Krooninen sairaus

tiivistelmä

Mutaatiot

KRAS

onkogeeni kirjataan ennakoivia biomarkkereita, vasteen puuttumisen anti- kasvutekijän reseptorin (EGFR) vasta-hoitoja. Kuitenkin joillakin potilailla, joilla

KRAS

villityypin kasvaimia edelleenkään toimi, niin muut loppupään mutaatioiden

BRAF, PIK3CA

ja

sääntelyviranomaisten

olisi tutkittava. Tässä käytimme suoraan sekvensointiin analysoida mutaatio aseman 676 potilasta

KRAS

(kodonit 12, 13 ja 61),

BRAF

(eksoni 11 ja eksoni 15),

PIK3CA

(eksoni 9 ja eksoni 20) ja

sääntelyviranomaisten

(codons12, 13 ja 61). Kliinis ominaisuudet yhdistysten analysoitiin yhdessä yleisen (OS) metastaattisen kolorektaalisyövän potilaalla (metastasoituneen kolorektaalisyövän). Löysimme 35,9% (242/674) kasvaimia kanna

KRAS

mutaatio, 6,96% (47/675) kanna

BRAF

mutaatio, 9,9% (62/625) kanna

PIK3CA

mutaatio ja 4,19% (26/621) kanna

sääntelyviranomaisten

mutaatio.

KRAS

mutaatio rinnakkain kanssa

BRAF

,

PIK3CA

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatio,

PIK3CA

exon9 mutaatio ilmestyi useammin

KRAS

mutantti kasvaimet (P = 0,027), kun taas

sääntelyviranomaisten

mutaatio melkein olemassa

KRAS

villin tyypit (P 0,001). Naispotilaiden ja Senioreilla kanna suurempaa

KRAS

mutaatio (P = 0,018 ja P = 0,031, tässä järjestyksessä);

BRAF

(V600E) mutaatio osoitti tiheämmin paksusuolensyöpä ja huono erilaistumista kasvaimissa (P = 0,020 ja P = 0,030, tässä järjestyksessä); proksimaalinen kasvaimia esiintyi korkeammalla

PIK3CA

mutaatio (P 0,001) ja kaukana etäpesäkkeitä yhteinen korkeamman

sääntelyviranomaisten

mutaatio (P = 0,010). Kuitenkin tässä tutkimuksessa ole merkittävää tulosta välillä havaittiin OS ja geenimutaatiokoe metastasoituneen kolorektaalisyövän ryhmässä. Tietääksemme ensimmäinen laajamittainen retrospektiivinen tutkimus kattava geneettinen profiili, joka liittyy anti-EGFR MoAbs hoidon valinta Itä-Aasian CRC väestö, ilmestyi tietyn genotyypin jakelu kuvan, ja tuottamien tulosten välistä ymmärrystä kliinis ominaisuuksien ja geenimutaatioita CRC potilailla.

Citation: Shen Y, Wang J, Han X, Yang H, Wang S, Lin D, et al. (2013) efektibokseille on epidermaalisen kasvutekijän reseptori Pathway: Genetic profilointi

KRAS

,

BRAF

,

PIK3CA

,

sääntelyviranomaisten

Mutaatiot peräsuolen syövän ominaisuudet ja Henkilökohtainen Medicine. PLoS ONE 8 (12): e81628. doi: 10,1371 /journal.pone.0081628

Editor: Anthony WI. Lo, Kiinan University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 14 elokuu 2013; Hyväksytty: 23 lokakuu 2013; Julkaistu: 10 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Shen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tuettiin osittain avustusta Research Special Fund for Public Welfare Industry of Health (+200.902.002-1), National Science and Technology Major Project (2008ZX09312, 2012ZX09303012), National High Technology Research ja kehittämisohjelma Kiina (2011AA02A110) (http: //www.863.gov.cn/); Pekingin Kunnan Science and Technology komission (Z121107005112005, Z121102009212055), erityisiä varoja Keski Health Authority (B2009B124) ja Major tutkimusohjelma of Cancer Institute ja sairaalan Kiinan Academy of Medical Sciences (LC2012A18). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) aiheuttaa yhä enemmistön kuolleisuutta maailmassa [1]. Vuonna metastasoitunutta kolorektaalisyöpää kasvaimet, tavattoman huono ennuste havaittiin. Onneksi nopea kehitys biologisia tekijöitä näyttää lupaava tulevaisuus hoidossa. Setuksimabi tai panitumumabi, monoklonaalinen vasta-aine (MoAb) kohdennettu kasvutekijän reseptorin (EGFR), on toteutettu kliinisessä käytössä, ja tullut tehokas yksin tai kemoterapian adjuvantti lähestymistapa metastasoituneen kolorektaalisyövän hoitoon [2]. Nämä MoAbs lohkot alavirran solunsisäisen signaloinnin EGFR, johon kuuluu kaksi signalointireittejä, RAS-RAF-MAPK akseli, joka pääasiassa mukana solujen lisääntymistä, ja fosfatidyyli 3-kinaasi (PI3K) -PTEN-AKT, keskeinen välittäjiä säilyminen, ja liikkuvuus-hyökkäys [3].

