Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Ihmisen 5p15.33 lokus sisältää kaksi tunnettua geenien telomeraasin käänteistranskriptaasin (

TERT-

) ja halkio transmembraani- 1 -kuten (

CLPTM1L

) geenejä, jotka ovat sekaantuneet karsinogeneesissä. Yhteinen sekvenssivariantti, rs401681 sijaitsee introni- alueella

CLPTM1L

, on raportoitu liittyvän keuhkosyövän riski perustuu genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa. Kuitenkin myöhemmät replikointi tutkimukset eri väestöryhmien ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Lisäksi geneettisiä variantteja 5p15.33, mukaan lukien rs401681, on osoitettu olevan osallisena alttius useita syöpäsairauksia. Kuitenkin rooli näiden

tert- CLPTM1L

variantit etiologiassa ruokatorven okasolusyöpä (ESCC) on edelleen tuntematon.

Methods

genotyyppi rs401681 polymorfismi käyttäen TaqMan menetelmiä ja analysoitiin sen yhdessä keuhkosyövän riskiä ja ESCC on tapauskontrollitutkimuksessa of 1479 syöpäpotilaiden (726 keuhkosyöpää ja 753 kanssa ESCC) ja 860 terveillä henkilöillä.

tulokset

Logistinen regressio analyysit paljastivat, että rs401681 T genotyypit liittyi merkitsevästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä (CT vs. CC: säätää OR = 0,782, 95% CI = +0,625-0,978,

P

= 0,031; CT /TT vs. CC: säätää OR = 0,786; 95% CI = +0,635-+0,972,

P

= 0,026). Kerrostuminen analyysi histologia tyypin osoitti, että rs401681 T genotyypit liittyi merkitsevästi pienempi riski Sekä adenokarsinooma ja okasolusyöpä. Lisäksi mitään merkittävää yhdistyksen välillä havaittiin rs401681 ja riskin ESCC (CT vs. CC: säätää OR = 0,910, 95% CI = 0,734-1,129,

P

= 0,392; TT vs. CC: säätää OR = 0,897, 95% CI = +0,624-+1,290,

P

= 0,558; CT /TT vs. CC: säätää OR = 0,908, 95% CI = 0,740-1,114,

P

= 0,355 ).

Johtopäätökset

Meidän tulokset tarjoavat lisää todisteita rs401681 koska geneettinen variantti liittyy keuhkosyövän riskiä. Lisäksi olemme tutkineet korrelaatio rs401681 variantin ja riski ESCC on han-kiinalaisten väestö, ja tulokset viittaavat siihen, että tämä geneettinen muunnos ei saa olla mukana ESCC riskiä.

Citation: Jiang M, Wu H, Qin C (2013) Genetic Variant rs401681 at 5p15.33 Muuttaa Alttius Keuhkosyöpä mutta ei Ruokatorven Okasolusyöpä. PLoS ONE 8 (12): e84277. doi: 10,1371 /journal.pone.0084277

Editor: Swati Palit Deb, Virginia Commonwealth University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 28 heinäkuu 2013; Hyväksytty 13 marraskuuta 2013 Julkaistu: 30 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Jiang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat lupanumeroon 2005GG3202192 Shandongin Science and Technology komitean Kiinan (https://www.sdstc.gov.cn/). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin syöpä maailmassa jo useiden vuosikymmenten ajan sekä yleisin kuolinsyy syöpään. Lisäksi ruokatorven syöpä on kahdeksas yleisin syöpä maailmassa, jossa 482000 uusia tapauksia arvioitiin vuonna 2008, ja se edustaa kuudenneksi yleisin kuolinsyy syöpään, vastaten 407000 kuolemista [1] – [2]. Kuolleisuus keuhkosyöpään ja ESCC ovat erityisen suuria Kiinassa [3] – [4].

Äskettäin genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWASs) ovat osoittaneet, että yhteinen

tert- CLPTM1L

variantteja 5p15.33 voivat vaikuttaa riski sairastua keuhkosyöpään sekä muiden syöpien [5] – [11]. Erityisesti yhdistämällä käytettävissä GWAS tiedot keuhkosyöpää, Timofeeva et al. [12] tunnistetaan yhteisiä alttiuslokukset klo 5p15 ja osoittivat histologisesti konkreettisia vaikutuksia 5p15 loci. Molemmat

TERT-

ja

CLPTM1L

ovat houkuttelevia kandidaattigeenit, sillä ne ovat molemmat sekaantuneet karsinogeneesissä.

