Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Antineoplastons ovat luonnossa esiintyviä peptidejä ja aminohappojohdannaiset löydetty ihmisen verestä ja virtsasta. Antineoplastoni A10 ja AS2-1 tiettävästi hallita neoplastisen kasvun eivätkä estä merkittävästi normaalien solujen kasvua. Antineoplastons sisältävät 3-fenyyliasetyyliamino-2, 6-piperidiinidioni (A10), fenyyliasetyyliglutamiini plus phenylacetylisoglutamine (A10-I), ja fenyyliasetyyliglutamiini plus fenyyliasetaatti (AS2-1). Tämä avoimessa, ei- sokaissut satunnaistetussa faasin II tutkimuksessa verrattiin tehoa maksan valtimoiden infuusio (HAI) ja 5-fluorourasiilin kanssa tai ilman antineoplastons kuin leikkauksen jälkeinen hoito ja peräsuolen etäpesäke maksassa.

Methods

Kuusikymmentäviisi histologisesti vahvistettu metastaattinen paksusuolen adenokarsinooma maksassa, joille oli tehty hepatektomiaa, ja /tai termisen ablaatio varten maksametastaaseista otettiin välillä 1998- 2004 vuonna Kurume yliopistollisessa sairaalassa. Potilaat satunnaistettiin saamaan systeemisen antineoplastons (A10-I infuusiona, jota seuraa kohden suun AS2-1) plus HAI (ARM) tai HAI yksinään (kontrolli arm) määrän perusteella etäpesäkkeiden ja läsnäolon /puuttumisen maksanulkoisen etäpesäke aikaan leikkauksen. Ensisijainen päätepiste oli syöpäspesifisessä eloonjäämisen (CSS); toissijaiset päätetapahtumat olivat uusiutumisen-elinaika (RFS), tai laajuuden toistumisen, meripelastus leikkaus (nopeus) ja myrkyllisyyttä.

Havainnot

Kokonaiselossaoloaika ei tilastollisesti parantunut (p = 0,105) vuonna AN varsi (n = 32). RFS ei ollut merkitsevä (p = 0,343). Kuitenkin, CSS oli merkitsevästi korkeampi käsivarsi verrattuna kontrolliryhmään (n = 33), jossa keskimääräinen eloonjäämisaika 67 kuukautta (95% CI 43-ei laskettu) vs. 39 kuukautta (95% CI 28-47) (p = 0,037) ja 5 vuotta CSS korko 60% vs. 32%: lla. Syöpä uusiutui useammin yhdessä elimessä kuin monissa elimissä on ARM verrattuna kontrolliryhmään. Vain vähäisessä määrin toistuva kasvaimia käsivarren merkitsi enemmän potilaista pysyi oikeutettuja pelastaa leikkaukseen. Tärkeimmät haitalliset vaikutukset antineoplastons olivat täyteys vatsaan ja laskimotulehdus. Ei vakava myrkyllisyys, kuului luuydinsuppressio, maksan tai munuaisten toimintahäiriö, löydettiin käsivartensa.

Tulkinta

Antineoplastons (A10 Injection ja AS2-1) voi olla hyötyä lisähoitona lisäksi HAI hepatektomian jälkeen peräsuolen etäpesäkkeitä maksaan.

Trial rekisteröintitiedot

ClinicalTrials.gov UMIN000012099

Citation: Ogata Y, Matono K, Tsuda H, Ushijima M , Uchida S, Akagi Y et ai. (2015) satunnaistetussa faasi II tutkimus 5-fluoriurasiili Maksan valtimoiden infuusio tai ilman Antineoplastons adjuvanttihoitona hepatektomian jälkeen Maksametastaasien alkaen peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (3): e0120064. doi: 10,1371 /journal.pone.0120064

Academic Toimittaja: Salomon M. Stemmer, Davidoff Center, ISRAEL

vastaanotettu: 04 joulukuu 2013; Hyväksytty: 31 tammikuu 2015; Julkaistu: 19 maaliskuu 2015

Copyright: © 2015 Ogata et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Rahoitus: Tätä työtä tukivat jonka Grant-in-Aid tieteellisen tutkimuksen (C) (No.13671364) ja Grant-in-Aid for Young Scientist (B) (No.14770672) alkaen opetus-, kulttuuri-, urheilu-, tiede- ja teknologiaministeri Japani. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Tuore meta-analyysi, joka perustuvat tutkimukset julkaistu vuosina 1999 ja 2010 paljasti 5- ja 10-eloonjäämisaste on potilaille resektio maksametastaaseista of 16-74% (mediaani 38%) ja 9- 69% (mediaani 26%) ja mediaani elinaika 3,6 vuotta (mediaani 42 kuukautta) [1]. On raportoitu, että pitkäaikainen säilyminen seuraavat maksaresektio peräsuolen etäpesäkkeiden on parantunut merkittävästi viime vuosina [2].

