Krooninen sairaus

tiivistelmä

syöpälääke hoito, on olennaisen tärkeää tappaa ne solut, joilla korkein Tuumorigeenisuustutkimuksissa, jopa silloin, kun ne käsittävät suhteellisen pieni osa kaikesta tuumorisolupopulaatioon. Olemme käyttäneet perustettu NCI /DTP 60 solulinjan kasvun inhibition määrityksessä alustana tutkitaan suhdetta kemiallisen rakenteen ja kasvun estäminen sekä tuumorigeenisemmiksi ja ei-tuumorigeeniset syöpäsolun linjat. Kokeellisin mittaukset ”ottaa rate” ektooppisissa implantit joka ilmaisee Tuumorigeenisuustutkimuksissa tunnistimme kahdeksan kemiallisia aineita, jotka vaikuttavat voimakkaasti ja selektiivisesti estää kasvun kaikkein tuumorigeenisen solulinjat. Biokemialliset koetulokset ja rakenne-aktiivisuus-suhteita osoittavat, että nämä yhdisteet vaikuttavat estämällä tubuliinin polymerisaatiota. Silti niiden aktiivisuus tuumorigeenisia solulinjoja on selektiivisempi kuin muut mikrotubulusten estäjiä kliinisessä käytössä. Biokemiallisia eroja tubuliinia alayksikköä, jotka muodostavat mikrotubulushaarojen, tai sitä, että toiminta mikrotubulusten sukkularihmaston kokoonpanossa tai solunjakautumisen voi liittyä valikoivuutta näiden yhdisteiden.

Citation: Abdullah NM, Rosania GR, Shedden K (2009) Valikoiva kohdentaminen Kasvaimia synnyttävä Cancer Cell Lines Microtubule estäjät. PLoS ONE 4 (2): e4470. doi: 10,1371 /journal.pone.0004470

Editor: Winston piilota, University of the Western Cape, Etelä-Afrikka

vastaanotettu: 08 elokuu 2008; Hyväksytty: 28 marraskuu 2008; Julkaistu: 13 helmikuu 2009

Copyright: © 2009 Abdullah et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Yhdysvallat National Institutes of Health myöntää P20HG003890. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

aggressiivisuus erilaisten kasvainsolujen peräisin ihmisen potilaista voidaan arvioida suhteessa niiden Tuumorigeenisuustutkimuksissa hiiren ksenograftimalleissa. Esimerkiksi Tuumorigeenisuustutkimuksissa hiiren ksenografteissa on hiljattain käytetty määrittelemään syöpä ”kantasolut”, joka oletettavasti vastaa alaryhmästä pahanlaatuisia soluja, jotka ohjaavat muodostumista ja kasvaimen kasvua [1]. Näin ollen on oletettu, että tietyt syövät koostuvat heterogeeninen solujen kokoelmaa, vain pieni osa, jotka kykenevät muodostamaan uusia kasvaimia [2]. Nämä solut voidaan rikastaa heterogeeninen kasvainsolupopulaatioissa perusteella niiden ilmentyminen solun pinnan markkereita. Rinta- kasvaimia, esimerkiksi soluja, jotka ilmensivät samanaikaisesti korkeita CD44 ja epiteelin antigeenin (ESA) ja alhainen CD24 ovat kasvaimen aloittamista solut [2]. Samoin, paksusuolen ja aivosyövän, alapopulaatiot ilmentävien solujen korkea CD133 (PROML1) aloittaa kasvaimia [3], [4]. Mikä tärkeintä, kun siirrettäväksi immuunipuolustus on heikentynyt hiirissä, kasvaimen aloittamista solut voivat täysin muodostaa uudelleen kasvaimen kanssa heterogeenisuus muistuttaa alkuperäisestä kasvaimesta [2] – [4]. Vaikka käsite syöpä ”kantasolu” on yhä kiistanalainen, terapeuttisesta näkökulmasta, syöpälääkkeiden kohdistuu tuumorigeenisia syöpäsoluja voi olla tehokkain hävittämiseksi kasvaimia.

