Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

HIF-1α on tärkeä säätelijä kasvaimen etenemisen ja etäpesäkkeiden jotka vastaa hypoksia. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että hypoksia-indusoituvaa factor1-α (HIF-1α) polymorfismit liittyvät merkittävästi syövän etäpesäkkeitä, mutta tulokset ovat ristiriitaisia. Me teki laajan meta-analyysin arvioida assosiaatioita HIF-1α C1772 T polymorfismin ja syövän etäpesäkkeiden.

Methods

Kattavat haut suoritettiin PubMed ja EMBASE tietokantaan. Viisitoista tutkimukset olivat mukana meta-analyysissä. Käytimme OR ja 95%: n luottamusväli arvioimaan assosiaatioita HIF-1α C1772T polymorfismi ja syövän etäpesäkkeiden. Heterogeenisyys ja julkaisu bias arvioitiin myös Q testi,

I

2, ja suppilo juoni.

Tulokset

Kaikkiaan viisitoista Tutkimuksiin 1239 tapauksissa metastasis- positiivinen (M +) ja 2711 tapauksia etäpesäkkeitä-negatiivinen (M-) tehtiin meta-analyysi. Tulokset osoittivat, että HIF-1a C1772T polymorfismi liittyy lisääntynyt riski syövän etäpesäkkeiden (T-alleelin vs. C-alleelin, OR = 1,36, 95% CI = 1,12-1,64; TT + TC vs. CC, OR = 1,39, 95% CI = 1,13-1,71; TT vs. TC + CC, OR = 1,93, 95% CI = 0,86-4,36). Vuonna alaryhmäanalyyseissa, merkittävät yhdistysten jäi merkittävä keskuudessa aasialaiset, valkoihoiset ja muiden syöpien hallitseva malli. Julkaisu bias ei havaittu analyysissä.

Johtopäätökset

Tuloksemme osoittavat, että HIF-1αC1772T polymorfismi T-alleelin saattaa lisätä syöpäriskiä etäpesäkkeiden, joka voisi olla mahdollinen riskitekijä syöpään edistymistä.

Citation: Zhang Q, Chen Y, Zhang B, Shi B, Weng W, Chen Z, et al. (2013) Hypoksia-indusoituva Factor-1α polymorfismit ja syöpäriskin Metastasis: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (8): e70961. doi: 10,1371 /journal.pone.0070961

Editor: Hiromu Suzuki, Sapporo Medical University, Japani

vastaanotettu: 06 toukokuu 2013; Hyväksytty: 24 Kesäkuu 2013; Julkaistu: 28 elokuu 2013

Tämä on avoin-yhteys artikkeli, vapaa kaikki tekijänoikeudet, ja saa vapaasti jäljentää, levittää, välittää, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta. Teos on saatavilla Creative Commons CC0 public domain omistautumista.

Rahoitus: Tämä tutkimus oli osittain tuettu Postdoctoral Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (528) Health Department ohjauksen hanke Jiangsun maakunnassa (Z201201) , Program for Development of Innovative Research Team ensimmäisessä Affiliated sairaala NJMU ja rahoittama Priority Academic ohjelmasuunnitteluosastolle Jiangsun korkeakouluista (JX10231801). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

syöpä etäpesäke on edistystä, että tuumorisolut syrjäyttää ensisijaisesta sivuston etäisyyttä, jossa syöpäsolut sopeutua kudoksen mikroympäristön ja on tärkein kuolinsyy syöpäpotilailla [1]. Kehittäminen etäpesäke koostuu sarjasta monimutkaisia ​​vaiheita, joihin liittyy immunologiseen paeta, angiogeneesi, hyökkäys lymph- ja verisuonten ja niin edelleen [2]. Molekyylimekanismeja Angiogeneesin syövän etäpesäkkeitä ovat painopisteitä viime vuosina. Viime aikoina tutkimus on kasvaimen etäpesäke on keskittynyt hypoksinen kunnossa. Hypoksia on yksi tärkeimmistä mekanismeista, joka indusoi syöpäsolujen leviämiseen [3] – [6] ja säätelee metastaattisen prosessin aineenvaihduntaa, angiogeneesi, synnynnäisen immuniteetin, ja kantasoluja induktiolle [4]. Hypoksia indusoituvat factor1α (HIF-1α) on tärkeä rooli kasvun ja etäpesäkkeiden kasvaimen. Aiempi tutkimus on osoittanut, että tehostettuun HIF-1α proteiini liittyi imusolmuke etäpesäke ja korkean pahanlaatuisia aste [7].