Kuitenkin jopa 70% potilaista on uusiutunut seuraavat resektio [1,3] . Systeemistä kemoterapiaa yksin liitännäishoitona jälkeen maksaresektio on arvioitu useissa tutkimuksissa [4]. Meta-analyysi osoitti kasvua tautivapaan elinajan (DFS), jossa käytetään systeemisen 5-fluorourasiilin (5-FU) ja leukovoriinia, mutta vasta sen jälkeen kun säätö huono ennustetekijöitä [5]. Systeeminen FU /leukovoriiniin /oksaliplatiinin (FOLFOX) sekä ennen että jälkeen maksa etäpesäkekasvainten resektio osoitti merkittävän kasvun ilman taudin etenemistä (PFS) verrattuna siihen, ettei systeemistä hoitoa [6], ja ero PFS ei ollut merkitsevä intention- to-treat tutkimuksen.

maksan valtimoiden infuusio kemoterapian (HAI käyttäen 5-FU) on osoitettu lisäävän hoitovaste hoidettaessa maksametastaaseista, mutta yleinen eloonjäämishyötyä johtuvan HAI kemoterapiaa on minimaalinen tai vähäinen johtuen maksanulkoisen uusiutumisen leikattavissa maksametastaaseista [7]. Leikkauksen jälkeinen HAI yksin jälkeen maksaresektio vähentää maksan toistumisen mutta ei osoita eloonjäämishyötyä [8]. HAI uskotaan olevan vähemmän tehokkaita maksanulkoisen kasvaimia, koska 5-FU on deaktivoitu maksassa liikkeessä [9].

Koska kumpikaan systeemistä kemoterapiaa eikä HAI yksin näyttää olevan tehokas parantamaan selviytymisen jälkeen maksaresektio, yhdistelmä HAI ja systeemistä kemoterapiaa valvoa sisäistä maksan uusiutumista ja maksanulkoisen toistuminen, erityisesti keuhkojen etäpesäke, tulee tärkeä lähestymistapa [10, 11].

Antineoplastons ovat luonnossa esiintyviä peptidejä ja aminohappojohdannaiset löydetty ihmisen verestä ja virtsasta, ensin kuvannut Burzynski vuonna 1976 [12]. Antineoplastoni A10 (3-fenyyliasetyyliamino-2, 6-piperidiinidioni) oli ensimmäinen kemiallisesti identifioitu antineoplastoni. Kun annetaan peroraalisesti se tuottaa osittain fenyyliasetyyliglutamiini (PG) ja phenylacetylisoglutamine (isoPG) hydrolyysillä haiman mehua. PG ja isoPG metaboloituvat edelleen fenyyliasetaatille (PA) maksassa. Seos PG ja isoPG (suhteessa 4: 1) on muotoiltu antineoplastoni A10 Injection (A10-I). Seos PG ja PA (suhde 1: 4) on muotoiltu antineoplastoni AS2-1. Antineoplastoni A10 ja AS2-1 on todettu hallitsemaan neoplastisen kasvun kudosviljelmässä tutkimuksessa maksasyövän solulinjoja [13,14] ja eläimessä tutkimuksessa siirrettyjen ihmisen rintasyövän [15]. Meidän vaiheen I kliinisen myrkyllisistä tutkimuksessa [16] ilmeni vähäisiä haitallisia vaikutuksia näiden aineiden. Täten oletetaan, että yhdistämällä nämä antineoplastons 5-FU HAI olisi mahdollisuus lisätä antituumorivaikutus alentamatta potilaan elämänlaatua. Antituumorivaikutuksen vaikutus antineoplastons on mikrometastaaseihin kun käytetään adjuvanttina kokeellisessa keuhkometastaasitestissä malli ortotooppisesti istutettu paksusuolensyöpä nude rotilla vahvistettiin tutkimuksessamme [17].