lääkekehitysyhtiö alalla National Cancer Institute (NCI), Developmental Therapeutics Program (DTP) on käytetty paneelin 60 ihmisen kasvain- solulinjoissa seuloa kemoterapeuttisen potentiaalia enemmän kuin 75000 yhdisteet [5], [6]. Tämä paneeli 60 solulinjojen tunnetaan yleisesti nimellä ”NCI60 solulinjat.” Solulinjat edustavat eri leukemiat, melanoomat ja keuhko-, paksusuoli-, aivo-, munasarja-, rinta-, eturauhas- ja munuaisten [5]. Lukuun ottamatta niiden käyttöä lääkeseulontaan, tuumorigeenisen potentiaalin näistä solulinjoista on mitattu xenotransplanting näitä soluja on heikentynyt immuunijärjestelmä hiiriä ja arvioimalla niiden kyky muodostaa uusia kasvaimia [6]. Eri solulinjojen NCI60 paneelissa näyttää erilaisia ​​kasvaimia aiheuttavasta potentiaalien kun siirrettäväksi heikentynyt immuunivaste hiiriin. Kasvaimia potentiaali on kirjattu kustakin solulinjasta n ”take-rate.”

Tämän hypoteesin eroja Tuumorigeenisuustutkimuksissa joukossa NCI syöpäsolulinjoja voi heijastaa vaihteluita lisääntymisaktiivisuus ja kasvaimen aloittamista ominaisuudet todellinen syöpäsoluja kuin ne ovat kasvaimissa syöpäpotilailla. Siten NCI60 solulinjat osoittavat korkea take määrä voi olla edustava kasvaimeen aloittamista syöpäsolujen löytyy

in situ

. Täällä me tunnistaa yhdisteet DTP tietokannasta jotka ovat aktiivisimpia vastaan ​​solulinjoja korkein ottaa korko, ja jatka luoda otaksuttu vaikutusmekanismi näille yhdisteille suorittamalla rakenteen ja tehokkuuden suhteen tutkimuksia, ja verrataan niitä standardin syöpälääkkeiden joiden vaikutusmekanismi on tiedossa. Lisäksi erot Tuumorigeenisuustutkimuksissa ja vastata näiden aineiden on esitetty liittyvän eroihin geenien ilmentymisessä väliin NCI60 solulinjojen korkeat ja matalat tuumorigeenisia mahdollisuuksia, sekä geenien ilmentyminen merkkiaineiden tuumorigeenisiä syöpäsoluja.

tulokset

tunnistaminen selektiivisesti solumyrkkyjen

kasvua estävä vaikutus DTP kokoelma kemiallisten aineiden edustaa -logGI50 voidaan verrata neljään take-rate käyttäen Pearsonin korrelaatiokertoimet. Tätä lähestymistapaa käyttäen, yhdeksän yhdisteet, joilla korrelaatiokerroin on suurempi kuin 0,5 suuruusluokkaa tunnistettiin joukosta 34909 testattujen yhdisteiden (kuvio 1). Kaikki yhdeksän korrelaatiokertoimet olivat positiivisia, mikä osoittaa, että nämä aineet olivat aktiivisia inhiboimaan solujen kasvua kaikkein tuumorigeenisiä solulinjoja (kuvio 2). Koska odotettu määrä yhdisteitä ulos 34909 joiden korrelaatiokerroin on yli 0,5 suuruudeltaan sattumalta on 0,7 95

persentiilin kahdesta yhdisteestä, on hyvin epätodennäköistä, että kaksi tai useampi näistä yhdeksästä yhdisteet ovat vääriä positiivisia.

