Krooninen sairaus

tiivistelmä

mitokondrion genomi koodaa synteesiä varten 13-proteiinit, jotka ovat olennaisia ​​oksidatiivisen fosforylaation (OXPHOS) järjestelmä. Peritty vaihtelu mitokondrioiden geenit voivat vaikuttaa syövän kehitystä muutokset mitokondrion proteiinit, muuttamalla OXPHOS prosessia, ja edistää reaktiivisten oksidatiivisen lajeja. Tutkia roolia OXPHOS reitin ja mitokondrioiden geenien peräsuolen syöpä (CRC) riski, testasimme 185 mitokondrion SNP (mtSNPs), joka sijaitsee 13 geenejä, jotka käsittävät neljä kompleksit OXPHOS reitin ja mtSNP ryhmittymiä varten rRNA ja tRNA, vuonna 2453 peräsuolen syöpätapausta ja 11930 säätimet monietnisen seurantatutkimus. Käyttäen järjestyksessä ydin yhdistys testi, tutkimme kollektiivinen joukko 185 mtSNPs sekä osajoukkoja mtSNPs ryhmitelty mitokondrioiden väyliä, komplekseja, ja geenit, säätämisen ikä, sukupuoli, pääkomponentit globaalin syntyperä, ja itse ilmoitettu äidin race /etnisyyden. Olemme myös testattu haplogroup yhdistysten avulla ehdoton logistista regressiota, säätämällä saman kovariantit. Kerrostunut analyysit suoritti itse ilmoitettu äidin rodun /etnisyyden. Eurooppalaisessa amerikkalaiset, globaali testi kaikista geneettisiä variantteja mitokondriaalisen genomin havaitsi yhdessä CRC riski (P = 0,04). In mtSNP-osajoukko analyysi, NADH dehydrogenaasi 2 (

MT-ND2

) geeni kompleksi I liittyi CRC riski on P-arvo 0,001 (q = 0,015). Lisäksi haplogroup T liittyi CRC riski (OR = 1,66, 95% CI: 1,19-2,33, p = 0,003). Mitään merkittäviä mitokondrioiden koulutusjakson ja geeni yhdistysten havaittiin loput neljä rotua /etnistä ryhmää-Afrikkalainen amerikkalaiset, Aasian amerikkalaiset, Latinos, ja havaijilaiset. Yhteenvetona havaintomme osoittavat, että vaihtelut mitokondrion genomissa ja erityisesti

MT-ND2

geeni voi olla merkitystä CRC riskiä eurooppalaisten amerikkalaiset, mutta ei muissa äidin rotuun /etnistä ryhmää. Edelleen replikointi on perusteltua ja tulevissa tutkimuksissa olisi arvioitava osuus mitokondrioiden koodaamien proteiinien sekä ydin- ja mitokondrioiden genomien CRC riskiä.

Citation: Li Y, Beckman KB, Caberto C, Kazma R, Lum-Jones , Haiman CA, et al. (2015) yhdistys Genes, Pathways, ja Haplogroups mitokondriaalisen genomin kanssa paksusuolen syövän riskiä: monietnisen Cohort. PLoS ONE 10 (9): e0136796. doi: 10,1371 /journal.pone.0136796

Editor: Anita Kloss-Brandstätter, Innsbruck Medical University, Itävalta

vastaanotettu: 18 kesäkuu 2015; Hyväksytty: 07 elokuu 2015; Julkaistu: 04 syyskuu 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä rahoitetaan NCI (CA140636, CA173782, CA63464, CA54281, CA33619, CA164973 ja CA98758). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat julistaa, että kirjoittaja, Remi Kazma, työskentelee Novartis Institutes for Biomedical Research. Rahoittaja antoi tukea muodossa palkkojen tekijän Remi Kazma, mutta ei ollut mitään ylimääräistä roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Erityinen roolit nämä kirjoittajat ovat muotoutuneet ”kirjoittaja maksujen osiossa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

peräsuolen syöpä on kolmanneksi yleisin syöpä miehillä ja naisilla Yhdysvalloissa. Vuonna 2015 arviolta 220800 uutta kolorektaalisyövissä (CRC) diagnosoitiin Yhdysvalloissa [1]. Noin 35% riski CRC johtuu perinyt tekijöistä [2]. Lähes viisikymmentä riski loci CRC on todettu genomin laajuinen yhdistys tutkimukset, jotka ovat keskittyneet yhteisiin variantteja tuman genomiin [3-7]. Nämä loci selittää vain pienen osan periytyvyys paksusuolisyövän ja muita periytyviä tekijöitä ovat vielä löydetty.