Tässä satunnaistetussa vaiheen II kliinisessä tutkimuksessa, me tutki antituumorivaikutukset ja myrkyllisyyttä antineoplastons (A10 Injection ja AS2-1) lisäksi 5-FU HAI hepatektomian jälkeen peräsuolen etäpesäkkeitä maksaan.

Potilaat ja menetelmät

protokolla tässä tutkimuksessa ja tukevat CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso S1 CONSORT Tarkistuslista ja S1 Protocol. Sopivilla potilailla oli histologisesti varmennettu metastasoituneen kolorektaalisyövän adenokarsinoomaa maksaan. Potilaita hoidettiin R0 resektio maksametastaaseihin ja /tai täydellisiä ablaatiota radiotaajuus interstitiaalinen Ablaatiohoitoa huhtikuusta 1998 ja elokuun 2004 Kurume yliopistollisessa sairaalassa. Mukaanottokriteereihin olivat ikä ≤75 vuotta, ei vakava elimellinen toimintahäiriö, ei ennen syövän hoidon maksaan, mitään ylimääräistä-maksametastaaseja tutkimuksen alkaessa, Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokan ≤2, ei muita maligniteetti (sisällä 5 vuotta ennen tutkimukseen osallistumista), valkosolujen määrä ≥3000 /ul, absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥1500 /ul, verihiutaleiden määrä ≥75,000 /ul, hemoglobiini ≥ 10 g /dl, AST /ALT ≤ 100 IU, kreatiniini ≤ 1,5 mg /dl ja kokonaisbilirubiini ≤ 2,0 mg /dl. Tietokonetomografia (CT) skannaa, vatsa, ja lantion edellytettiin on toteutettu sisällä 6 viikkoa ennen protokollan rekisteröintiä. Kaikki potilaat jos allekirjoitettu tietoisen suostumuksen jälkeen hepatektomian; protokolla ja tietoisen suostumuksen oli hyväksynyt Kurume yliopiston lääketieteellisessä Institutional Review Board ja rekisteröity tutkimus numero 9717. Tutkimus suoritettiin mukaisesti Helsingin julistuksen, paikallisten eettisen komitean hyväksyntä. Tässä kliinisessä tutkimuksessa rekisteröitiin ID numero UMIN000012099 mennessä 22 lokakuu 2013. Sitä ei aikaisemmin rekisteröity, koska ilmoittautuminen Tämän tutkimuksen valmiiksi vuonna 2003 ennen pakollisia virallisen rekisteröinnin kliinisten tutkimusten Japanissa (UMIN- CTR) vuonna 2006 . kirjoittajat vahvistaa, että jatkuvan ja niihin liittyvien kokeiden tämä huume on rekisteröity. Tutkimus aloitettiin vuonna 1998 ja tulokset varmistettiin vertaamalla syöpäspesifisessä eloonjäämisen (CSS) [18], uusiutumisen-elinaika (RFS) pelastetun leikkaus nopeudella 10 vuotta.

Satunnaistamismenettelyt ja tutkimuksen suunnittelu

sopivaa potilasta satunnaistettiin saamaan systeemistä antineoplastons plus 5-FU HAI (aRM) tai 5-FU HAI yksinään (kontrolli arm) jonka minimointi menetelmällä käyttämällä useita etäpesäkkeitä (1-3

vs

≥4) ja läsnä ollessa tai ilman ennen extra-maksametastaaseja jotka poistettiin kokonaan (R0 resektio) aikaan leikkauksen. Satunnaistamista käytetty 50:50 painotus molemmille ja perustettiin laskettu makro-ohjelma Microsoft Excel 97 (Microsoft yhteistyö, Redmond, USA).

Tutkimus oli avoin, ei- sokaissut satunnaistettu faasin II seulonta muotoilu. Ensisijaisena tavoitteena oli määrittää tehoa ja toksisuutta systeemisen antamisen antineoplastons adjuvanttina lisättiin 5-FU HAI jälkeen maksaresektio. Ensisijainen päätepiste oli CSS ja toissijaisia ​​muuttujia olivat arvioinnin RFS, tai laajuuden toistumisen, meripelastus leikkaus (nopeus) ja myrkyllisyyttä.

tehoa antineoplastons olisi osoitettava RFS, sivustojen määrä ja laajuus toistumisen , meripelastus leikkaus nopeus ja CSS koska vain potilaille, joilla on R0 resektio (ei näkyvää kasvainta tunnustettu) oli kirjoilla tutkimuksen alussa. Vertaaminen satunnaistettu kontrolliryhmään olisi parempi kuin historialliset vertailut koska raportoitu selviytymisen vaihtelee suuresti laitokset, tutkimuksia ja ajoitus tutkimuksista.