Genetic polymorfismien on pidetty tärkeimpänä geeniaines esiintymiseen ja syövän kehittymisen [8]. HIF-1α C1772T (rs11549465) on yhteinen yhden nukleotidin polymorfismi (SNP), joka sijaitsee eksonissa 12, mikä johtaa proliinin seriini. Polymorfian edistää kehittymistä ja etenemistä syövän lisäämällä tiheyttä syövän pienten suonten [9]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet suhde HIF-1α C1772T polymorfismi ja syövän etäpesäkkeitä, mutta tulokset ovat olleet erilaisia ​​[29], [10] – [23]. Ei meta-analyysi on suoritettu tutkimaan näiden järjestöjen toistaiseksi. Paremmin tutkia yhdistysten HIF-1α C1772T polymorfismi syövän etäpesäkkeitä, teimme meta-analyysi kerätä ja analysoida julkaistut tiedot.

Materiaalit ja menetelmät

Kirjallisuus lähteen ja haku strategia

julkaistut tapausverrokkitutkimukset että tutkittu assosiaatioita HIF-1α C1772T polymorfismi ja syövän etäpesäkkeiden etsittiin PubMed ja EMBASE tietokanta (välillä 01 tammikuu 2005 ja 01 joulukuu 2012). Avainsanoja ja termejä käytetään tässä haussa olivat ”HIF-1 OR hypoksia-indusoituva tekijä-1”, ”polymorfismi” JA ”syöpä”. Lisäksi viitteet noudetaan julkaisuja myös seulottiin käsin etsitään. Tutkimukset sisältyvät nykyiseen meta-analyysi on täytettävä seuraavat mukaanottokriteerinä: (i) riippumaton tapaus-verrokki suunnittelu, (ii) arviointi assosiaatioita HIF-1α C1772T polymorfismi ja syövän etäpesäkkeiden, ja (iii) antaa käytettävissä genotyyppi taajuus .

data Extraction

Kaksi tutkijat itsenäisesti kopioi tietoa. Jos tiedot oli erilainen, kolmas arvostelija pyydettiin tarkistamaan, kunnes data oli oikeassa. Kunkin oikeutettuja tutkimuksessa keräsimme seuraavat tiedot: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, syövän tyypistä, etnistä tutkimus väestön määrä etäpesäkkeiden-positiivisten (M +) ja etäpesäkkeiden-negatiivinen (M-) tapaukset ja genotyypit. Kriteerit etäpesäkkeiden-positiivisten (M +) ja etäpesäkkeiden-negatiivinen (M-) riippui TNM [24]. Potilaat jaettiin etäpesäkkeiden-positiivisten (M +) riippuvainen läsnäolosta havaittavan imusolmukkeiden etäpesäke tai kaukana etäpesäke aikaan diagnosoida tai seurantaa, tai siirretty metastasis- negatiivinen (M). Eräässä tutkimuksessa, jos imusolmukkeiden etäpesäke ja etäpesäkkeiden olivat molemmat tutkimuksen, valitsimme imusolmukkeiden etäpesäke kriteerinä nykyisessä meta-analyysi.

Tilastollinen

Vahvuus assosiaatiota HIF-1α C1772 T ja syövän etäpesäkkeiden mitattiin kerroinsuhde (OR) ja 95% varmoja välein (CI). Vaikutus Tutkimuksen koko arvioitiin tutkimusten tuloksista arvionsa Paino. Tilastollinen merkitys pooliin OR määritettiin käyttämällä Z-testi (

P

0,05 katsottiin merkitseväksi). Yhdistetty OR ensin arvioitiin alleeli (T alleeli vs. C-alleelin), ja sitten hallitseva malli (TT + CT vs. CC) ja väistyvä malli (TT vs. CT + CC). Alaryhmäanalyysissä suoritettiin myös etnisyys, syöpätyyppejä (jos syöpä tyyppi sisälsi yhden yksittäisen tutkimuksen, se yhdistettiin osaksi ”muita syöpiä” ryhmä).