Yli 70 vuotta sitten, Otto Warburg raportoitu muuttuneen aineenvaihdunta joukossa syöpäsolujen ominaista lisääntyminen glukoosi otto ja Glykolyysivaiheen huolimatta riittävä hapen saanti varten mitokondrion hengitystä, ilmiötä kutsutaan nimellä ”aerobinen Glykolyysivaiheen”. [8] Warburg arveltu, että tämä siirtyminen kohti ”aerobinen Glykolyysivaiheen” merkitsi puute mitokondrion hengitystä, mikä olennainen syy syövän. [9 ] Tämä havainto on nyt vahvistettu useissa syöpäsolujen, jotka osoittavat kohonneita glukoosin kuljetusta ja korotukset Glykolyysivaiheen-kutsutaan Warburg vaikutus. [10, 11]

mitokondrion genomissa on kaksinkertainen -stranded rengasmainen DNA-molekyyli, 16569 emäsparia, joka on erittäin polymorfinen, ja se sisältää lähes geenienvälisillä alueilla. [12, 13] Proteiinit se koodaa välttämättömiin toimintoihin solujen aineenvaihduntaan ja sääntelyn solukuoleman [14]. Kolmekymmentäseitsemän proteiineja koodaavat mitokondriaalisen DNA (mtDNA), joista 13 ovat mukana oksidatiivisen fosforylaation (OXPHOS) koneet ja 24 muodostavat RNA koneet (2 ribosomaalisen RNA: t ja 22 siirto-RNA: t). Ensisijainen funktio mitokondrioissa on tuotannon energian molekyylin, adenosiinitrifosfaatti (ATP), läpi metabolisen OXPHOS kautta.

Vaihtelut mtDNA, mukaan lukien mitokondrion yhden nukleotidin polymorfismit (mtSNPs), on mahdollista muokata mitokondrioiden toimintaa ja johtavat lisääntyneeseen oksidatiivisen stressin ja syövän riskiä [15-17]. Skotlantilainen tutkimuksessa tarkasteltiin 132 mtSNPs vuonna 2854 tapauksissa ja 2822 tarkastuksia eikä löytänyt yhdessä yleisen CRC riski. [18]. Tietääksemme ei tutkimus on tähän mennessä kattavasti tutkinut suhdetta mtDNA varianttien ja CRC riski eri rotua /populaatiot. Lisäksi polku lähestymistapaa, mikä lisää tutkimuksen tehokkuutta vaikutuksia kooltaan vaatimaton, voi auttaa paljastaa assosiaatioita mitokondrion genomin ja syöpäriskiä.

Mitokondrioiden haplogroups määritellään ainutkertaiset mtSNPs, erityisvaltuutuksiin esi populaatiot seurauksena peräkkäisten kertyminen mitokondrioiden mutaatioiden kautta äidin suvusta. Mitokondrioiden haplogroups on liitetty rinta-, eturauhas-, ja nenänielun syövät [19-22]. Kolme tutkimukset ovat tutkineet yhdistyksen välillä mitokondrioiden haplogroups ja CRC riskejä Euroopan ja Aasian populaatiot kanssa ristiriitaisia ​​tuloksia [18, 21, 23].

kattavasti tutkia roolia mitokondrion genomin ja CRC riski useiden rotuun /etnisten ryhmien, me genotyyppi joukko 185 mtSNPs arvioida yhdistys geneettistä vaihtelua mitokondrion genomissa, polkuja ja geenit, sekä yhden mtSNPs ja haplogroups, joukossa 2453 CRC tapauksissa ja 11930 valvonnan monietnisen Cohort (MEC) Study .