Hoitoaikataulu

Potilaat saivat HAI 5-FU (Kyowa Hakko Kirin, Tokio, Japani) annoksena 1000 mg /m

2 4 tuntia viikoittain, kunnes kumulatiivinen annos saavutti jopa 15.000 mg. HAI 2 viikon välein sai harvoin sallittua, pyytäessä potilaat. Antineoplastons, A10-I ja AS2-1, toimitti Dr. SR Burzynski (patentin haltija antineoplastoni A10 ja AS2-1, Burzynski Institute, Houston, TX, USA) annettiin päivästä 15 jälkeen maksaleikkauksen. Vuonna ARM, aloitusannos 30 g /päivä A10-I annettiin laskimoon (i.v.) käyttämällä pumppua järjestelmää mahdollisimman annoksella 100 g /vrk yli 3 päivää. Sen jälkeen, kun i.v. anto A10-I viikon, 10 g /päivä AS2-1 annettiin suun kautta 1 vuosi. Potilailla tuli olla absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500 /ul (HAI) ja 1000 /ui (antineoplastons), verihiutaleiden määrä ≥75,000 /ul, kokonaisbilirubiini 2,0 mg /dl ja kreatiniinia ≤1.8 mg /dl myöhempää sykliä 5-FU HAI ja antineoplastons (A10-I, AS2-1) annettavaksi. Jos määrä oli näiden tasojen alapuolella aikataulun mukaisesti päivänä, HAI viivästyi ja antineoplastoni hoito keskeytyi 1 viikko.

Arviointi myrkyllisyydestä

Kaikki toksisuutta luokiteltiin mukaan National Cancer Institute Common Toxicity kriteerit 2.0 (CTC 2,0). Maksan toiminta verikokeet (LFT) arvioitiin 2 viikon välein aikana HAI. Muutokset annokset 5-FU laskettiin muutokset LFT. Koska potilaat tuli tutkimuksen eriasteista maksaentsyymien poikkeavuus, maksatoksisuutta johtuen 5-FU hoito määriteltiin kasvavat merkittävästi yksittäisten lähtötasolle (kaksitahoinen tai suurempi alkalisen fosfataasin, kolminkertainen tai suurempi aspartaattiaminotransferaasiarvo tai alaniiniaminotransferaasin ja 1,5-kertainen tai suurempi nousu bilirubiinin. annoksia 5-FU laskettiin tasolle 750 mg /m

2, kun maksatoksisuutta vähintään asteen 3 ei-hematologinen havaittu haittavaikutuksia. Vatsakipu tai vaikea vatsakipu aikana HAI hoito johti tyhjentämisen lääkkeen pumpusta ja arvioinnin lähde kipu (mukaan lukien toista virtausta skannaus poissulkemiseksi maksanulkoisen perfuusion).

seuranta

TT rinnassa, vatsan ja lantion karsinoembryonaaliselle antigeeni tasoja, ja LFT tehtiin 3 kuukauden välein 2 ensimmäisen vuoden aikana 6 kuukauden välein seuraavan 3 vuotta, ja vuosittain 5 vuoden kuluttua.

tilastollinen analyysi

aikoihin tutkimuksen suunnittelu, julkaistut tiedot osoittivat, että 70% potilaista, joille tehdään resektio maksametastaaseja on toistumisen kahden vuoden kuluessa (50% näistä uusiutumista ovat maksassa), ja että 2 vuoden ja 5 vuoden eloonjäämisluvut näille potilaille on noin 65% ja 35%, vastaavasti [3]. Hypothesizing perustuvat 5 vuoden CSS jälkeen maksaresektio HAI valvontaa käsivarteen 35%, näytteen koko 57 potilasta arvioitiin seulomiseksi lisäaineena 20% 5 vuoden CSS on ARM, virhe tasossa alfa = 20% ja beta = 20%. Päätös aloittaa tutkimuksen riippuu lisätekijöitä kuten sietokyvystä hoito. CSS määriteltiin aika maksaresektio syöpään kuolemaan tai Viimeisimmässä seurannassa. Potilaat elossa tai kuolleen uusiutumatta sensuroitiin aikaan viime seurannan. RFS määriteltiin aika maksaresektio mihinkään toistumisen tai kuolemaan, kumpi tapahtui ensin. Survival käyrät arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä ja verrattiin käyttämällä Breslowin-Gehan-Wilcoxson testi, jolla testataan enemmän painoa voidaan saattaa myöhemmin tapahtumista jälkeen tauti uusiutuu, etenkin, CSS. Associations välillä kategoriseksi muuttujia arvioitiin käyttäen chi-neliö testi tai Fisherin testiä.