heterogeenisyys välillä tutkimuksissa arvioitiin, että χ

2 -pohjainen Q-testi ja

I

2. Jos

P

0,05 Q -testin osoitti puute heterogeenisuus tukikelpoisten tutkimuksissa kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) käytettiin meta-analyysiä. Muutoin random-vaikutusten mallia käytettiin (Dersimonian ja Laird menetelmä). Suppilo juoni ja Egger n lineaarisen regression testiä sovellettaisiin arvioimaan mahdolliset julkaisun harhaa. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin Stata (versio 11.0, USA), käyttäen kaksipuolista

P

-arvot.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimusten

27 tutkimuksissa saatiin arvioimiseksi suhdetta HIF-1α C1772 T ja syövän etäpesäkkeiden. Kaksitoista heistä jätettiin (8 tutkimuksia ei otettu puuttuvat tarkkoja pysähdyspaikan, 4 tutkimuksia ilman genotyyppitietoja). Lopuksi, 15 artikkelia [29], [10] – [23] sisällytettiin myös meta-analyysi (kuvio 1). Yksityiskohtaisesti ominaisuudet voivat tutkimuksia yhteenveto taulukossa 1. Näistä tutkimuksista oli 10 tutkimuksia aasialaiset ja 5 valkoihoisilla. Kaikki tutkimukset olivat tapausverrokkitutkimukset joka sisälsi neljä tutkimuksissa rintasyöpä, kaksi peräsuolen syövän ja muiden syöpien ryhmä. Kuten taulukosta 1, 1239 (M +) tapauksessa ja 2711 (M) tapausta mukana tutkimuksessa.

Quantitative data synteesi

arvioinut assosiaatiot HIF-1α C1772T polymorfismi ja syövän etäpesäkkeiden. Kaiken kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysissä, variantti T alleelin huomattavasti syöpäriskiä etäpesäkkeitä verrattuna villityypin C-alleelin (OR = 1,36, 95% CI = 1,12-1,64,

P

= 0,002,

P

epäyhtenäisyys = 0,17.

I

2 = 25,9; Kuvio 2.), hallitseva tila (TT + CT vs. CC) osoitti, että oli merkittäviä assosiaatioita HIF-1α C1772 T ja syövän etäpesäkkeiden (OR = 1,39, 95% CI = 1,13-1,71,

P

= 0,002,

P

epäyhtenäisyys = 0,27.

I

2 = 16,8%; Kuva 2. B). Merkitseviä ei havaittu alle väistyvä malli (TT vs. CC + CT) (OR = 1,93, 95% CI = 0,86-4,36,

P

= 0,11,

P

epäyhtenäisyys = 0,13.

I

2 = 44%; Kuva 2. C). Yhdistetty OR C vs. T ja TT /TT vs. CC osoitti, että HIF-1a C1772T merkitsevästi liittyy lisääntynyt riski syövän etäpesäkkeiden.

(A) C-alleelin vs. T-alleelin. (B) Hallitseva malli. (C) Resessiivinen malli. Kiinteä-vaikutukset mallilla. Neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alue neliöiden heijastaa paino (käänteinen varianssi). Timantti edustaa yhteenveto OR ja 95%: n luottamusväli.

Tarkat hallitseva malli, Alaryhmäanalyysissa perustuu syöpätyypin suoritettiin, merkitseviä ei todettu peräsuolen syöpä ja rintasyöpä, mutta merkittävä yhdistys muissa syöpään havaittiin. Vuonna kerrostunut analyysi etnisyys, merkitseviä havaittiin keskuudessa aasialaiset ja valkoihoisilla (taulukko 2).

Testit heterogeenisyys ja herkkyys

Täysin, mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu joukossa tutkimuksissa että yhdistysten välillä HIF-1α C1772 T polymorfismin ja syövän etäpesäkkeiden yhdistetyssä analyysissa ja ositettu analyysi hallitseva malli. Kiinteän vaikutukset mallia tehtiin meta-analyysi. Jokainen yksittäinen tutkimus ei havaittu muuta yhdistettyä OR laadullisesti herkkyys analyysi osoitti, että tämä meta-analyysi on vakaa.