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus aiheet

MEC on suuri väestö-pohjainen kohorttitutkimuksen yli 215.000 miehiä ja naisia ​​Havaijilla ja Kaliforniassa. Kohortti on pääasiassa koostuu henkilöistä viidestä rotuun /etnistä ryhmää: Afrikkalainen amerikkalaiset, Aasian amerikkalaiset, Euroopan amerikkalaiset, Latinos, ja havaijilaiset. Osallistujat vuotiaita 45 ja 75 vuotta rekrytoitiin maaliskuusta 1993 alkaen kautta toukokuussa 1996 ja suorittanut 26-sivun itsehallinnollinen kyselylomake, joka sisälsi tietoja sairaushistoria, suvussa syöpä, ruokavalio, ravintolisät, lääkityksen käyttö ja liikunnan . Lisätietoja tästä kohortin tarjotaan muualla [24].

Tapahtuma CRC tapauksessa havaittiin jopa 9. joulukuuta, 2010 kohortti sidoksella väestöpohjaisia ​​Surveillance, epidemiologia ja Lopputulokset (SEER) syöpärekisterit kattaa Hawaii ja California. Tiedot lavalla taudin aikaan diagnoosi kerätään myös syöpärekistereissä. Verinäytteet kerättiin tapahtumasta peräsuolen syöpä, rintasyöpä, ja eturauhassyövän tapauksista jälkeen diagnoosin sekä satunnaisotannalla kohortin jäsenten ajan kontrolleina vuodesta 1996 kautta 2001, ja takautuvasti kaikki valmiita elossa osallistujia 2002 kautta 2007. tietoisen suostumuksen saatiin klo verta piirtää. Niistä CRC tapauksissa käytetään tässä analyysissä, 70,4% oli niiden verta diagnoosin jälkeen ja 29,6% ennen diagnoosia. Verrokeilla oli miehiä ja naisia ​​valitaan palvelemaan verrokeilla sisäkkäisiä tapausverrokkitutkimukset peräsuolen, rinta- ja eturauhassyöpää. Ne valittiin myös ei olisi kehittynyt CRC ennen kohortti saapumisen tai seurannan aikana joulukuun 9. 2010. Tämä sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa koostui 2453 CRC tapauksissa ja 11930 valvontaa.

Tutkimus hyväksyttiin institutionaalisten tarkastelu aluksella Cancer Prevention Institute of California.

mtSNP valinta ja genotyypityksen

otetun mtSNP tietoja julkisesti talletetaan mtdna sekvenointitulosten (PhyloTree mtDNA rakentaa 8. 21. maaliskuuta, 2010) varten 3674 yksilöitä käsittävät 599, 1401, 1118 ja 556 aiheita Afrikkalainen, Euroopan, Aasian ja latino syntyperä, vastaavasti. Lisäksi sekvensoimme mtDNA 160 havaijilaiset käyttäen Affymetrix resequencing array ja tunnistettiin 241 mtSNPs (MAF 2%) tässä potilasryhmässä tiheydellä 1 mtSNP kohden 64 emäsparia, joiden keskimääräinen puhelun osuus 90,6% [25 ]. Kaikkiaan 863 mtSNPs valittiin, mukaan lukien 160 mtSNPs tunnistettiin jaksotusta tiedot ja kaikki missense mtSNPs (n = 230) ja ne, edellinen liittyy syövän (n = 37).