yhtään standardin syöpälääkkeiden DTP tietokannassa ylittämään yhdeksän yhdisteiden suhteen selektiivinen sytotoksinen vaikutus kaikkein tuumorigeenistä solulinjat. Suurin korrelaatiokerroin joukossa havaittu standardi syöpää ehkäisevät aineet on 0,47 vinblastiini, joka on antimitoottinen aine. Itse asiassa, antimitoottiset aineet ovat ainoat mekanistinen luokka osoittaa johdonmukaisesti huomattavissa positiivinen korrelaatio take-korko. Huolimatta positiivinen korrelaatiokertoimet yksikään Antimitoottisten standardin syöpälääkkeiden osoittavat korrelaatiokerroin on yli 0,5, mikä viittaa siihen, että yhdeksän yhdisteet tunnistettu meidän korrelaatio analyysi voi olla yksikäsitteisesti valikoiva vastaan ​​kaikkein tuumorigeenistä solulinjat. Useat näistä yhdeksästä yhdisteillä on laaja selektiivisyys ikkuna ero -logGI50 välillä tuumorigeenisiä ja ei-tuumorigeeniset solulinjoja kahden tai useamman. Yhdisteet 384634, 385177, 5468780, 361500 ja 379512 ovat verrattavissa kaikki tavalliset antimitoottiset aineet, niin niiden sytotoksisuus; mutta niiden selektiivisyys ikkuna on paljon laajempi (kuva 3).

esto tubuliinin polymeroitumisen mahdollisimman vaikutusmekanismi

yhdisteet tunnistettua merkittävään rakenne-aktiivisuussuhde luokka: neljä yhdisteet, jotka esitetään osuus on ydin naftyridin rakenne (katso kuvio 1). Kolme näistä yhdisteistä (385177, 5468780, 5468781) ovat rakenteellisesti sukua, kautta, että läsnä on naphthelene-asemassa R

2. Nämä rakenteet eroavat toisistaan ​​perustuu vain paikannus yhden tai kahden metyyliryhmän renkaassa A: yhdisteitä 385177 ja 5468780 sisältävät metyyliryhmän asemissa R

5 ja R

2, vastaavasti, kun taas yhdiste 5468781 sisältää kahdella metyyliryhmällä asemissa R

5 ja R

2. Toinen yhdiste (384634) eroaa kolmesta aiemmin mainittu yhdisteiden koska ryhmä 3′-metoksi- bentseeni rengas korvaa naftaleeni-asemassa R

2. Tämä yhdiste sisältää myös metyyliryhmä asemassa R

5 rengas A läsnäolo ytimen rakenteen yhteinen kaikille yhdisteitä tässä ryhmässä viittaa siihen, että se voi olla kulmakivi rooli vaikutusmekanismia tätä kohortin yhdisteiden .

jotta voitaisiin todeta mahdollinen vaikutusmekanismi, yhdeksän yhdisteet ryhmittyneet yhdessä 168 standardin syöpälääkkeiden käyttäen 881 avain CACTVS sormenjälkiä. Leikkaaminen dendro- klo Tanimoto kerrointa 0,7, viisi yhdeksästä yhdisteiden ryhmittyneet yhdeksän standardin syöpälääkkeiden kuten erilaisia ​​antitubulin aineet, kuten vinblastiini ja vinkristiini. Myöhempi analyysi tieteellisen kirjallisuuden paljasti, että monet yhdisteistä todellakin estävät polymeroitumisen tubuliinin

in vitro

. Yhdiste 384634 on syntetisoitu ja se on osoitettu olevan antitublin aktiivisuutta tubuliinin polymerisaatiota määritys [11]. Samoin isosteerien yhdistettä 385177, 5468780 ja 5468781 inhiboivat tubuliinin polymerisaatiota [12]. On erittäin todennäköistä, että yhdiste 379512 on antitubulin aine samoin, koska useat yhdisteet, jotka sisältävät 2-fenyyli-kinoloni rengasrakenne on syntetisoitu ja joilla on tubuliinin polymerisaatiota [13] – [17]. Yhdiste 5388755 on lähes rakenteellisesti identtisiä Combretastatin A-4, joka on hyvin voimakas antitubulin ainetta [18].