TERT

koodaa katalyyttistä alayksikköä telomeraasi, entsyymiä, joka ylläpitää telomere päättyy lisäämällä telomere toista TTAGGG. Telomeerit ovat proteiini-sidottu DNA toista rakenteita päissä kromosomit ja ovat tärkeää säilyttää genomisen vakauden [13] – [15]. Toinen mahdollinen ehdokas syy geenin 5p15.33 alueella on

CLPTM1L

, jonka on raportoitu olevan mukana soluvasteen genotoksinen stressiin ja sisplatiinin kestävyys [16]. Lisäksi yli-ilmentyminen

CLPTM1L

on havaittu useiden syöpätyyppien, mukaan lukien keuhkosyöpä [17] – [20].

rs401681 polymorfismi, joka sijaitsee introni- alueella

CLPTM1L

, on raportoitu liittyvän keuhkosyövän riski perustuu genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa [5]. Kuitenkin myöhemmät replikointi tutkimukset eri väestöryhmien ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Myneni et ai. [21] ja Ke et ai. [22] mukaan rs401681 oli merkitsevästi yhteydessä keuhkosyövän riskiä Aasian väestöstä, kun taas toisessa tutkimuksessa tarkastellaan 501 keuhkosyöpää ja 576 syöpää vapaa valvonnan havainneet yhdistyksen välinen geneettinen muunnos ja keuhkosyövän riskiä populaatiossa saman etnisyys [23]. Lisäksi tutkimuksen Korean väestö havaitsi, että rs401681 liittyi merkittävästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä alla hallitseva malli variantin alleelin [24]. Kuitenkaan mitään merkittävää yhdistyksen välillä tämän geneettisen muunnoksen ja keuhkosyövän riskiä havaittiin Norja valkoihoisista [25]. Eri tutkimus malleja ja otoskokoja sekä histologiset heterogeenisuus saattaa edistää havaittujen erojen näissä tutkimuksissa. Kun lisäksi otetaan huomioon erot geneettisen taustan ja kytkentäepätasapaino- suuntauksista väestön, on odotettavissa, että erillisiin tutkimuksiin eri väestöryhmien irtoa lisävalaistusta roolista tämän geneettisen variantin syöpäriskiä.

Useimmissa tapauksissa yhteisen geneettisiä variantteja, jotka on liitetty syöpäriski näyttävät olevan suunniteltuja tietyn syöpätyypin. Kuitenkin yhden nukleotidin polymorfismien (SNP)

tert- CLPTM1L

alueella, myös rs401681, ovat osoittaneet mahdollista yhdistysten useita syöpiä [26] – [28]. Äskettäin rs401681 [C] on raportoitu liittyvän lisääntynyt riski tyvisolusyöpä ja keuhkojen, virtsarakon, eturauhasen ja kohdunkaulan syövät. Toisaalta, rs401681 [C] näyttää antavat suojan ihomelanooma [6], [7]. Lisäksi viime GWAS osoitettu, että rs401681 voi muuttaa yksilön alttiuteen haimasyövän [8]. Rs401681 polymorfismi on tutkittu laajasti eri etnisten ryhmien ja syöpätyyppejä. Kuitenkin rooli tämän geneettisen variantin ESCC alttius on vielä tuntematon. Täällä, yritimme käsitellä näitä asioita toteuttamalla tapaus-control tutkimus Han Kiinan väestön.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus aiheet

Tämä tapauskontrollitutkimuksessa mukana 726 potilasta, joilla keuhkosyöpä, 753 potilasta, joilla ruokatorven syöpä ja 860 tervettä verrokkia. Kaikki asiat tässä tutkimuksessa olivat geneettisesti jotka eivät liity etnisten Han kiinalaisia ​​henkilöitä Shandongin maakunnassa Pohjois-Kiinassa. Tapaukset, joissa histologisesti vahvistettu ensisijainen keuhko- tai ruokatorven syöpä rekrytoitiin 2011-2013 Qilu sairaalan ja maakunnan sairaala sidoksissa Shandong University (Jinan, Kiina). Histologinen tyyppi kasvainten oli diagnosoitu perusteella koepaloja tai resekoituun yksilöitä. Ruokatorven karsinoomat olivat okasolusyöpää. Potilaat, joilla on ensisijainen syöpä ulkopuolella keuhkojen ja ruokatorven ja syöpä tuntemattomien ensisijainen alkuperä suljettiin pois. Terve osallistujat, jotka esitettäessä historiaa tai syövän diagnoosi tai geneettinen sairaus, rekrytoitiin henkilöitä, jotka kävivät samaa sairaaloita rutiinitarkastus-up samana aikana. Potilaita ja valvonta, joilla oli äskettäin (viimeisen 6 kk) sai verensiirtoja suljettiin pois. Kotelot ja verrokit taajuus sovitettu iän (± 5 vuotta) ja sukupuoli. Kaikki osallistujat olivat selostaneet tutkimuksen ja kirjallinen suostumus saatiin kuhunkin aiheeseen. Tutkimus hyväksyi eettisten toimikuntien maakunnan sairaalan sidoksissa Shandong University.

