Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

tutkimuksessa pyrittiin selvittämään suhteellisen tehoa ja turvallisuutta ei-K-vitamiinia suun kautta otettavat antikoagulantit (NOACs) hoitoon laskimotromboembolian () syöpäpotilailla.

Methods

systemaattinen haku PubMed, EMBASE, ja ClinicalTrials.gov tietokannat tunnisti satunnaistetussa faasi III kokeet tutkivat käytön aloittaminen NOAC vastaan ​​K-vitamiinia antagonisti (VKA) yhdessä ihonalaisen hepariinin tai pienimolekyylisen hepariinin (nousukas) laskimotromboembolian hoitoon. Päätetapahtumina olivat toistuvia VTE (syvä laskimotukos tai keuhkoveritulppa), ja kliinisesti merkittävä verenvuoto.

Tulokset

neljä satunnaistettuja faasin III tutkimuksissa oli mukana, joka käsittää yhteensä 19060 potilasta satunnaistettiin joko NOAC tai VKA. Potilaille, joilla on aktiivinen syöpä (N = 759), analyysi tehosta tuloksiin osoitti suuntaus hyväksi NOAC (OR 0,56, 95% CI 0,28-1,13). Samanlaisia, analysoi turvallisuutta tuloksia verrataan NOAC että VKA ja enoksapariinille osoitti suuntaus hyväksi NOAC (OR 0,88, 95% CI +0,57-+1,35).

Johtopäätös

kohta arvioihin vaikutus koko viittaavat tärkeä arviolta hyödyllinen vaikutus NOAC hoidossa laskimotukosten syövän kannalta tehoa ja turvallisuutta, mutta koska vain pieni määrä syöpäpotilailla satunnaistetuissa tutkimuksissa tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu.

Citation: Larsen TB, Nielsen PB, Skjøth F, Rasmussen LH, Lip GYH (2014) Ei-vitamiini K- Oral Antikoagulantit ja laskimotromboembolian hoidossa syöpäpotilailla A Semi Systematic Review ja meta-analyysi turvallisuus ja tehokkuus Outcomes. PLoS ONE 9 (12): e114445. doi: 10,1371 /journal.pone.0114445

Editor: Yoshihiro Fukumoto, Kurume University School of Medicine, Japani

vastaanotettu: 08 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 08 marraskuu 2014; Julkaistu: 05 joulukuu 2014

Copyright: © 2014 Larsen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Obel Family Foundation tukenut tätä tutkimusta. Sponsori ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu; keräämiseen, analysointiin ja tulkintaan tietojen; kirjoittamassa tätä raporttia tai päätöksessä toimittamaan julkaisua. Vastaava Kirjoittajat oli täysi pääsy kaikkiin tietoihin tutkimukseen ja oli lopullinen vastuu päätöksestä jättää julkaistavaksi.

Kilpailevat edut: GYHL on toiminut konsulttina Bayer, Astellas, Merck, AstraZeneca, Sanofi BMS /Pfizer ja Boehringer Ingelheim, ja on ollut puhuja virastoissa Bayer, BMS /Pfizer, Boehringer Ingelheim, ja Sanofi. TBL on toiminut tutkijalta Janssen Scientific asioiden LLC, ja Boehringer Ingelheim. TBL ja LHR ovat olleet kaiuttimen virastoissa Bayer, BMS /Pfizer, Roche Diagnostics, Boehringer Ingelheim, ja Takeda Pharma. Toinen kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

laskimotromboembolia (VTE), mukaan lukien syvä laskimotukos (DVT) ja keuhkoveritulpan (PE) , on merkittävä terveydenhuollon huolenaihe, joka johtaa merkittävä pitkäaikainen sairastavuus ja kuolleisuus ja vaikuttaa yli 1,6 miljoonaa ihmistä vuosittain eri puolilla Yhdysvaltoja ja Euroopan unionin [1] -. Potilaat, joilla on oireinen VTE on suuri ja jatkuva riski toistuvia tapahtumia, kuten ei-fataali ja kuolemaan johtava PE [4]. Arvioiden mukaan kumulatiivinen esiintyvyys toistuvien VTE 17,5 prosenttia sen jälkeen 2 vuoden seurannan kasvaa yli 30 prosenttia 8 vuoden kuluttua [5], [6].