COMPARE analyysi [19] suoritettiin edelleen luonnehtia vaikutusmekanismi yhdisteiden. Vuonna COMPARE, korrelaatiokerroin 0,6 tarkoitetaan yleensä osoittamaan todisteita samanlainen toimintamekanismi välillä testattujen ja viite yhdisteitä. Mitä korkeampi korrelaatiokerroin, sitä todennäköisempää on, että yhdisteet samaa solunsisäinen tavoite [9]. Korrelaatiokertoimen COMPARE laskelmat kahdeksan voimakkain yhdisteitä ja mitoosia standardi syöpälääkkeiden paljastaa useita yhdisteitä, joilla korkea korrelaatiot mikrotubulusten estäjiä kolkisiinin, maytansiini, vinblastiini ja vinkristiini (taulukko 1). Mikään näistä yhdisteistä osoittavat samankaltaisuutta mikä tahansa aineista, muista mekanistisen luokkiin, kuten topoisomeraasin estäjät, alkylointiaineet ja DNA /RNA antimetaboliitit (tuloksia ei ole esitetty). Mikään yhdisteillä on vahva korrelaatio taksoli, joka on antimitoottinen aine, joka vaikuttaa stabiloimalla mikrotubulusten.

Antitubulin aktiivisuus rinnasteinen selektiivinen sytotoksisuus

Jotta voitaisiin tunnistaa roolin antitubulin aktiivisuuden tuottavan selektiivisen sytotoksisuuden tunnistimme kaksitoista ylimääräistä DTP yhdisteet (kuva 4), jotka ovat rakenteellisesti sukua joillekin niistä yhdeksästä yhdisteiden tunnistimme meidän korrelaatioanalyysiä mutta puute antitubulin toimintaa [11] – [15]. Jos antitubulin aktiivisuus valikoivia sytotoksisuus, nämä yhdisteet ilman antitubulin toiminnassa tulisi mitään valikoivaa sytotoksisuutta. Scatterplot verrataan yhdistyksen välillä sytotoksisuus ja take-korko näistä kahdestatoista yhdisteitä osoittaa, että mikään näistä yhdisteistä osoittavat selektiivisiä sytotoksisuus (kuvio 5), ja ne ovat pitkälti inaktiivinen solukasvuneston määrityksessä.

geeniekspressioanalyysissä

Useat aiemmat tutkimukset tutkimuksissa on todettu, CD44, CD24 ja CD133 (PROML1) olevan markkereita Tuumorigeenisuustutkimuksissa tai kantasolun kaltaisia ​​ominaisuuksia, jossa CD44 ja CD133 on suhteellisen hyvin ilmaistuna tuumorigeenisemmiksi linjat, ja CD24 ilmaistaan ​​matalalla tasolla. Niinpä etsitään erityisiä geenejä, joiden ekspressiota voidaan selektiivisen sytotoksisen aktiivisuuden yhdisteiden tunnistettu. Tätä tarkoitusta varten transkription profilointi dataa louhitaan geenejä, joiden ekspressio kaikkialla solulinjat korreloi Tuumorigeenisuustutkimuksissa. Tässä tietokokonaisuus, huomasimme, että ottaa nopeus on riippumaton PROML1, CD44, ja log suhde CD44-CD24 on NCI60 solulinjoissa. Olemme myös analysoineet ilmaus parikymmentä eri tubuliinin isotyyppeihin (alfa-, beeta- ja gamma) ja löytänyt mitään korrelaatiota take nopeudella.