Genotyyppaustulokset mtDNA toteutettiin kolmessa vaiheessa käyttäen Sequenom MassArray alustan (Sequenom, San Diego). Vaiheen I, kvantitatiivinen allelotyping suoritettiin DNA-allasta 75 näytteistä, jotta nopea ja edullinen seulonta koko luettelon 863 otaksuttu mtSNPs. Allelotyping antaa kvantitatiivisen arvion alleelifrekvenssi seokseen DNA [26], jonka tavoitteena on vaiheen I poistaa niitä mtSNPs kanssa havaittavissa pieniä alleelin taajuus (MAF). Kaikkiaan 240 mtSNPs poistettiin ensimmäisessä vaiheessa Vaiheessa II, 619 jäljellä 623 mtSNPs genotyypattiin vuonna monikansalliseen paneelissa 376 aiheita käyttäen Sequenom iPLEX alustan, joka tarjoaa vankan MAFs näistä mtSNPs kaikkien viiden suuren etniseltä. Niistä 619 mtSNPs genotyyppi, 186 mtSNPs havaittiin olevan MAF suurempi kuin 0,02. Faasi III, nämä 186 mtSNPs genotyypattiin meidän sisäkkäisiä CRC tapauskontrollitutkimuksessa of 2498 tapauksissa ja 12070 valvontaa, käyttäen Sequenom iPLEX alustalla. Kaikkiaan 185 mtSNPs läpäissyt laadunvalvontakriteerit 95% puhelutaajuuden ja MAF kynnys 0,001. Ositella on raportoitu äidin rodun /etnisyyden, 175, 168, 165, ja 102 mtSNPs oli MAF 0,001 Afrikkalainen amerikkalaiset, Euroopan amerikkalaiset, Latinos, ja Aasian amerikkalaiset, vastaavasti; ja 50 mtSNPs oli MAF 0,005 in havaijilaiset (käyttäen lievemmät kynnys johtuen pienempi otoskoko) (S1 taulukko). Kaikkiaan 2453 CRC tapauksissa ja 11930 valvonta onnistuneesti genotyyppi kanssa puhelutaajuuden 95%. Keskimääräinen yksittäinen puhelu oli 99,6% ja keskimääräinen konkordanssin korko 8% monistaa näytteistä oli 99,7%.

Tilastollinen

arvioimiseksi kumulatiiviset vaikutukset mtDNA variantit, variantit että OXPHOS polku, kompleksit, ja geenit, käytimme sekvenssi ytimen yhdistys testi (SKAT_commonrare) [27-29]. SKAT_commonrare testi on laadut menettely mahdollistaa sekä harvinaisia ​​ja yhteiset muunnelmia edistää yleistä testin tilastollinen [29]. Voit arvioida haplogroups käytimme HaploGrep ohjelmisto (https://www.haplogrep.uibk.ac.at), joka perustuu Phylotree rakentaa 16 [30, 31] ja luokitella yksilöiden perustuu suurten haplogroups. Teimme ehdoton logistinen regressio tutkia yhdistyksen välillä suurten haplogroups ja CRC riski, yleisimpien haplogroup viiteryhmäksi. Voit testata yhden mtSNP yhdistysten CRC riski, myös toteutettiin ehdoton logistinen regressio arvioimalla p-arvot käyttäen 1-aste-of-vapauden Wald testi. Yleinen analyysi ikä-, sukupuoli, itse ilmoitettu äidin rodun /etnisyyden, ja viiden ensimmäisen pääkomponentit globaalin syntyperää. Pääkomponentit geeniperimästä estimoitiin genotyyppitietoja paneelia varten 128 syntyperää informatiivinen markkereita genotyyppi on MEC [32, 33]. Aiempi työ monikansaisen Cohort on osoittanut, että vaatimaton väestöstä kerrostuminen sisällä simuloitu sisäkkäisiä tapausverrokkitutkimukset oli helposti korjattiin säätämällä rodun /etnisen taustan tai yläosan pääkomponentit syntyperää [34]. Muita säätö suvussa kolorektaalisyövän, ravinnosta kuitua, kalsiumia, folaatin, alkoholi, kovaa fyysistä rasitusta, ja tupakointi ei huomattavasti muuttanut tuloksia. Siten nämä covariates ei sisällytetty meidän lopulliseen multivariate malleja. Lisäksi testasimme myös kaikki nämä yhdistykset kerrostamiselintä itse ilmoitetuista äidin rodun /etnisyyden ja anatominen alisivuston. Kaikki tilastolliset testit esitteli ovat kaksipuolisia. Väärä löytö määrä (FDR) arvioitiin käsitellä p-arvo inflaatio johtuu useista hypoteesin testaus ja aq arvo 0,1 määrittämiseen käytettiin tilastollista merkittävyyttä.