käsittely ja arviointi Tuloksia oli käynyt saman tutkintaryhmän läpi tutkimuksessa vastuulla päätutkijan KS. YO vastasi ilmoittautumalla osallistujat oikeudenkäyntiä koordinaattorina Tämän tutkimuksen jälkeen kelpoisuuden keskusteltiin joukkue. Ei tapahtunut muutoksia tai poikkeamia protokolla hoidon interventio, tulosten ja analyysi.

Tulokset

Potilaiden demografiset

Kuusikymmentäviisi potilailla, joille tehtiin maksaresektio tutkimuksen mukaan sisällyttämiskriteerit kirjattiin tutkimukseen. Potilaat oli määrä satunnaisesti HAI 5-FU systeemistä antineoplastoni hoito (32 potilasta) tai 5-FU HAI hoito yksinään (33 potilasta) (Fig. 1). Potilaiden ominaisuudet on lueteltu taulukossa 1. Perustettu huono ennustetekijöiden indikaattorit [19] AN ja valvoa aseiden vastaavasti mukana imusolmukemetastaaseja ensisijaisessa peräsuolen kasvaimen päällä (72%

vs

61%), useita etäpesäkeleesioita (56%

vs

55%), keskimääräinen lukumäärä etäpesäkkeitä (2,7

vs

2,7), vaurion koko 5 cm (13%

vs

15%), 12 kuukauden välein alkutuotannosta resektio (78%

vs

67%), hoito samanaikaisesti radiotaajuus interstitiaalinen Ablaatiohoitoa (34%

vs

33%), ja maksanulkoisen etäpesäke (16%

vs

18%). Fong pistemäärä oli 2,2 ± 0,8 on käsi ja 2,0 ± 1,2 kontrolliryhmässä hoidon. Tyyppi kirurgisen toimenpiteen oli samankaltainen molemmissa aseiden anatominen resektio 16/32, 16/33; ei-anatominen resektio 14/32, 13/33; ja ablaatio yksin 2/32, 4/33; in AN ja ohjaus haarassa.

myrkyllisyys

Poikkeavat arvot testaus ja valitukset (oireet) hoidon aikana pidettiin myrkyllisyyden riippumatta epänormaali peruslinjan arvoon tutkimuksen alkaessa. Toksisuudet on esitetty taulukossa 2. Tällaisia ​​haittavaikutuksia ovat neutropenia, trombosytopenia, anemia, AST /ALT poikkeavuus, hyperbilirubinemiaan, kreatiniinin nousu, ruokahaluttomuus, pahoinvointi /oksentelu, epigastralgia, täyteys vatsaan, jäykkyys sormen ja laskimotulehdus hoidon aikana. Ei ollut eroa hoitoryhmien välillä esiintyminen näiden haittavaikutusten paitsi täyteys vatsaan ja laskimotulehdus. Kahdeksan (25%) verrattuna kaksi (6%) potilaista kehittyi täyteys vatsaan (p = 0,044), ja kuusi (19%) verrattuna nolla kehitetty laskimotulehdus käytettyjä aluksia A10 infuusio (p 0,024) vuonna AN ja ohjaus haarassa. Nämä haittavaikutukset näytti olevan spesifinen antineoplastoni hoitoa. Ei ollut eroa vaikeusasteen Kunkin haitallisen vaikutuksen välillä aseita. Suurin osa potilaista valmistunut aikataulun HAI hoito: 26 32 ja 28 33 AN ja valvoa aseiden, vastaavasti. Syyt eivät suorita HAI oli epäonnistuminen katetrin asettamisen (kolme ja kaksi potilasta), kehittäminen etäpesäkkeitä (yksi ja yksi potilas), ja komplikaatiot, kuten epigastralgia ja katetri ahtauma (kaksi ja kaksi potilasta) ja AN ja valvoa aseiden, vastaavasti. Ei muita haittavaikutuksia löytyivät ARM verrattuna kontrolliryhmään. Yhteensä kymmenen potilasta ei täyttänyt aikataulun antineoplastoni hoitoa. Syyt eivät suorita antineoplastoni hoitoa olivat kehittäminen etäpesäkkeiden kuudella potilaalla, epigastralgia yhdessä, laskimotulehdus yhteen, ja täyteläisyys mahan kahdella potilaalla, vastaavasti (kuvio. 1).