Vaikka ehdokas tuumorigeenisyystesti markkerigeeni PROML1, CD44 ja CD44-CD24 ei liittynyt take-korko, emme geenien tunnistamiseksi ilmaistu huomattavasti korkeammilla tasoilla tuumorigeenisemmiksi solulinjat. On U95A array alustan, transkriptiotekijä (DBP), integriiniä (ITGA6 kaksi koetin sarjaa), ja kalvon luuston proteiinia (ADD3 kaksi koetin sarjaa) seurasi tätä mallia ilmaisun. Kuusi nimetty geenejä ja kaksi nimeämätön geenit ilmentyvät olennaisesti korkeammalla tasolla vähemmän tuumorigeenisen verrattuna tuumorigeenisemmiksi solulinjoissa on U95A array alustan: PTGIS, JAK1, MGC5560, XPC, NRG1, ja SULF1. On U133A /B alustan TMEM18, ACACB, ja GMCL1 olivat positiivisessa yhteydessä Tuumorigeenisuustutkimuksissa yhdessä kahden unnanotated probesets (229930_at ja 230312_at). Ei negatiivisesti täyttäminen valintakriteerit tunnistettiin U133A /B array alustalla. Toiminnallinen merkitys oletettujen kantasolujen markkerigeenejä suhteessa kasvainten muodostumiseen tai lisääntynyt herkkyys mikrotubulusten estäjiä ei ole selvä.

Keskustelu

data mining DTP arkisto, voimme tunnistaa yhdisteitä, jotka ovat ensisijaisesti myrkyllistä kaikkein tuumorigeenisen on NCI60 solulinjojen perusteella ottaa nopeus solun rivit hiiren ksenograftimallissa. Olemme myös todettu, että Näiden yhdisteiden aktiivisuus ei korreloi ilmentyminen solun pinnan kantasolujen merkkiaineita raportoitu kirjallisuudessa. Kuitenkin Tuumorigeenisuustutkimuksissa on tärkein toiminnallinen suhde aggressiivisin kasvainsolut ja

in vitro

malli huumeiden seulontaan. Näin ollen syöpää ehkäisevät aineet tunnistaa perustuen niiden aktiivisuutta eniten tuumorigeenisiä solulinjoja voidaan pitää ehdokkaana syövän vastaisina aineina, jotka ovat erityisesti suunnattu alapopulaatioille syöpäsoluja, jotka ohjaavat kasvainten kasvua.

Yksi näistä aineista ( 384634) on todettu estävän mikrotubulusten polymeroitumisen. Samoin isosteerien kolme agenteille (385177, 5468780, 5468781) on myös osoitettu estävän mikrotubulusten polymeroitumisen, mikä viittaa siihen, yksi vaikutusmekanismi. Mielenkiintoista on, että yhdiste 5388755 on rakenteellisesti voimakas antitubulin aine Combretastatin A-4. On myös mahdollista, että yhdiste, 379512 vaikuttaa estämällä tubuliinin polymerisaatiota, koska useita erilaisia ​​aineita, jotka sisältävät kinoloni rengasrakenne ovat osoittaneet antitubulin aktiivisuutta. COMPARE analyysi vahvistavat yhtäläisyyksiä syöpälääkkeiden tunnistettu täällä ja erilaisia ​​mikrotubulusten estäjiä. Lukuun ottamatta yhdistettä 319428, meidän kaikkien yhdisteiden osoittaa vahvaa samankaltaisuutta kolkisiinin, maytansiini, vinblastiini ja vinkristiini. Yksikään yhdisteet osoittavat merkittävää suhdetta taksolin, joka toimii stabiloimalla mikrotubulusten.