Yhden mtSNP analyysit tehtiin käyttäen Plink ohjelmistoa (versio 1.9) . mtSNP-set perustuvat analyysit tehtiin käyttäen SKAT paketin R (versio 3.0.3). Mitokondrio solar-kuvaaja (kuvio 1) vedettiin käyttäen ggplot2 paketin R.

ulkoa sisälle, kolme harmaata piireissä vastaavat P-arvo on 10

-3, 10

-2and 10

-1. Tavi ympyrä edustaa p-arvo 0,05. Jokainen piste edustaa mtSNP yhdessä CRC värikoodattu mitokondrioiden geeni. Koko jokainen piste edustaa korrelaatiota (R2) välillä mt4917 ja muiden mtSNPs eurooppalaisten amerikkalaisia.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

Tutkimus ominaisuudet 14383 tutkimuksen aiheista (2453 CRC tapauksissa 11930 valvonta) esitetään taulukossa 1. peräsuolen tapaukset olivat vanhempia ja oli suurempi osuus miehillä kuin valvontaa. Jakauma itse raportoitu äidin rodun /etnisyyden mukana Aasian amerikkalaiset (28,69%), Afrikkalainen amerikkalaiset (24,35%), Euroopan amerikkalaiset (21,42%), Latinos (20,45%), ja havaijilaiset (4,90%). Tapaukset olivat todennäköisemmin ilmoittavat suvussa paksusuolen syövän, historia polyyppien ja diabetes kuin valvontaa. Noin 76% tapauksista sattui paksusuolen ja 50% tapauksista olivat paikallisia vaiheessa.

Mitokondrioiden Genome, Pathway, ja Gene Associations

Globaali testi kaikista 168 mtSNPs vuonna mitokondrion genomin (MAF 0,001) osoitti merkittävää yhteyttä CRC riskin itse raportoitujen äidin Euroopan amerikkalaisista (P = 0,04; taulukko 2), kun taas mitään yhdistysten nähtiin muissa äidin rotuun /etnisten ryhmien tai koko näytteessä (S2 Taulukko). Eurooppalaisille amerikkalaisille, kun rajoittaminen mtSNP-asetettu OXPHOS polku, joka koostuu 133 mtSNPs yhdistys CRC riski oli P = 0.029 (q = 0,054 taulukko 2). Sisällä OXPHOS reitissä monimutkainen I (80 mtSNPs; P = 0,025; q = 0,081) ja monimutkainen III (15mtSNPs; P = 0,027; q = 0,081) liittyi CRC riski. Jotta voitaisiin edelleen tutkia Complex I yhdistys, suoritimme analyysin keskittyy missense ja ei-missense- mtSNPs erikseen. Yhdessä molemmat missense (22 mtSNPs, P = 0,024) ja ei-missense mtSNPs (58 mtSNPs, P = 0,04) Complex I liittyi CRC riskin P 0,05 (S3 taulukko).

Niistä kolmetoista geenit ja rRNA ja tRNA alayksiköiden mitokondrion genomissa, neljä geeniä liittyy CRC on P-arvo 0.05: mitochondrially koodattu NADH dehydrogenaasi 2 (

MT-ND2

) (P = 1,0 x 10

-3) ja mitochondrially koodatut NADH dehydrogenaasi 4 (

MT-ND4

) (P = 0,015) monimutkaisissa I; mitochondrially koodattu sytokromi b (

MT-CYB

) (P = 0,027) monimutkaisissa III; ja mitochondrially koodattu ATP nopaliinisyntaasin 8 (

MT-ATP8

) (P = 0,036) vuonna Complex V.

MT-ND2

geeni pysyi merkitsevästi yhteydessä CRC toistuvassa korjauksen (q = 0,015; Taulukko 2). Sekä missense ja ei-missense mtSNPs

MT-ND2

liittyi CRC riskin P 0,05 (2 mtSNPs Pmissense = 0,008, 12 mtSNPs Pnon-missensemutaatio = 0,006; S3 taulukko). Vuonna kerrostunut analyysi anatomiset alisivustoasi (S4 taulukko), vahvempi yhdistyksen

MT

–

ND2

nähtiin koolontuumoreissa (P = 7.0×10

-4) eikä yhdistys nähtiin peräsuolen kasvaimet (P = 0,79).