Yhdistyksen Laskimotromboemboliaa syöpä on hyvin tiedossa ja on kuvattu suuri kohorttitutkimusten [7], [8]. Syöpä yhdistettynä VTE liittyy huono tulos kannalta toistuvia tromboosi ja selviytymisen [9] – [11]. Huolimatta K-vitamiinin antagonisti (VKA) hoito, syöpäpotilailla on kaksi kertaa niin paljon pahenemisvaiheita ja 3 kertaa enemmän verenvuoto tapauksissa ei-syöpäpotilasta huolimatta huolellisen hoidon ohjaus usein INR mittaukset [12]. Muita haasteita ovat lisääntynyt liitännäissairauksia, multi farmakologinen hoito mahdollinen vuorovaikutus ja tuloksena vaikeus kontrolloida INR, mikä huonontaa laatua antikoagulaatiohoito ohjaus, mitä heijastaa vähentynyt aikaa terapeuttinen alue, joka on vaikutuksia tehoa ja turvallisuutta VKAs [13 ], [14]. Syöpäpotilailla, INRS voidaan myös vaikuttaa pahoinvointi, esimerkiksi yhdessä kemoterapian kanssa. Lisäksi invasiivisia osana tutkimusta tai syövän, kuten kemoterapia, lisäävät riskiä komplikaatioita ja aiheuttavat todennäköisesti trombosytopeniaa ja muita vakavia sivuvaikutuksia. Tämä voi johtaa siihen, että tarvitaan viivästyy tai pienentää annostelu VKA hoidon vaikutuksia tehon antitromboottista hoitoa.

Tavallinen hoito laskimotromboembolioille on ollut hepariinin antoon tai pienimolekyylinen hepariini (LMWH), päällekkäin ja sen jälkeen K-vitamiiniantagonisteilla [15]. Tämä standardi hoito on tehokas mutta monimutkainen, erityisesti potilailla, joilla on syöpä, jotka ovat kiistäneet intensiivinen kirurginen ja lääketieteellinen hoito ja ottaa kausia sairauden ominaista muuttamalla ruokahalun ja ruoan saanti. Ratkaista joitakin näistä haasteista, ensimmäinen suuri satunnaistetussa, avoimessa kliinisessä tutkimuksessa tehtiin tutkia LMWH (daltepariinilla) oli tehokkaampi ja turvallisempi kuin suun kautta otettava antikoagulanttihoito estämään toistuvia VTE syöpäpotilailla, joilla on akuutti VTE [ ,,,0],16]. Tämä tutkimus osoitti, että daltepariinilla oli tehokkaampi kuin oraalisen antikoagulantin riskin vähentämisessä toistuvien tromboembolian lisäämättä vuotoriski. Non-vitamiini K- oraalisia antikoagulantteja (NOACs, jota aikaisemmin kutsuttiin uusia eivätkä oraalisten antikoagulanttien [17]), kohdistettu tekijä Xa tai trombiinin voittaa joitakin rajoituksia tavanomaista hoitoa, mukaan lukien tarve injektiota ja annosta muutettiin perusteella laboratorioseuranta [18] – [22]. Kliiniset kokeet tutkivat vaikutukset NOAC n tarkoituksena ollut VTE-potilailla ja syöpä, vaikka näitä potilaita ei ole jätetty useimmissa tutkimuksissa.

Hoito NOAC olisi houkutteleva vaihtoehto joko vakio VKA hoitoon tai injektio hoitoa, mutta ei tiedetä, onko tämä hoito on tehokas ja turvallinen. Tämän meta-analyysi on tutkia NOAC vaihtoehtona standardin hoidon VKA ja LMWH VTE-potilailla ja syöpä.