Meidän analyysi, antitubulin aktiivisuus on todennäköisesti vastuussa selektiivinen sytotoksisuus tuumorigeenisiä solulinjoja. Valita useita rakenteeltaan samankaltaisten yhdisteiden ilman antitubulin aktiivisuutta analysoitiin niiden rakenteessa sytotoksisuuden kohti NCI60 solulinjoissa. Mikään näistä yhdisteistä osoitti selektiivinen sytotoksisuus. Itse asiassa useimmat näistä yhdisteistä olivat inaktiivisia. Yhdessä niiden antitubulin aktiivisuus, selektiivisyys meidän yhdisteiden kohti erittäin tuumorigeenisia solulinjoja viittaa siihen, että mikrotubulien tuumorigeenisemmiksi ja ei-tuumorigeeniset solulinjat voivat vaihdella. Mielenkiintoista on, eroa tubuliinin geeniekspression taso ei havaittu erittäin tuumorigeenisemmiksi ja ei-tuumorigeenisiä solulinjoja. On uskottavaa, että havaitut selektiivinen sytotoksisuus ei johdu eroa tubuliinin geeniekspression vaan johtuu eroista translaation jälkeisiä modifikaatioita (PTMs) [20]. Viime aikoina useat kokeelliset tulokset ovat tukeneet käsitystä, että tubuliinin PTMs johtavat toiminnallisen monimuotoisuuden mikrotubulushaarojen. Monet tubuliinin PTMs on tunnistettu, mukaan lukien detrysosination, gluta- mylaatioprosessi, glycylation, asetylaatio fosforylaation ja palmitoylation [20] – [22]. Erot tubuliinia isotyypin ilmaisun ja PTMs on yhdistetty solujen erilaistumista ja kehitys- siirtymät [23] – [25]. Koska mikrotubulusten ovat avainasemassa sukkularihmaston kokoonpano ja solunjakautumisen erot sukkularihmaston rakenne ja toiminta välillä tuumorigeenisemmiksi ja joka ei aiheuttanut kasvaimia solulinjoja voi liittyä valikoivuutta näiden yhdisteiden.

Yhteenvetona olemme tunnistaneet perheen mikrotubulusten estäjiä, jotka ovat enimmäkseen myrkyllistä tuumorigeenisiä solulinjoja. Perustettiin syövän solulinjat osoittavat korkea tuumorigeenisyystesti ksenograftimalleissa voi vangita joitakin ominaisuuksia syövän solualapopulaatioiden jotka ovat vastuussa aloittamisesta ja levittää kasvaimia. Siksi ehdotamme, että tämä perhe mikrotubulusten estäjiä, tai läheisten yhdisteiden vastaavia valikoivuus ominaisuuksia, olisi pidettävä ensisijaisena ehdokkaita arvioida tarkemmin syöpälääkkeiden.

Materiaalit ja menetelmät

Ensisijainen data

yhdiste kasvun esto tiedot saatiin NCI 60 solulinjan antitumor näyttö. Kasvua estävä aktiivisuus kunkin yhdisteen vastaa molaarinen lääkeaineen konsentraatio, joka tarvitaan aiheuttamaan 50%: kasvun esto (GI50). Useimmissa määrityksissä käyttää enintään pitoisuutena 0,0001 M (solulinjasta näyttö ja GI 50 parametri on kuvattu [7]). Sillä microarray geenien ilmentymisen analyysi, käytimme viisi julkisesti saatavilla aineistoja varten NCI60 solulinjoissa: kolmena kappaleena kokeita käyttäen Affymetrix U95A alustan tarjoamia Novartis, yksi U95A tietokokonaisuus toimittamien GeneLogic, ja yksi Affymetrix U133A /B tietojoukko edellyttäen by GeneLogic. GI50 tiedot saatiin https://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/cancer_data.html ja kaikki geenin ilmentymisen tulokset saatiin https://dtp.nci.nih.gov/mtargets/download.html . Kaikki geenien ilmentyminen ja GI 50 koetulokset analysoidaan log mittakaavassa.

Arvosana Tuumorigeenisuustutkimuksissa

NCI60 solulinjat on kokeellisesti arvioitu Tuumorigeenisuustutkimuksissa Elinsiirrolla solun rivit immunokompetenteille vaarantunut hiirillä. Kokeet ja tulokset annetaan syöpälääke Development Guide [6]. Erilaisiin solu- linjat, nämä tiedot annetaan joko määrällisesti tai laadullisesti, tai joskus niin alueet, kuten ”ottaa rate” tai osuus yrittänyt implantit, jotka tuottivat kasvain. Me muutettiin ottamista datalle neljään tilattu luokat analyysi: 0 ei kasvua, 1 1-60% ottaa korko, 2 60-80% ottaa korko ja 3 80-100% ottaa korko. Solulinjat, jotka limittyvät kahteen luokkaan on luokiteltu alempaan luokkaan. Esimerkiksi solulinjan 70-90% take korko on luokiteltu luokkaan 3. Näitä luokituksia Tuumorigeenisuustutkimuksissa merkitään ”TP”.