mtSNP Associations

Kaiken kaikkiaan 14 185 mtSNPs liittyi CRC P 0,05 kokonaismäärän tutkimuspopulaatiossa (S5 taulukko). In kerrostunut analyysi äidin rodun /etnisyyden, 7 154 mtSNPs, 4 97 mtSNPs, 18 147 mtSNPs, ja 22 156 mtSNPs liittyivät CRC riskin Afrikkalainen amerikkalaiset, Aasian amerikkalaiset, Euroopan amerikkalaiset ja latinot, vastaavasti P 95% CI: 1,16-2,01; p = 0,0029, q = 0,308). Vähäinen alleeli mt4917 (G) erilainen eri puolilla viidessä äidin rotuun /etnistä ryhmää. Erityisesti mt4917 oli yleinen eurooppalainen amerikkalaiset (MMM = 0,10), harvinainen Afrikkalainen Amerikan (MMM = 0,005), Latinos (MMM = 0,006), ja oli monomorphic Aasian amerikkalaiset ja havaijilaiset. Eurooppalaisessa amerikkalaiset, kolme mtSNPs geenin

MT-ND2

olivat nimellisesti liittyy CRC riskin P 0,05 (taulukko 3). Vahvin assosiaatio havaittiin mt4917 (OR = 1,55; 95% CI: 1,15-2,10; p = 0,004, q = 0,16). Kuvassa 1 on esitetty mitokondrioiden aurinko juoni (koska pyöreä luonne mtDNA) on mtSNP yhdistysten CRC riski eurooppalaisten amerikkalaiset ja korrelaatio mtSNPs kanssa mt4917. Oli suuri korrelaatio mt4917 (r

2 0,75) ja seitsemän muuta mtSNPs poikki mitokondrion genomista.

Haplogroup Associations

Haplogroup T oli yleinen eurooppalainen syntyperä populaatiot, joita esiintyi 9,6% verrokeilla ja poissa muiden rotuun /etnistä ryhmää, oli merkitsevästi yhteydessä CRC riskin Euroopan amerikkalaiset (OR = 1,66, 95% CI: 1,19-2,33, p = 0,003, Pcorrection = 0,015, taulukko 4). Haploryhmä L liittyi CRC riski (OR = 1,54, 95% CI: 1,02-2,31, p = 0,039, Pcorrection = 0,20) in Latinot (4,8% kontrolleissa). Mitään selvää yhdistysten haplogroups havaittu joukossa loput rotuun /etnistä ryhmää (S6 taulukko).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa 14383 CRC tapausten ja kontrollien, me kattavasti tutkittu panos mitokondriaalisen genomin CRC riskiä. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus arvioida järjestelmällisesti mitokondrion genomin ja sen koulutusjakson, geeni asetetaan, ja haplogroups suhteessa CRC useiden äidin rotua /etnistä ryhmää. Pathway analyysit paljastivat, että mitokondrioiden genomin ja oksidatiivisen fosforylaatioreitti olla suggestiivinen merkitys CRC riskiä eurooppalaisten amerikkalaisia. Lisäksi yhdistyksen välillä

MT-ND2

geenin ja CRC riski havaittiin eurooppalaisten amerikkalaiset vahvempi yhdistyksen nähdään koolontuumoreissa. Haploryhmä T todettiin liittyvän CRC riski eurooppalaisten amerikkalaiset riippumaton maailmanlaajuinen syntyperää.

analyysi koko mitokondrion genomin osoitti näyttöä yhdessä CRC riski Euroopan amerikkalaiset (P = 0,04), vuonna jossa OXPHOS reitti voi olla tärkeä rooli (P = 0,029; q = 0,054). Sivutuotteena OXPHOS on reaktiivisten happiradikaalien (ROS), joka voi tuottaa vapaita radikaaleja ja on osallisena monissa solun prosesseissa kuten apoptoosin, tulehdusta ja oksidatiivista stressiä, joka saattaa osaltaan ikääntymiseen, rappeuttavia sairauksia ja syöpää [15, 35]. Meidän geeni analyysi Lisäksi ehdotetaan, että

MT-ND2

, jäsen OXPHOS polku, joka koodaa alayksikköä

NADH

, liittyy CRC riskin Euroopan amerikkalaiset (P = 0,001; q = 0,015). Tuoreessa tutkimuksessa raportoitu yli ilmaus

MT-ND2

CRC kasvaimissa vs. normaali kudos, joka korreloi alemman metylaatio mtDNA D-silmukan ja myös merkittävästi liittyvän sairauden vaiheessa [36]. Nämä havainnot tukevat roolia

