NAC varten NY-ESO-1. Näytteissä, joissa toteuttamiskelpoisia kasvain, NY-ESO-1-ekspressiota ei havaittu ensisijaisen resektoitiin kasvain jos esikäsittely imusolmuke oli negatiivinen; kuitenkin 13 tapauksessa, vaikka NY-ESO-1 + imusolut solmukohtien kudosta, kemoterapian jälkeen NY-ESO-1-ekspressiota ei havaittu ensisijainen resektoitiin kasvain (tuloksia ei ole esitetty).

Kuten toiminnallista roolia CTA on huonosti ymmärretty, on vaikeaa määritellä mekanismi, jonka niiden ilmentyminen voi vaikuttaa kemosensitiivisyys. Vaikka joidenkin tietojen olemassa tukevat

KRAS

mutaatioita markkerina chemoresistance ja

EGFR

mutaatioita markkerina kemosensitiivisyys [8], meidän tiedot eivät osoita yhdistyksen näiden mutaatioiden ja NY-ESO -1 ilme. Varmasti meidän tulokset ovat päinvastoin kuin tuoreet tutkimukset että solulinjoissa, muut Toimintakehotukset lukien akrosiinin sitovan proteiinin (

ACRBP

) liittyi

vastustuskyky

ja taksaania kemoterapiaa [16]. Toisin kuin

ACRBP

joka on ei-X-CTA tietyllä toiminta liittyy sukkularihmaston [32], CT-X antigeenejä arvioidaan hänen tutkimuksissaan ei ole määritelty tehtävä tasalla. Tämä ero todennäköisesti taustalla niiden eri vaikutteita kemosensitiivisyys. Muut tutkimukset ovat osoittaneet, että MAGE-proteiinit muodostavat komplekseja Kap-1, joka on tunnettu co-repressori

TP53

ja MAGE voi siten toimia estämään solujen apoptoosin ja edistää tuumorigeneesiä. Kuitenkin, joiden avulla nämä väyliä selittää parantuneen vaste kemoterapiaan rinta- ja nyt keuhkosyöpä optio lisätutkimuksia.

Kuten Toimintakehotukset tiedetään olevan immunogeeninen, se on ehkä enemmän todennäköistä, että parantunut vaste ja potilaiden elinaikaa joiden kasvaimet ilmentävät NY-ESO-1 eivät olleet seurausta lisääntynyt sytotoksisuus, vaan olivat välittyvät immunologisten mekanismien. NY-ESO-1 on voimakas stimulaattori T-solujen ja on käytetty kasvaimen rokotteen eri kasvaintyypeissä [21], [33] Kemoterapia indusoi tuumorisolun lyysi voisi mahdollistaa antigeenien aiemmin tietämätön T-solut on käsiteltävä ja esitettävä kautta antigeenia esittelevien solujen kanssa tuloksena T-Solustimulaatio. Tämä saattaa selittää osittain kasvanut alas-lavastus kasvainten lyhyellä aikavälillä, vaikka voisi odottaa T-solujen vaste johtaa kestävämpiä remissions. Todisteita tästä tukevat viimeaikaiset tutkimukset tutkimalla immuuni tarkastuspiste-estäjät, joissa vaikutukset immuuniaktivaatiota voi viivästyä siten, että alkuperäisen sairauden etenemistä voidaan havaita seuraa kestävämpiä remissions [34]. Mielenkiintoista, NY-ESO-1 spesifisten T-soluvasteiden on raportoitu lisääntyvän ja toiminnallisuus aikana anti-CTLA-4 hoitoa, immuunivasteen tarkastuspiste-estäjä, jolla on tuloksena kestävä sairaus remissioiden, siis korostetaan tämän antigeenin [35]. Aiemmat tutkimukset eivät ole osoittaneet korrelaatiota vasta-aineiden kehittymisen tuumoriantigeeneille ja spontaani lievenemistä. Kuitenkin yhteydessä kemoterapiaa, immunologisen tunnustamista ja vasteen lisäksi kemoterapian aiheuttaman ehtyminen säätelijä-T-solut voisivat selittää parantuneen hoitovaste olemme havainneet ja pitkällä aikavälillä säilyttämään etu liitännäishoitona. Vaihtoehtona näille hypoteeseja on, että selviytyminen etu nähdään liitännäishoitona saa edustaa parannettu tuumorivasteita mutta huonompi selviytyminen ilman kemoterapiaa. Lisätutkimukset ovat perusteltuja paremmin selittää havaintomme.

Viime kliinisiin tutkimuksiin immuuni tarkistuspiste estäjien NSCLC ovat osoittaneet merkittävää lupauksen erityisesti okasolusyöpää [36], [37]. Tutkimus, jossa tutkittiin monoklonaalinen vasta-aine kohdistuu CTLA-4, molekyyli, joka estää T-solujen aktivaation, osoitti yleistä hyötyä pidentämisessä immuuni liittyvien ilman taudin etenemistä. Vaikka kasvaimet kaikista eri histologisia tyyppejä näytti hyötyä, suuntaus kohti parantunut hyöty saavutetaan, jos potilaalla on levyepiteelikarsinooma, alakonserni että olemme myös havaittu erittäin nimenomaista Toimintakehotukset [36]. Nämä tiedot ovat johtaneet käynnistää Satunnaistetussa vaiheen III tutkimuksessa verrattiin lisäämällä ipilimumab kemoterapiaan potilailla, joilla on levyepiteelikarsinooma. Samoin estäjä ohjelmoidun kuoleman 1 (PD-1), molekyyli mukana myös T-solujen eston, on viime aikoina osoittanut tehoa Faasi I tutkimuksessa [37]. Merkittävästi enemmän vasteita potilailla, joilla on okasolusyöpä verrattuna ei-levyepiteelikarsinooma kasvaintyypeille. Vaikka emme tällä hetkellä pysty osoittamaan, että CTA: t osansa nämä varhaiset tutkimuksissa vahva yhdistys näiden immunogeenisten molekyylien kanssa samalla histologia hyötyä immunoactivation optio lisätutkimuksia.

Nämä tulokset osoittavat, että ilmentyminen CTA NY-ESO-1 liittyy lisääntynyt downstaging kemoterapiaa annetaan neoadjuvant asettaminen ja merkittävä eloonjäämishyötyä kemoterapiaa annetaan liitännäishoitona. Tuloksemme siis tukevat NY-ESO-1 sekä (huono) prognostinen markkeri ja myös ennustavan merkki. Koska määritys on yksinkertainen ja helppo tulkita, NY-ESO-1 voidaan helposti tutkittu prospektiivisesti markkerina. Ehkä vielä tärkeämpää, immunogeenisuutta tämä molekyyli voi olla perusteet tulevissa tutkimuksissa käyttäen NY-ESO-1 terapeuttisena kohteena, näin paremmin personointi hoitoon niitä kohtaan todennäköisesti voidaan hyötyä.

Kiitokset

kirjoittajat kiittää tohtori Syed Haider teknistä tukea.