Survival

mediaani seuranta-aika oli 43 kuukautta kaikille potilaille ja 120 kuukautta eloonjääneitä.

mediaani CSS kertaa käsivartensa oli merkitsevästi pidempi kuin verrokkiryhmässä (67 kk ( 95% CI 43-ei laskettu) vs. 39 kuukautta (95% CI 28-47) (p = 0,037) (Kuva. 2). 2 vuotta, 5 vuoden ja 10 vuoden CSS hinnat olivat 84%, 60% ja 35% käsi ja 73%, 32% ja 29% kontrolliryhmässä hoidon. OS oli myös pidempi käsivartensa kuin verrokkiryhmässä, jossa mediaani aika 64,5 kuukautta (95% CI 38-92)

vs

39 kuukautta (95% CI 28-47), vaikka mitään merkittävää eroa ei havaittu (p = 0,105) (Fig. 3). Kolme potilasta kuoli käsivarren muista syistä, keuhkokuume, akuutti sydäninfarkti , muut syövän ja siellä oli yksi tapaturmainen kuolema kontrolliryhmässä hoidon. Kuitenkin, ei ollut merkittävää eroa RFS välillä AN ja säätövarret mediaani RFS 18 kuukautta vs. 16 kuukautta vastaavasti (Fig. 4).

jälkeinen toistumisen ja pelastaa kirurgisia hoitoja

jälkeinen toistuminen esiintyi 23 potilaalla (72%) on käsivarren vs. 26 potilasta (78%) kontrolliryhmässä hoidon. Prosenttiosuudet uusiutumisriskiä sivuston olivat maksa; 44%, keuhko; 28% ja muut elimet; 31%, vuonna ARM, ja 55%, 42% ja 48% vuonna ohjausvarsi, vastaavasti. Toistumisen määrä jokaisessa elintä käsivartensa taipumus olla pienempi kuin verrokkiryhmässä, vaikka mitään merkittävää eroa ei havaittu (taulukko 3). Kiinnostaa oli lukumääräisesti enemmän potilaita, joiden sairaus oli uusiutunut useita elinten ohjausvarsi verrattuna ARM (taulukko 4). Salvage kirurgia, mukaan lukien Ablaatiohoitoa varten toistuminen jokaisen elimen päällä, voitaisiin toteuttaa useammin AN-ryhmässä verrattuna kontrolliryhmään (maksa: 71%

vs

44%, keuhko: 56%

vs

21%; muut elimet 40%

vs

31%), vastaavasti (taulukko 3).

keskustelu

Resektio maksan etäpesäkkeitä lisää hengissä peräsuolen syöpä, mutta uusiutuminen hinnat ovat korkeat ja esiintyy yleisimmin maksassa. Tuore Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) julkaisu raportoitu analyysi huono ennustetekijöiden ja niiden vaikutusta pitkän aikavälin elinkelpoisuuden ja parannuskeinoa. Mielenkiintoista on, että käyttämällä adjuvanttia HAI kemoterapian liittyi korkeampi 10 vuoden eloonjääminen verrattuna muuhun potilaiden [2]. Kemeny ym [10] ilmoitti, että HAI ja systeeminen hoito vs. systeeminen hoito yksinään johti 2-vuoden pysyvyys (ensisijainen päätepiste) on 86%

vs

72%: lla (p = 0,03). Päivitetyt analyysit paljastivat 10 vuoden pysyvyys 41% ja 27% ja mediaani PFS 31. ja 17 kuukautta (p = 0,02), vastaavasti [20].

Kiinnostus epigeneettisellä terapia histonideasetylaasi estäjät ( HDAI) ja DNA metyylitransferaasin estäjien syövän hoidossa on kasvanut viime aikoina. Yeo W et al [21] ilmoitetaan, että HDAI Belinostat paransi osittainen vaste ja stabiili tauti korko 2,4% 45,2% potilailla, joilla on leikattavissa maksasyövän. Wagner J et al [22] totesi, että epigeneettisellä muutokset ovat mahdollisesti palautuvia ja että ne ovat sopivia farmakologisia interventioita. Wagner J ja Qui T [22,23] huomautettiin, että vaikka tietoja kliinisistä kokeista osoittaa, että vähän tai ei lainkaan kliinistä hyötyä ei havaittu kiinteän kasvaimen pahanlaatuisten kasvainten kanssa HDAI yksin, hämmästyttävän, synergiavaikutukset välillä havaittiin yhdistelmähoito HDAI ja eri kemoterapeuttisia, muut epigeneettisellä lääkkeitä tai kohdistettuja aineita sekä sädehoidon.