MT-ND2

CRC kehittämiseen.

jakautuminen haplogroups vuonna MEC oli sopusoinnussa aiemmin julkaistua tietoa US population-based näytteitä [37]. Taajuus haplogroup T keskuudessa amerikkalaisen verrokeilla (9,57%) on yhdenmukainen Mitomap tietokannan (vaihtelut 8% -11% lännestä itään eurooppalaisille) [38] ja ei-latinalaisamerikkalainen valkoisten National Health and Nutrition Examination Surveys (nhanes) (9,6%) [37]. Kaksi tutkimuksissa on raportoitu mitään assosiaatioita mtDNA haplogroups ja CRC riski keskuudessa Kiinan ja Scottish populaatiot [18, 21], kun taas yhdistyksen välillä Haploryhmä B4 ja CRC riski oli raportoitu Korean väestöstä [23]. Havaitsimme yhdistyksen välillä Haploryhmä T ja CRC riski Euroopan amerikkalaiset riippumaton maailmanlaajuinen syntyperää. Haploryhmä T on määritelty yhdeksän polymorfismien [30, 39], mukaan lukien viisi RNA variantteja (G709A, G1888A, T8697A, T10463C, G15928A), kolme synonyymi (G13368A, G14905A, A15607G), ja yhtä ei synonyymi (A4917G) polymorfismit. MtSNP A4917G on diagnostinen mtSNP ajaksi haplogroup T ja erittäin konservoitunut polymorfismin

MT-ND2

geeni [22, 30, 39]. Puute yhdessä Haploryhmä T Scottish tutkimuksessa [18] voi johtua käytettyjen eri mtSNPs määritellä haplogroup T (T4217, G10399A ja A12309G). Ruiz-Pesini et ai. [22] arveltu, että mt4917 on pidättänyt adaptiivinen valinta ja uskotaan olevan tärkeä merkitys ihmisen muuttoliike pois Afrikasta osaksi kylmempi ilmasto, jossa vain

MT-ND2

linjaa koulutetaan uudelleen haploryhmä T takia valinta paineet [22]. Tämä saattaa selittää korkeamman taajuuden mt4917 eurooppalaisessa amerikkalaiset ja sen suhteellinen puuttuminen Afrikkalainen amerikkalaiset, latinot, Aasian amerikkalaiset, ja havaijilaiset.

Scottish Tutkimuksessa ei havaittu yhteyttä 132 mtSNPs ja yleistä CRC riski, mutta ehdotti variantti A5657G in

tRNA

(MMM = 0,01) liittyi koolontuumoreissa (P = 0,002) [18]. Vaikka emme genotyyppi tätä mtSNP, joka sijaitsee lähellä

MT-ND2

geeni (145 emäsparin päässä), teimme tarkkailla välisestä assosiaatiosta

MT-ND2

geenin ja paksusuolen kasvaimet (P = 7.0×10

-4), jotka voivat tukea raportoitu -alueella. Koska laaja kirjo riski alleelien harvinaisten, matalataajuisen, ja yhteisiä geneettisiä variantteja mitokondrion genomissa, tutkimuksemme vahvistavat käyttämällä SKAT yhteinen /harvinainen lähestymistapaa kollektiivisesti testata useita riski alleelien, jotka voivat olla vaatimaton vaikutuksia [27, 28] . Tämä lähestymistapa on parantunut teho verrattuna yhden SNP testejä läsnäollessa korrelaatio SNP ja voittaa rajoittamista aiempien menetelmien upweight harvinainen variantteja [29, 40]. Tätä lähestymistapaa käyttäen pystyimme kaapata roolin

MT-ND2

geenin ja CRC riski. Lisäksi tutkimuksemme vahvuuksia ovat tutkimuksen useiden rotua /populaatioiden tarkasteluun mtSNPs perustuvan sekvensoinnin tiedot kaikista viisi väestön ja kattavan arvioinnin mitokondrioiden genomin ja CRC riski. Rajoitukset Tämän tutkimuksen kuuluvat vaatimaton otos kunkin populaation havaita heikko geneettisiä vaikutuksia, erityisesti keskuudessa havaijilaiset. Jotta mtSNP kanssa MAF = 0,10 ja alfa = 0,05, tutkimuksemme on 80% teholla havaitsemaan vähintään OR 1,40 vuonna Afrikkalainen amerikkalaiset, OR = 1,32 varten Japani amerikkalaisille, OR = 1,38 varten Latinot, OR = 1,40 eurooppalaisille amerikkalaisille, ja OR = 1,80 havaijilaiset. Lisäksi on olemassa mahdollisuus vääriä positiivisia tuloksia, koska suuri osa hypoteesi testattiin havaintomme eivät vastaa tiukkoja Bonferroni korjausta.