Tiedonkeruu

kyselylomakkeella valmistui tapauskohtaisesti ja valvonta koulutetun Haastattelija saada väestötietoja ( esimerkiksi ikä, sukupuoli) sekä tietoja riskitekijät (kuten tupakoinnin ja alkoholin kulutus). Yksilöt, jotka oli polttanut yhden savukkeen päivässä yli 1 vuoden katsottiin tupakoitsijoita. Koehenkilöille katsottiin alkoholia juovat jos he joivat vähintään kerran viikossa yli 1 vuoden ajan.

DNA Extraction ja genotyypin

laskimoverta kerättiin verinäyte kustakin aiheesta, ja genominen DNA uutettiin sisällä 1 viikon kuluttua näytteenoton avulla RelaxGene Veren DNA System (Tiangen Biotech (Beijing) Co., Ltd.) mukaan valmistajan protokollaa. Laatu ja määrä DNA tarkastettiin käyttämällä GeneQuant Pro (Amersham Biosciences). Rs401681 polymorfismi genotyyppi käyttäen TaqMan menetelmää 96-kuoppalevyille ja lukea Sequence Detection Software (SDS, versio 1.4) käyttäen Applied Biosystems (ABI) 7500 Real-Time PCR System. Tehtiin genotyypin tietämättä koehenkilöiden tapaus tai valvonta-asema. Genotyyppaustulokset määritykset arvottiin toistettiin 12% näytteistä, ja tulokset olivat 100% sopusoinnussa.

Tilastollinen analyysi

Pearsonin χ

2 testiä käytettiin tutkimaan eroja jakaumat luokan muuttujista kuten demografisia ominaisuuksia, valitut muuttujat, ja genotyyppi /alleeli taajuuksilla välillä tapausten ja valvontaa. Hardy-Weinberg tasapaino testattiin käyttämällä hyvyys fit χ

2 testiä verrata havaittu genotyypin taajuuksia Esiintymistiheyksien joukossa verrokkien. Liitot välinen rs401681 polymorfismin ja syövän riskiä arvioitiin laskemalla kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95% luottamusväli (CI) kautta logistinen regressio analyysit raakaöljyn syrjäisimmille alueille ja säätää syrjäisimpien säädettäessä ikä, sukupuoli ja tupakointi ja juominen tila. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS (versio 19) ja Stata (versio 12.0), ja

P

-arvo 0,05 asetettiin kriteeri tilastollista merkittävyyttä.

Tulokset

Aihe Ominaisuudet

yhteensä 1479 syöpäpotilaiden (726 keuhkosyöpää ja 753 kanssa ESCC) ja 860 tervettä verrokkia otettiin mukaan analyysiin. Väestörakenteen jakaumat keuhkosyövän ja ESCC potilaiden ja terveiden verrokkien on esitetty taulukossa 1. ikä ja sukupuoli jakaumat eivät eronneet merkittävästi tapausten välillä ja valvontaa. Oli kuitenkin enemmän koskaan tupakoitsijoita kesken keuhkosyöpää ja ESCC potilasta (66,4 ja 59,1%, tässä järjestyksessä) kuin kontrolliryhmässä (34,7%;

P

0,001 molemmille). Lisäksi osuus alkoholin juovat sekä keuhkosyövän ja ESCC potilasryhmien oli merkittävästi erilainen kuin terveillä verrokeilla. Siksi nämä muuttujat olivat edelleen mukautettu seuraavina monimuuttuja logistinen regressio analyysejä. Sisällä keuhkosyöpä ryhmä, potilailla, joilla on okasolusyöpä, adenokarsinooma, pienisoluinen karsinooma, ja muut syövät osuus 34,6%, 37,7%, 19,4%, ja 8,3%: lla koehenkilöistä, vastaavasti. Ruokatorven karsinoomat olivat levyepiteelikarsinoomia.