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimiseksi julkaisu painottuvat kirjallisuus. Kuten kuviossa 3, muoto suppilon juoni ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetrian kaikissa vertailun malleissa. Myös tulokset Egger testi ei osoittanut mitään todisteita julkaisu puolueellisuudesta. (T vs. C, t = -0.13,

P

= 0,900, 95% CI = -1,43-+1,27; TT /TC vs. CC, t = 0,02,

P

= 0,983 , 95% CI = -1,23-+1,26; TT vs. TC /CC, t = -0,73,

P

= 0,519, 95% CI = -7,60-+4,77).

Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta varten osoitetun -alueella.

keskustelu

meta-analyysi tutkii assosiaatiot HIF-1α C1772 T polymorfismin ja syövän etäpesäkkeiden. Huomasimme, että muunnos T alleeli huomattavasti syöpäriskiä etäpesäkkeiden.

Hypoksia indusoituvat factor1α (HIF-1α) on transkriptiotekijä löytyi ensimmäisen säätelijänä munuaisten tuotannon erytropoietiinin (Epo) [25] . Se on helix-loop-helix transkriptiotekijä, joka koostuu α ja β-alayksiköitä. HIF-1α-alayksikköä säädellään hapen paineen ja HIF-1 β ilmentyy konstitutiivisesti [6]. Vuonna happiolosuhteissa, HIF-1α hydroksyloituu tietyissä proliinitähteitä. Hypoksisissa olosuhteissa, HIF-1α indusoidaan ja yhdistää kanssa β-alayksikön, poistaa sitten tumaan ja aloittaa geenin transkription [26], [27]. HIF-1α proteiini sisältää viisi toimintakykyyn: perus helix-loop-helix (bHLH), Per /Arnt /Sim (PAS), N-terminaalista (N-TAD), C-terminaali (C-TAD), ja happi- riippuvainen hajoamista (ODD) [28].

HIF-1α yliekspressoituu alueellisiin tai kaukaisia ​​etäpesäkkeitä ja on myös ilmaissut suurempi esineoplastiset ja premalignien vaurioita, mikä osoittaa, että yli-ilmentyminen HIF-1α voi esiintyä hyvin varhaisessa karsinogeneesissä joka voi tulla potentiaalinen biomarkkereiden ennustaa kasvaimen edistymistä [29] ja hyvä tavoite ilmaisu- tuumorimetastaasin. HIF-1 aktivoi transkriptiota suuri määrä geenejä, että erytropoietiini, verisuonten endoteelin kasvutekijä, endoteliini-1, typpioksidi syntaasi, hemioksigenaasi-1, ja insuliinin kaltainen kasvutekijä-2. Ilmaisulla verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on keskeinen molekyyli tapahtuma kasvaimen kehittymisen ja etäpesäkkeiden [30]. On tunnettua, että HIF-1 indusoi punasolujen ja angiogeneesiä, ja on myös mukana sääntelyn sekä verisuonitonus ja glukoosiaineenvaihdunnan [31]. Ja HIF-1 transkriptionaalista aktiivisuutta säätelee HIF-1α alayksikköä. Oli todisteet osoittavat, että HIF-1 on tärkeä rooli syövän etenemisen ja etäpesäkkeiden [25], [30]. Korkeampia ekspressiotasoja HIF-1α on raportoitu ihmisen maligniteettien, mukaan lukien paksusuoli-, rinta-. HIF-1α polymorfismi C1772T ihmisten alun perin tunnistettiin munuaissolusyövässä potilailla, jotka aiheuttavat aminohapposubstituutiot N-TAD kuitenkin ero genotyyppi jakelu ei ilmoitettu välillä munuaissolukarsinooma tapausten ja kontrollien [32]. On raportoitu, että C1772T polymorfismi T alleeli HIF-1α kannalta parempi transkriptionaalisen aktiivisuuden kuin villityypin C-alleelin alla sekä normoxic ja hypoksinen olosuhteet [33]. Siksi esiintyminen polymorfismi saattaa liittyä syövän riskiä ja syövän etäpesäkkeiden. Kuitenkin tutkimukset oli kiistanalainen johtopäätöksiä. Meta-analyysi on osoittanut, että HIF-1α C1772 T polymorfismi liittyy merkittävästi suurempi syöpäriski [34]. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia yhdistyksen välillä HIF-1α C1772 T polymorfismin ja syövän etäpesäkkeiden. Meidän analyysi, huomasimme, että muunnos T alleeli huomattavasti riskiä etäpesäke. Lisäksi yhteydet olivat erittäin vakaa, joka ei muutu ilmeisesti kun herkkyys analyysit suoritettiin. Tulokset osoittivat, että T-alleeli on mahdollinen riskitekijä syövän etäpesäkkeiden. Oli merkittävä assosiaatio HIF-1α C1772 T polymorfismin ja syövän etäpesäkkeiden alla hallitseva malli, kun taas mitään yhdistys löytyi väistyvä mallissa. Yksi mahdollinen selitys on, että useita tutkimuksia joissa selvitetään TT genotyyppi erikseen on liian pieni. Tulokset voivat myös osoittaa, että heterotsygoottinen T on voimakkaampi vaikutus yksilön fenotyyppi kuin homotsygoottista T. On tarkoita, että yksilöiden CT genotyyppi saattaa olla suurempi riski etäpesäke kuin TT-genotyyppi. Edelleen suurempi otoskoko ja hyvin suunniteltu tutkimukset on suoritettava todistukseen tuloksemme.