Vaikka edellinen kliiniset kokeet ovat osoittaneet, että potilaat, jotka kantavat

KRAS

mutaatiot kodoneissa 12 ja 13 ovat ei-reagoivat EGFR-täsmähoitoihin [4] , [5], [6], [7], sekä villin tyypin tila näyttää vastauksen kunnossa, jotkut villityypin potilaat eivät edelleenkään vastata EGFR-monoklonaalinen vasta-aine terapia [8], ja mekanismi on edelleen epäselvä. On mahdollista, että mutaatiot loppupään efektorien EGFR-signalointireitin, kuten

BRAF

,

PIK3CA

ja

sääntelyviranomaisten

voivat aiheuttaa kielteinen vaikutus vasteen EGFR hoitojen [9], [10], [11].

Toistaiseksi geneettistä kartoitusta yksittäisten kasvainten valintaan vaikuttavat hoidon ja hoitovasteen ovat osoittautuneet kliinisessä käytännössä kuitenkin suuri data noin taajuus onkogeenien mutaatiota esitettiin Länsi väestön ja harvat tiedot ovat käytettävissä kiinalaisten. Koska geenimutaatio tila muuttaa etnistä eroja [12], suunnittelemme tämän tutkimuksen tutkia etnisyyden-erityinen rooli mutaatioiden kehittymistä ja etenemistä CRC.

KRAS

,

BRAF

,

PIK3CA

ja

sääntelyviranomaisten

mutaatioita primaarikasvainten kiinalaisten CRC potilaista havaittiin ja niiden mahdolliset korrelaatiot kliinis tekijöitä analysoitiin . Lisäksi keräsimme selviytymisen tietoja metastasoitunutta kolorektaalisyöpää alaryhmän potilaiden saamiseksi sopivan käsityksen välillä geenimutaatio ja selviytymisen tila. Me tarkoitus, että nämä tiedot voivat hyötyä suunnittelussa tulevien kliinisten tutkimusten ja yksilöllisen hoidon CRC potilailla.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Tutkimme 676 peräkkäistä potilasta, joille tehtiin leikkaus peräsuolen syöpään Cancer Institute /sairaalan Kiinan Academy of Medical Sciences (Peking, Kiina) välillä elokuussa 2010 ja joulukuussa 2011 kaikki potilaat tehtiin ensisijainen resektio meidän sairaalassa, eikä potilas oli saanut kemoterapiaa ennen leikkausta. Kukin potilas otettiin yhteyttä tarjota käytettävissä formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) CRC kudoksiin. Kirjallinen suostumus saatiin yksittäisille potilaille, ja koesuunnitelma hyväksyi Institutional Review Board (IRB) in Cancer Institute /sairaalan Kiinan Academy of Medical Sciences ja Pekingin unionin Medical College. CRC Diagnoosi vahvistettiin hematoksyliinillä ja eosiinilla (HE) värjäys ja histologinen analyysi. Kokonaiselossaoloaika määriteltiin ajanjakson alusta diagnosoitu CRC kunnes kuolema mistä tahansa syystä tai Viimeisimmässä seurannassa. Potilaiden demografiset ja kliinis tiedot on esitetty taulukossa 1.

DNA Extraction ja Mutaatioanalyysi

Ennen uuttamalla genomista DNA, kaikki CRC näytteet tunnistettiin kaksi patologia järjestyksessä sen varmistamiseksi, että edustavan pahanlaatuisia soluja esiintyy kunkin näytteen, kudoksen lohkot leikattiin 5 um: n leikkeiksi, sitten mikrodissektion suoritettiin taata kunkin kudosnäytteen testattu sisälsi 80% syöpäsoluja. DNA uutetaan QIAamp DNA Veren Mini Kit (Qiagen, Hilden, Saksa) mukaan valmistajan ohjeiden ja säilytettiin -80 ° C: ssa käyttöön asti.

Olemme havainneet mutaatio kuormittajat

KRAS

(kodonit 12 ja 13),

BRAF

(exon15),

PIK3CA

(eksoni 9 ja eksoni 20) ja

sääntelyviranomaisten

(kodoni 61), jossa kaikkein mutaatiot esiintyy näiden geenien [13], [14], paitsi, harvinaisia ​​mutantteja varten

KRAS

(kodoni 61),

BRAF

(eksoni 11) ja

sääntelyviranomaisten

(kodonit 12 ja 13) on myös mukana. Ohjelma PCR-amplifikaatiota

KRAS

,

BRAF

,

sääntelyviranomaisten

ja

PIK3CA

exon20 oli seuraava: 1 min alkudenaturaatio 95 ° C, 35 sykliä monistusta, joka koostuu 30 s 94 ° C: ssa, 40 s 57 ° C: ssa, ja 30 s 72 ° C: ssa, lopullinen lisäksi venymä 72 ° C: ssa 7 min.

PIK3CA

eksoni 9 monistus suoritettiin touchdown PCR-ohjelma: 94 ° C (2 min); 3 sykliä, joissa 94 ° C (30 sek), 64 ° C (30 sek), 70 ° C (30 sekuntia); 3 sykliä, joissa 94 ° C (30 sek), 61 ° C (30 sek), 70 ° C (30 sekuntia); 3 sykliä, joissa 94 ° C (30 sekuntia), 58 ° C (30 sek), 70 ° C (30 sekuntia); 32 sykliä 94 ° C (30 sekuntia), 57 ° C (30 sek), 70 ° C (40 sek); 1 sykli 70 ° C (5 min). Kun suoritetaan PCR, ei-mallin valvontaa sisällytettiin kunkin erän. Sen jälkeen PCR-reaktion tuotteet puhdistettiin ja joutuu suoraan sekvensointiin (ABI 3500 × L Genetic Analyzer; Applied Biosystems, Carlsbad, CA, USA).

Tilastollinen analyysi

Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS 17.0 tilasto-ohjelmalla (SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Chi-square (χ

2) testiä käytettiin vertaamaan osuutta geenimutaatioita ryhmissä eri ennusteeseen viittaavia tekijöitä. Useita regressioanalyysimme tehtiin vaikutusten tutkimiseksi kovarianttien geenimutaatioita, käyttämällä taaksepäin vaiheittain (todennäköisyys suhde) menetelmällä kerroinsuhde (OR) laskettuna, ja muuttujat, jotka osoittivat tilastollisesti merkittävää yhteyttä geenimutaatioita tehtiin lopullinen regressioanalyysillä. Survival analyysi tehtiin Kaplan-Meier selviytymisen toiminto menetelmällä log-rank-testi. Kaksipuolinen merkitys asetettiin arvoon

P

0,05.

Tulokset

KRAS

Mutaatio

KRAS

mutaatio asema ei saa antaa 2 676 (0,30%) näytteistä, 35,9% (242/674) kanna

KRAS

mutaatio, 25,7% (173/674) in codon12, 6,8% (46/674) vuonna codon13, ja 2,1% (14/672) in codon61. Lisäksi yksi potilas kanna kaksinkertainen

KRAS

mutaatio sekä codon12 ja 13 (GGT GTT, GGC AGC). Vastaavat tilaus

KRAS

codon12 Mutaatiofrekvenssi oli G12D, G12V, G12A, G12C, G12S ja G12R; in

KRAS

codon13, yleisin mutaatio oli G13D, jonka jälkeen G13C ja G13S. Suurimmat mutaatio alatyyppiä codon61 oli Q61H, ja Q61L, Q61R havaittiin myös tässä tutkimuksessa (kuvio 1).

KRAS

mutaatio ilmestyi useammin naisia ​​kuin miehiä (41,3% vs. 32,3%, P = 0,02), ja potilaat yli 60 vuotta osoitti myös korkeampaa

KRAS

mutaatio (39,9% vs 32,0%, P = 0,03). Emme löytäneet muita merkittäviä assosiaatioita

KRAS

mutaatio ja potilaiden kliinispatologiset ominaisuudet (taulukko 1).

Paneeli A: KRAS mutaatiot (codons12 13: n = 674; codon61: n = 672). Paneeli B: BRAF mutaatiot (exon11: n = 676; exon15: n = 675). Tiedot esitetään prosentteina (lukumäärä näytteiden kokonaismäärästä).

BRAF

Mutaatio

tila

BRAF

mutaatio havaittiin 99,8% (675/676) näytteistä, 6,96% (47/675) kanna

BRAF

mutaatio, 4,4% (30/675) vuonna exon15 ja 2,5% (17/676) in exon11. V600E mutaatio exon15 oli yleisin alatyyppi (1,8%, 12/675), ja sen jälkeen V600M mutaatio ja muita. Vuonna exon11, mutaatiot jaetaan laajasti, R461K ja G465E olivat suhteellisen yleisempiä nämä mutaatiot (kuvio 1).

BRAF

ja

KRAS

mutaatiot eivät ole toisiaan poissulkevia, 4,55% (11/242) ja

KRAS

mutantti kasvaimia kanna

BRAF

mutaatio (of joka 7/242 [2,89%] exon15 ja 4/242 [1,66%] eksoni 11 mutaatioita). Kuitenkin

BRAF

(V600E) olemassa vain

KRAS

villi tyypit (0,0% vs. 2,78% [12/431], P = 0,005). Tässä ryhmässä V600E mutaatio osoitti vahvaa yhdessä primaarikasvaimen sivusto, kasvain paksusuolessa näytti useammin satamaan V600E mutaation (9/285 [3,2%] paksusuolen vs 3/390 [0,8%] peräsuolessa; P = 0,020 ) lisäksi, jossa kasvaimen erilaistumista pahenee, korkeampi V600E mutaationopeuteen syntynyt (5/87 [5,7%] huonossa erilaistumiseen vs 7/555 [1,3%] kohtalaisessa erilaistuminen; P = 0,030). Mitään muuta merkittävää yhteyttä välillä havaittiin

BRAF

mutaatio ja potilaiden ominaisuudet (taulukko 1).

PIK3CA

Mutaatio

PIK3CA

mutaatio asema ei saa antaa 7,54% (51/676) näytteistä, 9,9% (62/625) kanna

PIK3CA

mutaatio, 7,0% (45/643) vuonna exon9 ja 2,67% (17 /636) in exon20. E545K in exon9 esiintyi useammin kuin mikään muu mutaatio alatyyppiä, jonka jälkeen E542K, E545G, Q546E ja muut. Sen sijaan lähes kaikki mutaatiot exon20 oli H1047R, vain yksi näyte oli H1047Y mutaatio, missä laajuudessa nämä mutaatiot oli osoitti kuvassa 2. Olemme myös havainneet yksi näyte kanna kaksinkertainen mutaatio exon9 (L540V ja Q546E), lisäksi, tämä näyte oli myös

KRAS

mutaatio (G13D). Oli vahva merkitsevästi yhteydessä

PIK3CA

exon9 ja

KRAS

mutaatioita (23/230 [10,0%] vuonna

KRAS

mutantti vs 22/412 [5,3%] vuonna

KRAS

villi tyypit, P = 0,027), kun taas tämä yhdistys ei löytynyt

PIK3CA

exon20 kanssa

KRAS

mutaatio (P = 0,673).

BRAF

ja

PIK3CA

mutaatiot eivät ole toisiaan poissulkevia, 10% (4/40) ja

BRAF

mutaatio rinnalla

PIK3CA

mutaatio (josta 3/40 [7,5%] eksonin 9 ja 1/40 [2,5%] exon20). Sillä kliinis ominaisuuksien analyysi, potilaille, joilla on kasvain sijaitsee peräsuolen oli huomattavasti alhaisempi

PIK3CA

mutaatioaste kuin muut sivustot paksusuolen ja rectosigmoid siirtymäalueen (6,1% vs. 15,1%, P 0,001) ja proksimaalinen kasvaimia ilmestyi korkeampi

PIK3CA

mutaatioaste (19,8% vs. 7,4%, P 0,001). Mitään muuta merkittävää yhteyttä havaittiin tämän analyysin (taulukko 1).

Paneeli A: PIK3CA mutaatiot (exon9: n = 643; exon20: n = 636). Paneeli B: sääntelyviranomaisten mutaatiot (codons12 13: n = 630; codon61: n = 643). Tiedot esitetään prosentteina (lukumäärä näytteiden kokonaismäärästä).

sääntelyviranomaisten

Mutaatio

Olemme havainneet

sääntelyviranomaisten

mutaatio 92,0% ( 621/676) näytteistä, ja 4,19% (26/621) kanna

sääntelyviranomaisten

mutaatio. Vaikka

sääntelyviranomaisten

on tiiviisti

KRAS

johon kuului myös Ras-geenin [13], toisin kuin

KRAS

, useimmat

sääntelyviranomaisten

mutaatiota esiintyi codon61 ( 2,02%, 13/643), eikä codon12 tai 13 (1,75%, 11/630). Yleisimmin mutaatio alatyypin codon61 oli Q61R, ja G12D in codon12 /13 (kuvio 2). Lisäksi yksi G15W ja yksi G60E mutaatio havaittiin myös näissä näytteissä. Lisäksi olemme edelleen havainneet, että

sääntelyviranomaisten

mutaatio vaikutti vahva merkittävää yhteyttä

KRAS

villi tyypit (1/227 [0,44%] vuonna

KRAS

mutantti vs 25/394 [6,3%] vuonna

KRAS

villi tyypit, P 0,001). Mielenkiintoista,

sääntelyviranomaisten

codon61 mutaatio vain päässeen

KRAS

villi tyypit (0,0% vs. 3,2% [13/410], P = 0,006), kun taas

sääntelyviranomaisten

codon12 ja 13 ei jaa tätä yhdistys (P = 0,063). Vain yksi näyte kanna

BRAF

mutaatio (V600E), jossa

sääntelyviranomaisten

mutaatio (G15W), ja 6,78% (4/59)

PIK3CA

mutaatio kanna

sääntelyviranomaisten

mutaatio (josta 2/59 [3,39%] kodoneissa 12 ja 13, 2/61 [3,28%] vuonna codon61). Lisäksi

sääntelyviranomaisten

mutaatiota esiintyi useammin etäpesäkkeiden kasvaimissa (12,2% vs. 3,3%, P = 0,010), ja eri kasvaimen vaiheesta saatiin erilainen

sääntelyviranomaisten

mutaatioaste (P = 0,030) . (Taulukko 1).

monimuuttuja logistinen regressioanalyysi, valitsimme sukupuoli, ikä, primäärikasvain sivusto, kasvaimen erilaistumiseen, kasvain vaiheessa ja etäinen etäpesäke kovariantteja, ja

KRAS

mutantit esiintyi enemmän usein potilaat yli 60 (P = 0,023), samoin naispotilaiden (P = 0,016).

BRAF

mutaatiot eivät osoittaneet mitään merkittävää yhteyttä ominaisuudet (tuloksia ei esitetty), kun taas

BRAF

(V600E) mutantit yhteinen merkittävää yhteyttä kasvaimen erilaistumiseen (P = 0,016). Mitä

PIK3CA

mutaatioita, paksusuolen syöpä esiintyi korkeampi mutaationopeuteen kuin peräsuolen syöpä (P 0,001), mutta

sääntelyviranomaisten

mutaatiot osoitti useammin peräsuolen syöpä (P = 0,031), vaikka ei merkittävää yhteyttä todettiin yhden muuttujan analyysiin, (P = 0,09). Lisäksi vahva merkittävää yhteyttä silti välillä oli

sääntelyviranomaisten

mutantteja ja etäinen etäpesäke monimuuttujamenetelmin (taulukko 2).

Analyysi geenimutaatiokoe metastasoitunutta kolorektaalisyöpää Potilaat

Viisikymmentäviisi 676 potilasta vahvistettiin metastasoituneen kolorektaalisyövän, ja kaikki nämä 55 kerättiin ennen kemoterapiaa. Tutkimme lisäksi mutanttien jakelun ja kliinis ominaisuudet yhdistys tässä ryhmässä. 27,3% (15/55) kanna

KRAS

mutaatio, josta 93,3% (14/15) in codon12 ja 6,7% (1/15) in codon13, vastaavasti.

BRAF

mutaatio oli 10,9% (6/55), 66,7% (4/6) in exon15 ja 33,3% (2/6) in exon11.

PIK3CA

mutaatio havaittiin 18,0% (9/50) kasvaimia, 66,7% (6/9) havaittiin exon9 ja 33,3% (3/9) in exon20. 12,24% (6/49) kasvaimia havaitaan

sääntelyviranomaisten

mutantteja, joista 50% (3/6) in codons12 ja 13, 33,3% (2/6) in codon61 lisäksi, yksi näyte kanna G15W mutaatio. Tilastollinen analyysi osoitti, että

KRAS

mutaatio oli merkitsevästi suurempi syvemmälle invaasiota vaiheessa (5/7 [71,4%] T4 vs 10/48 [20,8%] T3, OR 9,500, 95% CI 1,599-+56,426 ; P = 0,013), ja kasvaimen huono erilaistuminen oli suurempi

sääntelyviranomaisten

mutaatioaste kuin kohtalainen eriyttäminen (5/19 [26,3%] vs. 1/30 [3,3%], OR 10,357, 95% CI 1,103 -97,266; P = 0,027). Emme löytäneet mitään muuta merkitsevästi yhteydessä geenimutaatio (mukana alaryhmäanalyysi) ja kliinis ominaisuudet (tuloksia ei ole esitetty).

Kaiken Survival Analysis metastasoitunutta kolorektaalisyöpää Potilaat

eloonjäämisaste potilaiden alaryhmässä analysoitiin Kaplan-Meier menetelmä, tässä suhteellisen pienessä alaryhmässä (n = 55), eloonjääminen kerättiin onnistuneesti vain 45 potilasta, joista 37 oli saanut kemoterapiaa leikkauksen jälkeen, joko infuusiona fluorourasiilin, leukovoriinin ja irinotekaanin (FOLFIRI) tai infuusiona fluorourasiilin, leukovoriinin, ja oksaliplatiinin (FOLFOX4). Kuitenkin suhteellinen pieni otoskoko ei aiheuta merkittävää tulosta välillä geenimutaatio ja OS, mukaan lukien geenien osajoukot analyysi (tietoja ei esitetty).

Keskustelu

Viime vuosikymmenten aikana, suuria määriä tutkimustietoa ilmi molekyylitasolla [15], huumeiden tutkimus ja käyttö [3], geneettistä kartoitusta vaikutukset [16] tutkimukset ovat johtaneet kukoistava tutkimus tunnistamisesta useiden molekyyli- osajoukkoja ja täsmähoitoihin kolorektaalisyövässä. Sen jälkeen kun havaittiin, että mutantti

KRAS

kasvaimet olivat resistenttejä anti-EGFR-vasta-aineita, Metastasoivassa kolorektaalisyöpä nyt suositellaan havaitsemaan

KRAS

codons12 ja 13 mutaatiostatus ennen MoAbs hoito [8] , [17], [18]. Kuitenkin myös

KRAS

villityypin kasvaimia, jopa 65% potilaista oli edelleen resistenttejä EGFR monoklonaalisia vasta-aineita [8]. Sitä paitsi, vaikka havaitseminen

KRAS

mutaatiostatus ennen MoAbs hoito on laajalti hyväksytty, on vain vähän sopimuksen sen ennustetun sekä varoituksia roolia, sillä julkaistut tutkimukset tarjotaan erilaisia ​​tuloksia suhde

KRAS

mutaatio ja kliinisiin tuloksiin CRC, ja tärkeimmät efektoreina alavirtaan signalointireitiksi

KRAS

, kuten

BRAF

,

PIK3CA

ja

sääntelyviranomaisten

olivat jo tutkittu monissa kliinisissä tutkimuksissa, joka osoitti kykyä esitellä mahdollisina ennakoivaa tai prognostisia biomarkkereita [14], [19].

Tietääksemme tämä tutkimuksessa selvitettiin ensimmäistä kertaa geenimutaatio tyyppi jakelua Chinese CRC väestö, ja mukana paitsi

KRAS

, mutta myös

BRAF

,

PIK3CA

,

sääntelyviranomaisten

yhdessä kattava analyysi välillä geenimutaatio ja kliinis ominaisuudet, lisäksi eloonjäämisaste metastasoituneen kolorektaalisyövän. Aiemmat tutkimukset keskittyvät yleensä

KRAS

,

BRAF

,

PIK3CA

[20], [21], [22], mutta ei sisällä

sääntelyviranomaisten

mutaatio, tai tutkimus otoksen koko oli liian pieni, jotta vahvistetaan päätelmät [20]. Monissa tutkimuksissa ei kerätä tarpeeksi asianmukaiset näytteet kuvaamaan suhteellinen täydellinen ääriviivat Kiinan CRC potilaiden geneettinen profiili, ja meidän tutkimusta, jonka tarkoituksena on esitellä keskeiset välittämä geenimutaatio CRC, jossain määrin, edustaa Aasian väestöstä.

KRAS

geeni koodaa pienen G-proteiinia, joka toimii keskeisenä anturin EGFR koulutusjakson, mutaatiot

KRAS

geeni lukemiin konstitutiivista signalointi kautta EGFR reitin ja tuotantoketjussa MAPK ja

PIK3CA

riippuvainen reittien [18], [23]. Aiemmat tutkimukset ovat analysoineet

KRAS

mutaatio jakelu Länsi väestöstä, mikä osoitti, että G12D oli yleisin mutaatio alatyyppiä codon12, jonka jälkeen G12V, G12C, G12S, G12A ja G12R [24]. Kuitenkin tässä tutkimuksessa vastaava Jotta

KRAS

codon12 Mutaatiofrekvenssi oli G12D, G12V, G12A, G12C, G12S ja G12R. Mitä codon13 ero pysyi alatyypin jakeluun (G13 /D /C /R Länsi väestön vs G13 /D /C /S tässä tutkimuksessa). Sen lisäksi saada lisätietoja ja laajentamalla tunnustamisesta

KRAS

mutaatio, otoskoko meidän sarjassa pystyimme tutki harvinainen codon61 mutaatio, koska mutantti kasvaimista

KRAS

codon61 johtanut merkitsevästi pienempi vasteprosentti kuin villi tyypit (0,0% vs. 35,7%, P = 0,0055) [14], kun taas mutaatio ilmaantuvuus (2,1%) oli jopa suurempi kuin jotkut codon12 ja 13 mutaatioiden, me sitten ehdotti, että codon61 havaitseminen olisi otettava huomioon lääkärin vastaanotolla. Tämä tutkimus osoitti 35,9%

KRAS

mutaatioaste, joka oli samanlainen kuin aikaisemmissa tutkimuksissa [4], [9], [14], [22], ja potilaat yli 60 näytti useammin satamaan

KRAS

mutaatio. Samaan aikaan, metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla,

KRAS

mutaatio oli merkitsevästi suurempi syvemmälle invaasiota vaiheessa (OR 9,500, 95% CI +1,599-56,426; P = 0,013), mikä oli yhdenmukainen Li HT ja työtovereiden [25] raportoitu että

KRAS

mutaatio oli vahva yhdessä Dukes ’lavastus, jolla on korkein mutaatio korko Dukes D lavastus kasvaimia. Meidän molekyyli tietojen arvioinnin mahdollisuuden taudin etenemiseen. Sitten potilaat nopeasti etäpesäkkeiden näytti todennäköisemmin alkuperäiseen vastustuskykyisiä anti-EGFR MoAbs, koska

KRAS

mutaatio säilyy koko CRC kehitystä, etenemisen ja etäpesäkkeiden, joilla on korkea (95%) yhtäpitävyyttä esitettävänään ensisijainen ja niihin liittyvät metastaasien [26] – [27].

BRAF

geeni on jäsen RAF-geenin perhe, joka koodaa seriini-treoniini proteiinikinaasi, toimii alavirtavaikuttajainhibiittorit aktivoitua KRAS. Aiemmat tutkimukset raportoitu, että

KRAS

ja

BRAF

mutaatiota toisensa poissulkevia vuonna metastasoituneen kolorektaalisyövän, ja

BRAF

mutaatio esiintyy noin 5% -10% kasvaimista [14], [28 ], [29]. Kuitenkin tässä tutkimuksessa, huomasimme, että

KRAS

ja

BRAF

mutaatiot eivät ole toisiaan poissulkevia, 4,55% (11/242) ja

KRAS

mutantti kasvaimia kanna

BRAF

mutaatio, meidän tiedot tukivat Mao C ja työtovereiden [20], vaikka he saivat erittäin korkea

BRAF

mutaatio esiintymistiheys (25,4%, 15/59), on raportoitu tutkimuksia

BRAF

mutaatioita tavallisesti esitetään korkeampaa mutaatiofrekvenssi Länsi väestöstä (8,5% -13,9%) [29] – [30] kuin Kiinan (1,1% -7,0%) [25], [31]. Tutkimuksessamme BRAF-mutaatio (6,96%) oli yhdenmukainen aiempien tulosten, ja alempi BRAF Mutaatiofrekvenssi voivat jakaa potilaille väestön tutkittu. Kuitenkin ero Mutaatiofrekvenssi osoittaa myös, että maantieteellisten ja etnisten vaihtelua osansa geenimutaatio jakeluun. Vuonna raportoidussa tutkimuksessa, suurin osa tiedoista kerättiin vain

BRAF

V600E mutaatio tyyppi, muita tyyppejä, kuten V600M kuulumattomana [14], [29], kun taas me myös vahvistaneet tämän pisteen

BRAF

(V600E) olemassa vain

KRAS

villi tyypit (0,0% vs. 2,78% [12/431], P = 0,005). Kuitenkin

BRAF

mutaatio liittyy huono kliinisiä tuloksia oli osoitettu useissa tutkimuksissa [10], [14], [29], tässä raportoimme

BRAF

mutaatio korko 4,4% (30 /675) in exon15 ja 2,5% (17/676) vuonna exon11, jotka olivat molemmat suurempia kuin

KRAS

codon61 (2,1%) mutaatio. Kuten De Roock W ja työtovereiden [14] suositellaan

BRAF

tulisi testata myöhemmin jälkeen

KRAS

, meidän pitäisi molemmat

BRAF

exon15and 11 On otettava huomioon, vuonna valitsemiseksi paremmin sopiva alaryhmä potilaille. Lisäksi, V600E mutaatio oli merkitsevästi korkeampi paksusuolensyöpä kuin peräsuolen syöpä (OR 4,035, 95% CI +1,062-15,330; P = 0,041) ja huono erilaistumista kasvaimen kanna suurempi V600E mutaatio (P = 0,030). Nämä tulokset osoittivat, että peräsuolen syövän hoidossa on pidettävä syvempää määrin, paksusuolen ja peräsuolen syövän tarvitaan eri hoidon eri vaiheessa.

vahvisti yhdistyksen välillä

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatiot CRC, joka oli verrattavissa aiempiin tutkimuksiin [14], [20], [25], [32], ja vain exon9 (ei sisälly exon20) jakoi vahvasti yhdessä

KRAS

mutaatio [14]. Tämä oli sopusoinnussa havaintojen että voitto toiminnon exon9 mutaatioita (kierteisen domain) oli erittäin riippuvainen RAS-GTP: n sitoutumista, etenkin E542K ja E545K, vaikka exon20 mutaatiot (kinaasidomeenisekvenssiin) aktiivinen todennäköisesti puuttuessa RAS -GTP sitova [33].

PIK3CA

Mutaatiofrekvenssi vaihtelee 13,6% -18,0% Länsi väestöstä [34] – [35], kun taas me raportoitu suhteellinen pieni mutaatio taajuus (9,9%). Tutkittu väestö voi johtaa tätä eroa lähinnä, muista tutkimuksista, jotka perustuvat Kiinan väestön osoitti myös alempi Mutaatiofrekvenssi (4,9% -8,2%) [20], [36]. Logistisessa regressioanalyysissä,

PIK3CA

mutaatio ilmestyi useammin paksusuolensyöpä kuin peräsuolen samaan aikaan, jota tuki tuoreessa tutkimuksessa [37]. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että

PIK3CA

mutaation olemassaolon hiljaista negatiivinen ennuste, joko lyhyempi mediaani ilman taudin etenemistä (PFS) [38], tai lyhyempi mediaani [39] – [40]. Koska

PIK3CA

mutaation vaikutus näytti tarkasteltava yhdessä, erillinen vaikutus kunkin alatyypin ilmestyi epäselvä, sillä useat tutkimukset olivat osoittaneet, että exon9 ja exon20 mutaatio johtanut erilaisiin tuloksiin [14], [41]. Suuri eurooppalainen yhteenliittymä tutkimus osoitti kuin vain exon20 mutaatio liittyi huonompi kliiniseen tulokseen [14], ja tukivat muut tutkimustietoa [16], [42]. Mutta koska exon20 mutaatio oli suhteellisen alhainen verrattuna exon9 (2,96% vs. 9,96%) [14], ja tutkimuksessamme (2,67% vs. 7,0%). Raportoidut tiedot on pidettävä kliininen liittyvä hypoteesi ja vaaditaan vahvistus, joka perustuu edelleen geneettistä kartoitusta ja kliinisten kokeiden tutkimuksen.