Methods

käytetyt menetelmät Tässä tutkimuksessa ovat yhdenmukaisia kanssa ehdotettujen Preferred Reporting Kohteiden systeeminen arvostelut ja meta-analyysit (PRISMA) selvitys [23].

tutkimus valinta

Haimme Medline ja EMBASE alkaen 01 tammikuu 2009 on 2 Huhtikuu 2014 ja suoritti puoliksi systemaattinen tarkastelu. MESH ehdoin kuin ”laskimoveritulppa” ja ”varfariini” ja ( ”dabigatraanin” tai ”rivaroksabaani” tai ”Apixaban” tai ”edoxaban” tai ”suullinen tekijän Xa estäjä” tai ”suullinen trombiininestäjä”) käytettiin. Me teki myös etsimään ClinicalTrials.gov tunnistavat sellaiset Meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa. Väestö, interventio, vertailu, lopputulos, ja tutkimuksen suunnittelu (PICOS) [24] tukikelpoisten kokeiden meta-analyysi oli määritelty seuraavasti: potilailla, joilla on akuutti oireinen VTE kuin hoidon käyttötarkoituksesta olivat oikeutettuja pääsemään. Väliintulo kohteisiin oli ensisijainen antikoagulanttihoito sairastavien potilaiden NOAC ja verrattuna hoitoon VKA. Lisäksi kokeissa tulee raportoida sekä tehoa ja turvallisuutta tuloksia mukaan syövän historia tila. Olemme vain mukana faasin III satunnaistettu kontrolloitu kokeissa tässä tutkimuksessa. Päätetapahtumina toistuvia VTE ja kliinisesti merkittävä verenvuoto, näemme online tukevat informaion lisätietoja. Vaarasta huolimatta bias, avoimessa ja sokaissut tutkimuksissa annettiin vuodesta VKA edellyttää seurantaa varten Annosta, joka tekee sokaiseva haaste. Hakukomennot ja PICOS esitetään taulukossa S1 File S1.

Arvio tutkimuksen kelpoisuuden ja osallisuuden

Kaikki otsikot ja abstraktit tunnistetaan alkuperäisen toimialalla digitaalisen kirjallisuuden tarkistettiin itsenäisesti kaksi arvioijat (TBL, PBN), ja erimielisyydet erotettiin keskustelua ja /tai lähete kolmanteen arvostelija (GYL) tarvittaessa. Artikkelit ilmeisesti merkityksetön perusteella otsikko ja abstraktin jätettiin pois. Kelpoisuus jäljellä artikkeleita arvioitiin pohjalta mukaanottokriteerit yllä. Kun oli enemmän kuin yksi ainutlaatuinen artikkeli tietylle tutkimuksessa artikkelia ryhmitelty tarkistamiseksi tarkoituksiin. Systemaattinen arvostelut ja meta-analyysit, jotka täyttävät mukaanottokriteerinä ei tarkistettu, mutta käytettiin tunnistamaan kaikki muut mahdollisesti asiaan artikkeleita.

menetelmien laatua mukana tutkimuksissa arvioitiin mukaisesti Cochrane yhteistyö n riskiä bias työkalu [25] perusteella satunnaistamisen prosessi, jako salaaminen (riittävä, epäselvä, puutteellinen, tai sitä ei käytetä), aste sokaiseva, erityisesti tuloksista arvioijien ja potilaan henkilöstövaihtuvuus.

Data louhinta

Tiedot tutkimuksen suunnittelu (myös interventiota /vertaimet) ja ominaisuudet tutkimukseen osallistuneista uutettiin: tutkimus suunnittelu, otoskoko, potilaan ja poissulkukriteereitä, potilaan ominaisuudet (keskiarvo /mediaani-ikä, sukupuoli, seuranta-ajan, lopettamista hinnat, ja samanaikaisia ​​sairauksia); ensisijainen ja toissijainen tulosmittareita, pituus seurannan, tilastolliset menetelmät, vaikutus koot ja epävarmuutta, ja aikaa terapeuttisella alueella (TTR) varten saavien VKA hoitoa. Tehon tärkein tulos oli päätetapahtumassa toistuvia VTE ja tärkein turvallisuus hoitotulos kliinisesti merkittävä vuoto määritellään sekä pieniä ja suuria kliinisesti merkittäviä verenvuotoja.