Association välillä rs401681 ja keuhkosyövän riskiä ja ESCC

genotyyppi ja alleeli taajuuksilla rs401681 polymorfismi keuhkosyövän ja ESCC potilaiden ja terveiden verrokkien on esitetty taulukossa 2. Niistä 860 verrokeilla, genotyyppi taajuudet olivat 45,9% CC, 44,0% CT ja 10,1% TT, ja alleelifrekvenssien oli 67,9% C ja 32,1% T. havaittu genotyyppi taajuudet keskuudessa ohjaus aiheet noudattanut Hardy-Weinberg tasapaino. Kaiken genotyyppi jakauma keuhkosyöpä ryhmä ei ollut merkittävästi erilainen kuin terveillä verrokeilla (

P

= 0,121). Kuitenkin merkittävä ero yhdistetyssä genotyyppi (CT + TT) taajuus ei havaittu potilailla, joilla on keuhkosyöpä ja verrokeilla (

P

= 0,040).

Kuten taulukosta 3, logistinen regressio analyysit paljastivat, että rs401681 T genotyypit liittyi merkitsevästi vähentynyt keuhkosyövän riskiä (CT vs. CC: säätää OR = 0,782, 95% CI = 0,625-0,978,

P

= 0,031; CT /TT vs. CC: säätää OR = 0,786; 95% CI = 0,635-,972,

P

= 0,026). Lisäksi rs401681 T alleeli rajatapaus merkitsevästi liittyä pienempi riski sairastua keuhkosyöpään. Arvioimme lisäksi yhdistyksen välillä rs401681 ja keuhkosyövän riskiä ositettu histologia tyyppi. Kuten kuviossa 1 on esitetty, kerrostuneisuus analyysi histologia tyypin osoitti, että rs401681 T genotyypit liittyi merkitsevästi pienempi riski sekä adenokarsinooma ja okasolusyöpä, mutta ei pienisoluinen karsinooma.

ositus analyysi histologia tyyppi paljasti, että rs401681 T genotyypit liittyi merkitsevästi pienempi riski sekä adenokarsinooma ja okasolusyöpä.

potilaalla on ruokatorven syöpä, genotyyppi taajuudet rs401681 variantin eivät olleet merkittävästi erilaiset tapausten välillä ja valvontaa. Lisäksi rs401681 T-alleelin oli vähemmän joukossa tapauksia kuin kontrollien joukossa, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (taulukko 2). Sen jälkeen säätö ikä, sukupuoli ja tupakointi ja juominen asema monimuuttuja logistinen regressioanalyysi, mitään merkittävää yhdistyksen välillä havaittiin rs401681 ja herkkyys ruokatorven syöpä (CT vs. CC: säätää OR = 0,910, 95% CI = 0,734-1,129; TT vs. CC: säätää OR = 0,897, 95% CI = 0,624-1,290; CT /TT vs. CC: säätää OR = 0,908, 95% CI = 0,740-1,114) (taulukko 3).

keskustelu

Telomeeri biologia on patogeneesiin erilaisia ​​keuhkosairauksia [29]. Aikaisempi tutkimus osoitti, että telomere toimintahäiriö voi toimia sekä voimakas tuumorisuppressoriproteiinia ja promoottorin keuhkoepiteelisolujen lokero, riippuen tilasta telomere toimintahäiriön aiheuttama tarkastuspiste [30]. Kehittyneissä NSCLC, korkea esikäsittely pitoisuudet verenkierrossa TERT voi toimia itsenäisenä huono ennustetekijöitä merkkiaine eloonjäämiseen [31]. Telomere biologia on kriittinen ja monimutkainen tehtävä taudin alkamisen ja etenemisen syövän [32], [33]. Tarkka toiminnallinen merkitys rs401681 polymorfismin suhteen sen yhdessä keuhkosyöpään hetkellä epäselvää, mutta jotkut aikaisemmat tutkimukset antavat linkki yhdistys [6], [25]. Tämä muunnelma voi olla vahva kytkentäepätasapainossa (LD) muiden mahdollisten toiminnallisten tai syy SNP edistää keuhkosyövän riskiä. Esimerkiksi