RAS-geeni (KRAS, kansallisten sääntelyviranomaisten, HRAS) koodaa sarja GTP /GDP liittyvät kytkimet välittää solunulkoisia signaaleja, jolloin säätelevät kasvua ja selviytymistä solujen [43]. Yhtenä RAS perheen,

sääntelyviranomaisten

jaettu läheiset suhteet

KRAS

[13], kun taas toisin kuin

KRAS

mutaatio vie niin suurta osuutta kolorektaalisyövässä,

sääntelyviranomaisten

mutaatiot olivat harvinaisia. Irahara N ja kollegat [44] raportoi 2,2% (5/225) mutaatio esiintyvyys, ja 2,64% (17/644) mutaationopeus toisessa tutkimuksessa [14], kun taas me havainneet 4,19% (26/621) kasvaimet kanna

sääntelyviranomaisten

mutaatio. Korkeampi sääntelyviranomaisten mutaatio esiintyvyys esitti erityispiirre Kiinan väestöstä. Koska harvinaisia ​​tiedot ilmoitettiin Kiinan potilailla kansallisten sääntelyviranomaisten mutaatiostatus, Tutkimuksemme voi tarjota joitakin alkuperäisen panoksen. Kuitenkin jatkotutkimukset ovat tarpeen tehdä paremman kuvan tämän alan.

sääntelyviranomaisten

mutaatiot eivät ole toisiaan poissulkevia kanssa

BRAF

ja

PIK3CA

mutaatio, vaikka toisessa tutkimuksessa ei jaa tätä [44].

sääntelyviranomaisten

mutaatio rinnakkain kanssa

KRAS

villin tyypin (P 0,001), huomautuksen, codon61 mutaatio vain ilmestyi

KRAS

villityypin kasvaimia (P = 0,006) ja codon12 ja 13 oli merkitsevästi korkeampi mutaatiovauhdin kaukaisilla etäpesäkkeitä (P = 0,016). Nämä tiedot voivat osittain auttaa selittämään EGFR MoAbs resistenssi

KRAS

villityypin potilaille, koska

sääntelyviranomaiset

mutaatioita liittyi merkittävästi alhaisempi taudin tarkastusmäärään ja vaste MoAbs [14] , [45], ja suosittelemme

sääntelyviranomaisten

mutaation havaitseminen olisi otettava huomioon ennen MoAbs hoitoa, etenkin

KRAS

villityypin kasvaimia. Ottaen kuitenkin huomioon alhaisen mutaation esiintyvyys suuruus

sääntelyviranomaisten

mutaation vaikutus oli edelleen sekava, suurempi otoskoko tai ennalta valitun potilaiden tutkimus näytti olennaista tulevaisuuden suunnittelussa.

oli useita rajoituksia tämän takautuvan tutkimus, mukaan lukien suhteellisen pieni määrä (n = 45) potilaista selviytymisen analyysin jälkeen rajallinen tietoja ei tue vahvistanut johtopäätöksiä esillä olevassa tutkimuksessa. Lisäksi muut mahdollisesti negatiiviset tekijät, kuten menetys ilmaisun fosfataasin ja tensin homologi (PTEN) olisi osallistuttava, siis välttämätöntä vaikutuksia näillä biomarkkereita kliinisessä käytännössä jäi lisävalidointia. Lisäksi, kuten epigeneettiset tila tai mikrosatelliittien epävakaus (MSI) on merkittävä rooli CRC kasvaimissa, nämä ominaisuudet tulisi olla mukana osaksi analyysiä. Sitä paitsi, geenien ilmentyminen avaimen -efektiboksejamme eri kasvain paikoissa voidaan saada tietoja ymmärtämistä CRC joko karsinogeneesi tai kasvaimen etenemisen ja ne olisi otettava huomioon tulevissa tutkimuksissa. Kuten suurikapasiteettisten tunnistusmenetelmä on toteutettu seulonta geenivarianttien tai sekvensointi, erityyppisiä geenin vuorottelujen on tutkittu kattavasti kolorektaalisyövässä [46], nämä tutkimukset ovat tuottaneet potentiaalisia geenejä, jotka tarvitsevat lisätutkimuksiin.

In a viime satunnaistetussa tutkimuksessa [47], potilasta varten valittujen vasta

KRAS

codon12, 13 ja 61 villityypin kasvaimia kuitenkin hoito Panitumumabilla irinotekaanille ei parantunut yleistä eloonjäämistä verrattuna irinotekaanin yksin, sitten hienosäätö molekyyli valinta vaadittiin harkitsee potilaiden hyvinvointiin. Toinen monikeskustutkimus satunnaistetussa plasebokontrolloidussa trail testattu uusi multikinaasi estäjä (Regorafenib) [48], vaikka tutkimuksessa saatu merkittävä tulos pidentämisessä mediaani (6,4 vs. 5,0 kuukautta, riskisuhde 0 · 77; 95% CI 0 · 64-0