pyrkineet sisältyvät vain tiedot aikomus-to-treat analyysin kustakin tutkimuksen tehoa tuloksen säilyttämiseksi bias vähennys RCT tutkimuksen suunnittelu; kun taas per-protokolla analyysi edullinen selvittäneessä analyysi. Mikäli ilmoitetaan kahdesti saman potilasryhmissä, tietoja pääjulkaisu uutettiin. Jos alaryhmäanalyyseissa ilmoitettiin muita artikkeleita, tämä tieto oli mukana ja antamien tietojen lisäksi muista julkaisuista tarvittaessa.

Tilastollinen analyysi ja synteesi

pääpaino oli selvittää, jos potilaat voisivat hyötyä NOAC verrattuna VKA hoidon kannalta tehon ja turvallisuuden lopputulokseen.

yhdistetyt kertoimet suhdeluvut (OR) ja 95% luottamusvälit (CI) kerrostumissa perustuu lähtötason asema syövän arvioitiin käyttäen Dersimonian ja Laird satunnainen -effects malleja tilille within- ja välillä tutkimus vaihtelut [26]. Tutkimus tulokset perustuivat raportoitu useita tapahtumia ja väkilukuun. Tapahtumien määrä oli painotettu käänteinen seuranta-ajan tilille mahdollisen vaihtelevan ajan seurannan välillä tutkimusten olettaen vaaratekijä nopeudella. Herkkyysanalyysi ilman painotusta suoritettiin. Tutkimus heterogeenisuus arvioitiin I

2 tilastoja. P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. STATA versio 12.1 (Stata Corporation, College Station, TX) käytettiin tilastollisiin analyyseihin ja graafisia esityksiä.

Tulokset

Tutkimus valinta ja ominaisuudet

sähköinen haku tunnistettu 203 kirjaa ilman kaksoiskappaleita (katso kuva 1). Perustuen seulontaa otsikko ja abstraktin 179 203 (88%) kirjaa poistettiin, ja 24 koko tekstin paperit haettiin ja arvioitiin kelpoisuus. Näistä 9 paperit täyttivät PICOS kriteerit. Niistä 5 [18] – [22] RCT havaitsimme 4 tutkimuksia, jotka oli riittävästi tietoa suorittamiseen alaryhmäanalyyseissa perustuu syövän tila (no alaryhmä käytettävissä tietoja monistaa tutkimuksessa, Apixaban [22]). Mukana tutkimuksissa selvitettiin tehoa ja turvallisuutta NOACs joko DVT tai PE. Turvallisuussyistä kaikissa neljässä tutkimuksessa seurasi määritelmä suurten verenvuotojen kliinisissä tutkimuksissa anti-hemostaattisen lääkkeiden ei-kirurgiset potilaat [27]. Katsaus valittujen Tutkimuksen ominaisuudet annetaan taulukossa 1.

RCT: Satunnaistettu kontrolloitu tutkimus. VTE: Laskimotromboembolia. PE: keuhkoveritulppa.

tutkimuksissa oli mukana yhteensä 19060 potilasta, näistä 4% (N = 759, 405 ja 354 NOAC ja VKA ryhmä, vastaavasti) oli aktiivinen syöpä mukaanotettaessa. Tapahtumat ja 12 kuukauden kohdalla seurannan jokaisen tutkimuksen syövän tilan on esitetty taulukossa 2. peitä uudelleen tutkimuksen [18] ei ilmoittanut suuria verenvuotoja ja toistuvia VTE ilmoitettiin 6 kuukauden seurannassa.

tulokset meta-analyysi

satunnaisotoksella NOACs osoitti ei-merkitsevä suuntaus kohti korkeampia tehoa potilailla, joilla oli aktiivinen syöpä osallisuutta verrattuna VKA (OR 0,56, 95% CI 0,28, 1,13) , katso kuva 2. analyysin oli samanlainen kuin merkittävä tulos suosimalla NOACs varten VKA koskien yleistä turvallisuutta tuloksia (OR 0,88, 95% (0,57, 1,35). Maininta Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli vain nähty tehoa ei-syöpä alaryhmä (I

2 tilastoista = 25,7%). Testi vuorovaikutuksen syöpä vs ei-syöpä ryhmä ei ollut ei-merkitsevä (p = 0,65), siitä huolimatta, että molemmat populaatiot (vaikka molemmat mukana tutkimuksissa) olivat kliinisesti eri sekä lähtötilanteesta ominaisuuksien ja reagoivat malleja antitromboottista hoitoa. Funnel tontteja ja testit pieni näyte bias annetaan kuvassa S1 File S1.

CI: luottamusväli. NOAC: Non-K-vitamiinia suun antikoagulaatiotaso.

Laadunarviointi

Laadun arviointi tehtiin kanssa Cochrane työkalun ohjeena riskien bias arvioinnissa [25] (esitetty taulukossa S2 File S1). Joitakin tutkimuksen malleja ja analyysejä voisivat edistää bias.

EINSTEIN-DVT [19] ja EINSTEIN-PE [20] (rivaroksabaani) käytetään per-protokolla analyysi päätepisteitä, mutta tarkoituksena-to kohdella analyysi toimitettiin ensisijaisen päätetapahtuman.

RE-COVER tutkimuksen [18] käytetään modifioitua intention-to-treat-analyysi, jossa potilaat interventio-arm, jotka eivät saaneet dabigatraanin jätettiin pois kaikista analyysi; turvallisuus analysoitiin per protocol kohortti. Edelleen, kuten määritelty protokollassa, kaikki potilaat, jotka ennenaikaisesti pysähtynyt (vaaratilanteeseen tai tarttumaton)-hoidon dabigatraanin oli tarkoitus seurata 6 kuukauden, mutta tämä ei aina täytä.

Edoxaban Hokusai-VTE tutkimus [21] tehon ensisijainen tulos analysoitiin muunnettua intention-to-treat menetelmällä, johon kuului potilaita, joille tehtiin satunnaistettu ja saivat vähintään yhden annoksen edoxaban. Ajanjakso käyttää tähän analyysi oli aika, jonka aikana potilaat saivat tutkimuslääkkeeseen tai 3 päivän kuluttua viimeisen annoksen edoxaban lopetettiin tai keskeytynyt.

Keskustelu

Tämä meta-analyysi on ensimmäinen tutkimus järjestelmällisesti tulokset kolmesta NOACs tutkittu avaimen faasin III kliinisissä tutkimuksissa hoitoon potilaille, joilla on akuutti VTE ja syöpä. Tuloksemme perustuu 759 syöpäpotilaiden ja akuutti VTE, osoittivat, että toistuvat VTE ja verenvuototapahtumien vähenivät saaneilla potilailla NOACs akuutti hoito VTE. Kuitenkin, koska vain pieni määrä syöpäpotilailla satunnaistetuissa tutkimuksissa tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu huolimatta kohta arvioiden mukaan merkittävä arvioitu hyödyllinen vaikutus NOACs hoidossa VTE syövän, sekä tehoa ja turvallisuutta.

useita avoimessa satunnaistetussa kontrolloiduissa kokeissa on saatu näyttöä parantunut tehokkuus ja turvallisuus LMWH vs. VKA ehkäisyssä toistuvien VTE syöpäpotilailla liittyvä VTE [28] – [31]. Suurin näistä tutkimuksista, hyytymä tutkimuksessa (satunnaistettu vertailu Low-Molecular-Weight Heparin vs. suun kautta otettava antikoagulanttihoito ehkäisemisestä Toistuva laskimotromboemboliariskin syöpäpotilailla), mukana 672 potilasta 6 kuukauden seuranta [28]. Myöhempi meta-analyysi ovat vahvistaneet havainnot tehosta ja turvallisuudesta, raportointi suhteellinen riski pieneni toistuvia VTE yli viisikymmentä prosenttia, mutta jossa ei ole merkittävä väheneminen kuoleman [32].