Natriumfenyylibutyraatti (PB) on HDAI joka on hyväksytty ureakierron häiriöt ja nyt tutkitaan laajasti syövän alalla [24]. Sung MW et ai [25] ilmoitetaan mahdollisuutta yhdistämällä 5-FU: n ja PB kuten sytotoksiset-erilaistuminen hoito pitkälle paksusuolensyöpä, osoittaa taudin vakauttamiseen 75% (3/4) potilaista.

Natriumfenyylibutyraatti muunnetaan fenyyliasetaatille (PA) ja konjugoitu glutamiinia muodostamaan phenylacetylglutammine (PG)

in vivo

[24]. PB ja natrium PA, joka on yksi tärkeimmistä ainesosista antineoplastoni AS2-1, aiheuttaa sytostaasi, erilaistumista ja apoptoosia kasvainsoluissa erilaisten hematologisten maligniteettien ja kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien gliooma, neuroblastooma, leukemia, ja adenokarsinoomat rinta-, paksusuoli-, ja keuhkojen, useiden solumekanismeja [26-29]. PB ja PA säätelevät geeniekspression DNA-hypometylaatio esto histonideasetylaasi, proteiinikinaasien isoprenylation ja glutamiini ehtymisen [28,30,31].

Antineoplastons A10-I (PG: metaboliitti PA ja isoPG ) ja AS2-1 (PG ja PA) myös aiheuttaa sytostaasi, erilaistumista, apoptoosin, ja G1 solu pidätys erilaisissa kasvainsolulinjoissa

in vitro

[14,15,27], ja antineoplastoni AS2-1 indusoi DNA -hypomethylation [32].

tässä raportoidut tulokset osoittavat, että CSS-korko käsitellyssä ryhmässä antineoplastons oli merkittävästi suurempi kuin verrokkiryhmässä, vaikka RFS olivat samanlaiset ryhmien välillä. Uusiutumisriski kunkin elimen kuten maksa ja keuhko käsivartensa myös taipumus olla pienempi verrattuna kontrolliryhmässä hoidon. RFS jälkeen maksaresektio ehkä täysin koskea CSS ja yleistä eloon jäämisestä. Joillain potilailla, joilla kehittyi jälkeen maksaresektio näytteillä yksinäinen uusiutumisen jäljellä maksakudoksessa tai oli yksi pieni keuhkometastaasitestissä joka voitaisiin resekoitu; Siksi niiden selviytyminen on edelleen korkea. Kiinnostaa, että suurin osa toistuva kasvaimia käsivartensa taipumus saada pelastus leikkausta. Sitä vastoin ohjausvarsi laajaa ja leikkaushoitoon useita uusiutumisen useita maksa- ja /tai keuhkojen metastaasien tai vatsaontelossa etäpesäkkeitä tapahtunut jotka liittyivät alentuneeseen eloonjäämisaste. Kaikki potilaat saivat samoja ja hoidon aikana tutkimuksen tarjota sama lääketieteellinen ryhmä ja jota voidaan seurata kokonaan. Jatkoimme tarkkailla CSS jopa 10 vuotta, koska Tomlinson et al raportoitu 10 vuoden eloonjääminen kuten parannuskeinoa vuonna 2007 [2]. 10 vuoden CSS oli 35% käsi ja 29% kontrolliryhmässä hoidon.