Yhdiste valinta

yhdisteet tehoavat korkea käyttöönottotoimet korko solulinjat tunnistaa vertaamalla kasvun estäminen mittaus (-log GI 50) neljän tason luokitus take-rate, käyttäen Pearsonin korrelaatiota. Kynnysarvot 0,4 ja 0,5 käytettiin määrittämään kohtalainen ja vahva korrelaatio. Tilastollinen merkitsevyys arvioitiin laskemalla odotettu määrä yhdisteitä pois kaikki testatut yhdisteet, joiden odotettaisiin olevan korrelaatio ylittää tietyn kynnyksen sattumalta (perustuen soveltamalla Fisherin Z-muunnos ja tavallisella normaali viite jakelu).

geeniekspressioanalyysissä

yhdisteet tehoavat solulinjoja, jotka ilmentävät suhteellisen suuria PROML1 tai CD44-CD24 tunnistettiin käyttämällä Pearsonin korrelaatiokertoimet välillä -log

10GI50 ja joko log asteikko ilmentymä PROML1, tai eroa log asteikko ekspressiotasot CD44 ja CD24. PROML1 edustaa ainutlaatuinen probeset molemmilla alustoilla, CD44 edustaa kaksi U95A probesets ja kuudella U133A /B probesets, ja CD24 edustaa yksi U95A probeset ja kuudella U133A /B probesets. Kun useita probesets ovat saatavilla, kaikki analysoidaan erikseen, ja eroja kaikkien parien CD44 /CD24 probesets analysoidaan erikseen. Kaikkien analyysien yhdisteitä joista alle 50 solulinjoissa oli GI50 arvo, tai jolla ei ollut vaihtelevuutta niiden GI50 arvot, jätettiin analyysimme.

Standard syöpälääkkeiden

Joukko 168 yhdisteet syövän vastaista aktiivisuutta koottiin, ja osajoukko 121 heistä selityksin niiden oletetun vaikutusmekanismin [8] – [10]. Tiedot käytimme saatiin https://dtp.nci.nih.gov/docs/cancer/searches/standard_mechanism_list.html, ja ne sisältävät seuraavat vaikutusmekanismi luokat ja numerot ainutlaatuinen rakenteiden: alkyloivat aineet (35), antimitoottiset aineet (13), topoisomeraasi 1 estäjät (24), topoisomeraasi II: n estäjät (15), DNA antimetaboliitit (16), ja RNA /DNA-anti-metaboliittien (18).

Kemiallinen rakenne vertailuja

kaikki yhdisteet keskusteltu täällä ovat osa pubchem, ja kaikki raportoidut rakenteelliset vertailut perustuvat Tanimoto kertoimia käyttäen 881 avain CACTVS sormenjälkiä. Laskelmat Tanimoto kertoimien ja hierarkkinen klusterointi kemiallisten perustuvat rakenteet Tanimoto kertoimien tehtiin käyttäen NCBI portaali pubchem (https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov). Me muuntaa kaikki yhdiste tunnisteita DTP: n NSC tunnuksensa pubchem n CID tunniste rakenneanalyysiin.

COMPARE analyysi

COMPARE laskelmat kaikille voimakas yhdisteiden vakiokaasujen syöpälääkkeiden eri mekanistisesta luokat suoritetaan . Pearsonin korrelaatiokertoimet vastaava korkea pitoisuus 0,0001 M raportoidaan suurin osa yhdisteistä. Yhdisteitä, jotka on testattu vaihtoehtoinen korkea pitoisuus, Pearsonin korrelaatiokertoimet saadaan pareittain lähinnä korkea pitoisuus.

Selektiivisyys ikkuna

selektiivisyys ikkuna laskettiin ottamalla erotus keskimääräinen -logGI50 kaikkein tuumorigeenisen solulinjoissa (take-rate luokka 3) ja vähiten tuumorigeenisen solulinjoissa (take-korko luokka 0).