potilaiden hoito VTE ja syöpä on haaste, koska monet olosuhteet, jotka vaikuttavat sekä potilaan ja eri hoitomuotojen että usein mukana tauti, kuten leikkauksen ja lääkehoidon. Tämä vaatii lääkkeitä, joilla on lyhyt puoliintumisaika ja helppo hallinto joka on suurelta osin täyttää NOACs. Vaikka NOACs testataan syöpäpotilailla, se luultavasti ei ratkaise kaikkia haasteita näillä potilailla. Vuorovaikutukset kemoterapeuttiset aineet ja immunosuppressiivista kanssa NOACs ovat edelleen mahdollisia, huomioon tunnetut metaboliareitti toimintaa. Lääkkeet, jotka estävät P-glykoproteiinin kuljetuksen tai CYP3A4-reitin (esimerkiksi syklosporiini ja tamoksifeenin) voi lisätä NOAC tasoja, ja lääkkeet, jotka indusoivat P-glykoproteiinin kuljetuksen tai CYP3A4-reitin voi alentaa NOAC tasoja (esimerkiksi deksametasoni, doksorubisiini, ja vinblastiinin). Syöpäpotilaat hoidettiin systeemistä sieni-infektio voi olla toinen haaste, koska antifungaalinen atsolien voisi voimistaa joidenkin NOACs (atsolien ovat vahvoja P-glykoproteiinin liikenne estäjiä).

Rajoitukset

Tämä meta-analyysi olettaa kaikkien NOACs ovat samat (joita he eivät ole) ja toimi pohjalta luokkavaikutuksiksi tai jotka pääpiirteittäin vastaavat; ja että satunnaistettuja ovat homogeenisia, mikä taas ne eivät ole. Lisäksi mallien tutkimuksista eivät olleet samankaltaisia, eri seuranta-ajat, ja eri aikaan terapeuttinen alue. Kuitenkin tutkimukset mukana, olivat samankaltaisia, paitsi lähtötilanteesta (taulukko 1), mutta myös siitä, mitä tuloksia raportoitu, ja olivat kaikki testattiin varfariinia. Yhdessäkään näistä tutkimuksista, määritelmistä syöpään tarjottiin. On edelleen epäselvää, jos tyypin tai sijainnin syövän muuttaisi alkaen NOACs, ja on epäselvää, jos bias havaittu tutkimuksissa saattaa vaikuttaa havaintoihin. Todellakin, suhteellinen teho ja turvallisuus NOACs oli yleensä yhdenmukainen, vaikka EINSTEIN-PE suosi tavanomaista hoitoa verrattuna NOAC (Rivaroksabaani) potilailla, joilla on aktiivinen syöpä. Korostamme, että on varovaisuus tulkittaessa tuloksia alaryhmäanalyyseissa saatu tutkimuksista ei ole suunniteltu (tai teholla) on suoritettu alaryhmäanalyyseissa.

Yhteenvetona kohdassa arvioita vaikutuksen suuruuden ehdottaa arviolta suotuisa vaikutus NOACs vuonna käsittelyä laskimotukosten syövän kannalta teho ja turvallisuus – mutta koska vain pieni määrä syöpäpotilailla satunnaistetuissa tutkimuksissa tilastollista merkitsevyyttä ei saavutettu. Suhteellinen tehoa ja turvallisuutta NOACs oli yhdenmukainen useimmissa tutkimuksissa. Meidän havainnot vaativat suurempia tutkimuksia NOACs terapeuttisena vaihtoehtona VTE-potilailla ja syöpä.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Laatikostot ja lukuja. Taulukko S1. Etsi strategia. Taulukko S2. Vaara bias. Kuva S1. Suppilo tontteja.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0114445.s001

(DOCX)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0114445.s002

(DOC) B