Buckner JC et al [33] raportoi tehoa ja toksisuutta antineoplastoni A10 ja AS2-1, mutta ei vahvistavat antituumorivaikutuksen tehosta kanssa uusiutuvan gliooman. He totesivat haittavaikutusten ajoittainen i.v. injektioita antineoplastoni A10 ja AS2-1 mukana palautuvia uneliaisuus, sekavuus ja paheneminen taustalla kouristuskohtauksia. Ajoittainen i.v. anto antineoplastoni A10 ja AS2-1 kuin Buckner ym raportoitu [33], saattaa lisätä nopeasti plasmassa fenyyliasetyyliglutamiinin tai fenyyliasetaatti, joka voi aiheuttaa palautuvia neurologisia haittavaikutuksia, kuten uneliaisuus, sekavuus, kouristelu kaikki johtuu korkeasta osmolaarisuus ratkaisu .

tärkein haittavaikutukset antineoplastons tutkimuksessamme kanssa jatkuvana infuusiona antineoplastoni A10 seurasi suun kautta antineoplastoni AS2-1 liittyi huumeisiin oireita kuten täyteys vatsaan ja laskimotulehdus.

tässä tutkimuksessa havaitsimme 66 haittatapahtumat (AE) on käsi ja 51 kontrolliryhmään. Ero määrä haittatapahtumien oli pääasiassa johtuvan kolme haittatapahtumia; täyteys vatsaan (8 vs. 2, p = 0,04), anoreksia (8 vs. 4) ja laskimotulehdus (6 vs. 0, p = 0,024) vuonna AN ja valvoa aseiden, vastaavasti. Tilastollinen merkitsevyys tulkittava varovasti, koska useita testaus lisää todennäköisyyttä vääriä positiivisia havaintoja. Nämä AE eivät olleet vaikeita ja muita AE osoittanut mitään merkittävää eroa esiintymistä ja vakavuutta kahden aseita. Emme havainneet mitään neurologisia haittatapahtumia kuten hypernatremia tai vaikea luuytimen vajaatoiminta tutkimuksessamme, mutta olisi tärkeää pitää mielessä, että nämä mahdolliset haittavaikutukset voivat tapahtua aikana hoidon.

Tämä puoli -vaikutuksen profiilia antineoplastons annoksen kanssa käytimme tässä tutkimuksessa, joka esittää suhteellisen alhainen myrkyllisyys, tarjoaa toinen merkittävä etu harkittaessa leikkauksen jälkeinen adjuvanttihoito koska nämä tulokset viittaavat siihen, että antineoplastons voidaan turvallisesti yhdistää tavanomaisten sytotoksisten kemoterapeuttisten.

viivästynyt julkaiseminen tässä tutkimuksessa vain siksi halusimme tarkkailla CSS enintään 10 vuotta, ja koska meillä on kielellinen haaste valmistelussa käsikirjoituksia vieraalla kielellä.

päätellä, että tässä tutkimus antineoplastons ovat osoittaneet lupaavia tehon taso vastaan ​​leikkauksen jälkeisen uusiutumisen mediaani CSS ajan 67 kuukauden käsivarren vs. 39 kuukautta verrokkiryhmässä, saavutetaan estämällä varhaisen kasvun etäpesäkkeitä päässä kolorektaalisyövän. Anto antineoplastoni AS2-1 saattaa olla kliinisesti tehokas kuin leikkauksen jälkeinen adjuvanttiterapiana maksan etäpesäke peräisin peräsuolen syöpä. Tulokset Tämän tutkimuksen ovat perusteltua vireille uuden satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa adjuvanttihoito käyttää antineoplastoni A10 ja AS2-1 yhdistettynä HAI hepatektomian jälkeen potilailla, joilla on peräsuolen etäpesäkkeitä maksaan.

Tämä työ oli esitetään tiivistelmä klo 35

th EMSO kongressi vuonna 2010 (abstrakti nro 697). [34]

tukeminen Information

S1 CONSORT tarkistuslista. CONSORT muistilista ilmaisee osan, joka sisältää jokaiseen lukien satunnaistamista.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0120064.s001

(PDF) B S1 Protocol. Kuvaus tutkimussuunnitelman Englanti.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0120064.s002

(PDF)

S2 Protocol. Kuvaus Tutkimuksen protokollan Japani.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0120064.s003

(PDF) B S1 Eettinen hyväksyntä. Kopio eettisen hyväksynnän Japani mukaan Kurume University School of Medicine päivätty 17. maaliskuuta 1998.

doi: 10,1371 /journal.pone.0120064.s004

(PDF) B

Kiitokset

kiitos kaikille potilaille, jotka suostunut osallistumaan tähän tutkimukseen ja tohtori SR Burzynski ilmaiseksi toimittamisesta antineoplastons tätä tutkimusta varten. Arvostamme suuresti editointiavun Dr. Malcolm Kendrick, Keski- ja Itä-Cheshire Primary Care Trust, UK.