Yhteenvetona Tutkimuksemme osoittaa, että vaihtelua mitokondrion genomissa voi olla merkitystä CRC riskiä eurooppalaisten amerikkalaisia. Havainnot assosiaatioita geneettisten varianttien

MT-ND2

ja Haploryhmä T CRC riski optio replikointi muissa Euroopan Amerikan populaatiot. Tulevaisuuden tutkimukset olisi tutkittava ilmaus

MT-ND2

peräsuolen kasvain ja testata mitokondrioiden geenien koodaama sekä ydin- ja mitokondrioiden genomien täysin tutkia niiden vaikutusta CRC riskiä.

tukeminen tiedot

S1 Taulukko. 185 mtSNPs testattu 2453 peräsuolen syöpätapausta ja 11930 valvontaa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0136796.s001

(XLSX)

S2 Taulukko. Association välillä mitokondrion genomin, polkuja, geenien ja CRC riskiä itse ilmoitettu äidin rodun /etnisyyden ja yleistä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0136796.s002

(XLSX)

S3 Taulukko. mtDNA monimutkainen ja geenipohjaiset malleja CRC riskin Euroopan amerikkalaiset.

doi: 10,1371 /journal.pone.0136796.s003

(XLSX)

S4 Taulukko. Association välillä mitokondrion genomin, polkuja, geenien ja paksusuolen ja peräsuolen syövän eurooppalaisessa amerikkalaiset.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0136796.s004

(XLSX)

S5 Taulukko. Association välillä 185 mtSNPs ja CRC uhattuna ja itse ilmoitettu äidin rodun /etnisyyden.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0136796.s005

(XLSX) B S6 Taulukko. Association välillä mitokondrioiden haplogroups ja peräsuolen syövän riskiä itse ilmoitettu äidin rodun /etnisyyden ja yleistä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0136796.s006

(XLSX) B

Kiitokset

Kiitämme tohtori Vanessa Oliveira tarjoamisesta Perl käsikirjoituksen mtDNA haplogroup kutsuvan; Dr. Yonghu Sun tarjoamiseksi sovitettu R käsikirjoituksen mitokondrioiden aurinko juoni. Kiitämme myös osallistujien multiethnic kohortin osallistuneita ymmärtämään paremmin elämäntapa ja geneettisen maksuja peräsuolen syöpä.

Web resursseja

URL-osoitteet Tässä esitetyt ovat seuraavat :

Plink paketin (versio v1.07) on kehittänyt Shaun Purcell Center for Human Genetic Research (CHGR), Massachusetts General Hospital (MGH), ja Broad Institute of Harvard MIT. https://pngu.mgh.harvard.edu/purcell/plink/

R paketti (versio 3.0.3. R Core Team (2014). R: Kieli ja ympäristö tilastollisiin computing. R Foundation for tilastollinen Computing, Wien, Itävalta. https://www.R-project.org/

ggplot2 on R paketti, käytettiin Mito aurinko juoni. https://github.com/hadley/ggplot2/wiki

HaploGrep (versio 2.0 Beta) on yhteistyötä Division of Genetic Epidemiology klo Medical University Innsbruckin ja Department of tietokanta ja Information Systems-Institute of Computer Science yliopistossa Innsbruckin. http: //www.haplogrep.uibk.ac.at

MITOMAP: Human Mitokondrioiden Genome Database. https://www.mitomap.org, 2008.Phylotree (Build 16) van Uuni M, Kayser M. 2009. Päivitetty kattava fylogeneettisen puun globaalin ihmisen mitokondrioiden DNA hajonta. https://www.phylotree.org