kerrostuneisuus analyysit perustuvat etnisyyteen ja syöpätyyppeihin. Oli näyttöä siitä, että HIF-1α C1772T polymorfismi oli merkitsevästi liittyy lisääntynyt riski syövän etäpesäkkeiden keskuudessa aasialaiset ja valkoihoiset vain hallitseva geneettinen malli. Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä välillä havaittiin C1772T polymorfismin ja syövän etäpesäkkeiden kolorektaalisyövässä ja rintasyöpä alla hallitseva malli. Lisätutkimukset käyttämällä suurempia otoskoko tarvitaan vahvistamaan. Kuwai et ai. [35] osoitti, että C1772T polymorfismi in HIF-1α ei ole yhdessä etenemisen ja etäpesäkkeiden kolorektaalisyövän, kun taas tutkimuksessa todettiin ESCC on ristiriidassa tulos [16]. Se voi siksi C1772T on eri arvot erilaisissa kasvaimissa. T /T genotyyppi on harvinainen tutkimuksessamme siten puuttuminen yhdistyksen välillä T /T ja syövän etäpesäke voi johtua sattumasta. Laajennettu epidemiologiset tutkimukset olisi tarpeen selvittää, onko tämä genotyyppi liittyy syövän etäpesäkkeitä. On aiemman perustajajäsen kertoi, että HIF-1α geneettinen muunnos lisää rintasyövän Imusolmuke etäpesäke [18], joka on johdonmukainen alaryhmäanalyysi. On todennäköistä, että muunnelmia otoskoot osuus ristiriitaisia ​​tuloksia.

On joitakin rajoituksia ja mahdollinen harha, että täytyy kuitata meidän meta-analyysi. Ensinnäkin, vain julkaistuja tutkimuksia mukana meidän tutkimuksia, monet julkaisemattomat tiedot on otettu huomioon analyysin. Siksi mahdollisesti julkaisu bias tullaan ollut meidän tuloksia, vaikka tilastotiedot eivät heijasta sitä. Toiseksi, koska puuttuu of Tarkempi analyysi ikä, sukupuoli, tupakointi, juominen ja niin edelleen, nämä mahdolliset tekijät voivat vaikuttaa tuloksemme. Kolmanneksi määrä mukana tutkimuksessa ei ollut tarpeeksi suuri. Joten tilastollinen teho on heikko arvioida yhdistyksen välillä HIF-1a polymorfismien ja etäpesäkkeitä, erityisesti kerrostunut analyyseissä.

Yhteenvetona meidän meta-analyysi paljastaa, että HIF-1α C1772T polymorfismi voi lisätä syöpäriskiä etäpesäke. Vaikka jotkut analyysin tuloksia rajoittavat pieni määrä tutkimuksia. Tuloksemme viittaavat siihen, että polymorfismi on mahdollinen riskitekijä. Suuri otoskoko ja hyvin suunniteltu tutkimuksia tarvitaan arvioimme havainto.