CLPTM1L

rs402710, joka on vahva LD kanssa rs401681, on raportoitu liittyvän merkittävästi korkeampi vieviä aromaattisia /hydrofobinen DNA addukteja keuhkokudoksessa vieressä kasvaimia [25]. Lisäksi rs401681 [C] on osoitettu liittyvän lyhyempi telomeerit [6]. Yhdenmukaisia ​​aiempien havaintojen yhdistetyn analyysin [26], tulokset meidän tapauskontrollitutkimuksessa ehdotti, että rs401681 T genotyypit liittyi merkitsevästi pienempi riski molempien keuhkojen adenokarsinooma ja okasolusyöpä. Suuri Yhdistetyn analyysin suoritti Timofeeva et al. vahvisti, että kaksi riippumatonta alttius variantteja 5p15.33 (

TERT-

rs2736100 ja

CLPTM1L

rs401681) toimia tekijöitä keuhkosyövän riskiä, ​​differentiaalisesti vaikuttavat keuhkosyöpä histologia. Liittyvä riski rs2736100 pitkälti rajoittuu adenokarsinooma. Kuitenkin rs401681 vaikuttaa riskiä kaikkien keuhkosyöpää histologialtaan, mutta sen vahvin vaikutus on okasolusyöpä [12].

Tuore meta-analyysi syöpätyypin osoittaneet rs401681 [T] harjoittajat osoittavat hieman korkeampi vaara haimakarsinooma- ja ihon melanoomaa. Sen sijaan, vaatimaton väheneminen riskin havaittiin virtsarakon, keuhkojen ja eturauhassyöpää sekä tyvisolusyöpä ja ihon okasolusyöpää [26]. Käsiteltävänä olevassa tapauksessa-ohjaus tutkimuksessa rs401681 T-alleelin oli vähemmän joukossa ruokatorven syöpä tapaukset kuin kontrollit, vaikka tämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Sen jälkeen säätö ikä, sukupuoli ja tupakointi ja juominen asema monimuuttuja logistinen regressioanalyysi, mitään merkittävää assosioitunut rs401681 ja alttius ESCC. Useat tutkimukset ovat osoittaneet yhdistyksen välillä lyhyt telomeres ja lisääntynyt riski ruokatorven syöpään [34] – [38]. Aiempi genominlaajuisten yhdistys tutkimus osoitti, että neljä SNP (rs621559 on 1p34.2, rs398652 on 14q21, rs6028466 on 20q11.22 ja rs654128 päällä 6q22.1) liittyi leukosyyttien telomeeripituuden valkoihoisilla populaatioissa [39]. Myöhemmässä tutkimuksessa 1550 ESCC potilaiden ja 1620 valvonta Kiinassa, Shi et ai. [40] todettiin, että sekä rs621559 ja rs398652 liittyi merkittävästi ESCC riskin lisäaine, väistyvä tai hallitseva geneettinen malleja. Kuitenkin tässä tutkimuksessa, emme ole havainneet yhdistyksen välillä rs401681 ja riski ESCC, vaikka rs401681 [C] on raportoitu liittyvän lyhyempiä telomeres kanssa nimellinen merkitys [6].

Useat rajoitukset meidän tutkimuksen pitäisi keskustella. Ensiksi, valinta bias ei voi olla vältettävissä. Kuitenkin tapauksissa ja terveiden verrokkien rekrytoitiin samalta alueelta ja sovittaa iän ja sukupuolen. Toiseksi, otoskoko tässä tutkimuksessa ei ollut riittävän suuri tehdä selvää päätöstä, ja tilastollisen tehon tutkimus voidaan rajoittaa. Kolmanneksi, emme voi sulkea pois mahdollisia rooleja muiden toiminnallisten SNP tai koodaus SNP varten

tert- CLPTM1L

että emme sisällyttää esillä tutkimuksessa ESCC riskin. Lopuksi sisällytetty suuret sekoittavia muuttujia meidän analyysi. Kuitenkin muut yksityiskohtaiset riskitekijöitä kuulumattomana meidän logistinen regressio mallien takia puutteellinen tai puuttuvat tiedot.

Yhteenvetona havaintomme ehdotti, että rs401681 voi muuttaa alttius keuhkosyöpä, mutta ei ESCC. Vaikka mitään merkittäviä assosioitunut tämä geneettinen muunnos ja alttius ESCC, versioiden klo

tert- CLPTM1L

lokuksen on tutkittava edelleen arvioida roolia tämän genomin alueella ruokatorven kasvainten synnyssä.

Kiitokset

kirjoittajat kiittää kaikkia aineita, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen.