Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

Fosfory- AKT (p-AKT), konstitutiivinen aktivointi AKT, on potentiaalisesti mielenkiintoinen ennustetekijöitä merkki ja terapeuttinen kohde ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Kuitenkin käytettävissä tulokset p-AKT ilmentymisen NSCLC ovat heterogeenisiä. Siksi meta-analyysi julkaistiin tutkimuksia tutkii ennustetekijöiden merkitystä p-AKT ilmentymisen potilailla, joilla on NSCLC suoritettiin.

Materiaalit ja menetelmät

kirjallisuushaku kautta PubMed, EMBASE ja CNKI (China National Knowledge Infrastructure) tietokantoihin tehtiin. Tiedot voivat tutkimuksia uuttaa ja sisällytetty meta-analyysin avulla satunnaisvaikutusten malli.

Tulokset

Yhteensä 1049 potilasta yhdeksästä tutkimuksiin otettiin mukaan meta-analyysi. Yhdeksässä tutkimuksessa tutkittiin suhdetta p-AKT ilmaisun ja eloonjäämiseen avulla univariate analyysiä, ja viisi näistä sitoutui monimuuttujamenetelmin. Yhdistetyistä riskisuhde (HR) kokonaiselossaoloaika oli 1,49 (95%: n luottamusväli (CI): 1,01-2,20) mukaan yhden muuttujan analyysin ja 1,02 (95% CI: 0,54-1,95) mukaan monimuuttujamenetelmin.

Johtopäätös

Tutkimuksemme osoittaa, että positiivinen ilmaus p-AKT liittyy huonon ennusteen potilailla, joilla on NSCLC. Kuitenkin suunniteltu asianmukaisesti tulevaisuudentutkimuksista tarvitse suorittaa.

Citation: Qiu ZX, Zhang K, Qiu XS, Zhou M, Li WM (2013) Prognostic arvo Fosfory- AKT Expression in Non-Small Cell Lung Cancer: Meta-analyysi. PLoS ONE 8 (12): e81451. doi: 10,1371 /journal.pone.0081451

Editor: Srikumar P Chellappan, H. Lee Moffitt Cancer Center Research Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 29 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 12 lokakuu 2013; Julkaistu: 05 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Qiu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta Nature Science Foundation of China (30771227, 81241068), ja tekniikka tuki ohjelma Science and Technology Department of Sichuanin maakunnassa (2011SZ0194). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

keuhkosyöpä on yksi yleisimmistä ihmisen syöpien ja suurin syy syöpään liittyvien kuolemien ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) osuus ~ 80% kaikista ensisijaisen keuhkosyövässä. Edistysaskelista huolimatta leikkauksen, kemoterapian ja sädehoidon, 5 vuoden pysyvyys potilaan kanssa NSCLC on vain 15% [1]. Siten puute merkittäviä parannuksia 5 vuoden pysyvyys NSCLC on ajanut etsimään uusia strategioita, joilla pyritään parantamaan keuhkosyöpä hallintaa. Nykyinen tietämys NSCLC ei ole yksittäinen sairaus vaan kokoelma sairauksien erillisten pathogeneses mukaan molekyylitason mekanismeja. Muutokset geneettisten ja epigeneettiset olennainen rooli muutoksessa, edistäminen ja etenemistä syövän. Siksi ymmärtäminen biologia keuhkosyövän ja löytää molekyylimarkkereiden voi hyötyä ennustamiseen selviytymisen ja auttamista potilaiden hoidosta NSCLC [2].

aktivointi solunsisäisen prosurvival signaalitransduktion proteiinia AKT tai proteiinikinaasi B , on seriini /treoniini proteiinikinaasi, on ehdotettu keskeinen signalointi tapahtuma karsinogeneesissä [3]. Rooli AKT karsinogeneesis- on hyvin dokumentoitu ja overexpressions AKT: löytyy erilaisia ​​ihmisen syövän tyypit [4,5]. Lisäksi AKT on liittynyt aloittamiseen tumorgenesis glioomis- [6] ja haimasyövän [7] ja näyttää korreloivan vaiheeseen ja kasvaimen eturauhassyövässä [8]. Fosforyloidun AKT (p-AKT) on konstitutiivinen aktivointi muodossa AKT, joka on voimakas promoottori solujen eloonjäämistä, kun se antagonisoi ja inaktivoi eri osien apoptoottisen kaskadin, kuten kaspaasi-9 [9], Bad [4], ja forkhead transkription tekijä perheenjäsenet [10]. Lisäksi AKT on ollut mukana säätelyssä angiogeneesissä [11] ja etäpesäkkeiden [12], jotka ovat kaksi tärkeää prosesseja kasvainten kehittymiseen.

vaikutus poikkeavuuksia ilmentymisen p-AKT on tutkittu NSCLC käyttämällä univariate tai monimuuttuja-analyysissä kuitenkin ennustetekijöiden merkitys p-AKT ilmentymisen potilailla NSCLC edelleen kiistanalainen. Perustuen ristiriitainen saatujen tulosten määrä tutkimuksia, teimme tämä meta-analyysi määrällisesti ennustetekijöiden vaikutusta p-AKT ilme eloonjäämiseen potilailla, joilla on NSCLC.

Materiaalit ja menetelmät

Literature Etsi

kirjallisuushaku kautta PubMed, EMBASE ja CNKI (China National Knowledge Infrastructure) tietokantoja suoritettiin löytää artikkeleita, jotka arvioitiin roolia NSCLC (Viimeksi haku päivitettiin 7. heinäkuuta 2013). Avainsanoja ja tekstiä sanoja käytettiin seuraavalla tavalla: (1) Fosfory- AKT tai AKT fosforylaatio tai fosfori-AKT tai p-AKT, ja (2) ei-pienisoluinen keuhkosyöpä tai NSCLC, ja (3) prognostinen tai eloonjääminen analyysi tai lauseke .

valintaperusteet

kaikki kielet olivat mukana, ja kaikki voivat artikkeleita, jotka tutkinut yhdistyksen välillä ilmentymisen p-AKT ja kokonaiselossaolo kerättiin. Kuitenkin papereita, jotka on vain tiivistelmiä ulkopuolelle, koska riittävästi tietoa meta-analyysi. Siksi me ensin lukea otsikot julkaisujen ja tiivistelmät löytää juuri ne esineet, tutki suhdetta p-AKT ja kokonaiselossaoloaikaa potilailla, joilla on NSCLC. Kun tiivistelmät täyttänyt nämä edellytykset, koko tekstin analysoitiin ja sisällytettiin myös meta-analyysin mukaan seuraavat kriteerit: (1) tutkimuksia kirjoitettu koko paperi; (2) ekspressiotasot p-AKT verrattiin potilaiden kokonaiselinaikaa; (3) proteiinien ekspression arvioitiin kasvaimen kudoksissa immunohistokemialla (IHC) tai käänteiskopiointi ja polymeraasiketjureaktio (RT-PCR) analyysi; (4) Hazard suhde (HR) ja 95%: n luottamusväli eloonjäämiseen tarjottiin tai voitiin laskea riittävästi tietoa; (5) Jos samassa ryhmässä potilaiden käytettiin analysoimaan useammin kuin kerran, täydellisin tutkimus valittiin tutkimukseen.

Data Extraction

Kaksi arvioijaa (Qiu Zhi-Xin ja Kui Zhang) itsenäisesti tarkastaa kaikki artikkelit ja kopioi tietoa erillisissä tietokannoissa. Seuraavat tiedot kerättiin kunkin tutkimuksen: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, etnisyyden, otoskoko, laboratoriomenetelmät, cut-off-arvo, tupakoinnista, histologinen tyyppi, kliinisessä vaiheessa ja HR 95% CI. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelemalla keskuudessa tekijöille.

Tilastollinen analyysi

voimakkuus suhde ekspressiotasot p-AKT ja eloonjäämiseen kuvattiin tuntia. Positiivinen ilmaus p-AKT osoitti huonon ennusteen potilailla, joilla on NSCLC jos HR 1 kanssa 95% CI eivät ole päällekkäisiä 1. julkaistuja tutkimuksia, HR ja 95% CI voitiin suoraan saadaan käyttämällä yksiulotteista tai monimuuttuja eloonjääminen analyysi. Muuten HR ja 95%: n luottamusväli laskettiin Kaplan-Meier eloonjäämiskäyristä ohjelmiston avulla Engauge Digitizer Versio 4.1 (https://digitizer.sourceforge.net/) ja menetelmä esittämä Parmar et al. ennen [13,14]. Sitten kopioi tietoa käytettiin rekonstruoida HR ja sen varianssi (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA, USA).

Yhdistetty HR vastaavat 95%: n luottamusväli käytettiin arvioimaan ennusteen arvioinnissa on AKT tai p-AKT potilailla. Tilastollinen heterogeenisuus testattiin Cochrane Q testi (Chi-Square-testin; Chi

2) ja epäjohdonmukaisuus (I

2) [15,16]. Jos kukaan ei selviä heterogeenisyys, kiinteän vaikutusten malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) käytettiin arvioitaessa yhdistettyä HR; muuten, random-vaikutusten malli (Dersimonian ja Laid menetelmää) käytettiin [13]. Suppilo juoni ja Begg listalla korrelaatio menetelmä suunniteltiin riskienarviointitekniikkoja julkaisemisen puolueellisuudesta. STATA 12,0 (STATA Corp., College, TX) käytettiin tehdä tilastollinen analyysi.

Tulokset

Tutkimus valinta ja ominaisuudet

22, kahdeksan ja kaksi artikkelia haettiin PubMed, EMBASE ja CNKI sähköisen tietokannan mukaan meidän määriteltyjä avainsanoja ja tekstin sanoja, vastaavasti (kuva

1

). Sitten kautta huolellinen lukeminen tiivistelmät, 14 tutkimukset, joka keskittyi assosiaatiota ilmentymisen p-AKT ja eloonjäämisen sisältyivät meidän koko teksti arviointia. Luettuaan teksti-tutkimuksia, 5 paperit jouduttu poistamaan, koska tiedot eivät olleet erotettavissa olevan tai ei tarjoa riittävästi tietoa kokonaiselossaolo. Lopulta 9 Tutkimuksiin 1049 tapauksia oli saatavilla myös meta-analyysi. Kaikista mukana tutkimuksissa 7 paperit olivat Englanti ja 2 paperit olivat kiinalaisia.

yksittäiset ominaisuus hyväksyttävistä tutkimuksia on koottu taulukkoon 1, 5 tutkimuksiin osallistui potilaita Aasiasta, 2 Euroopasta ja 2 Amerikasta, tässä järjestyksessä. Ilmauksia p-AKT olivat kaikki havaitut kautta IHC. Mukaan univariate analyysin 3 tutkimuksissa kunhan HR 95% CI suoraan, 6 tutkimukset osoittivat eloonjäämiskäyrien että käytettävissä laskea HR. Kuitenkin 4 selvitykset, HR 95% CI suoraan, 1 tutkimus osoitti eloonjäämiskäyrien että käytettävissä laskemaan HR, muut 4 paperit ei ollut tietoa saatavilla monimuuttujamenetelmin.

Ensimmäinen Tekijä

Year

Alkuperä

asiat

P /N

Tapa

Sulku arvo

Tupakointi tila

histologinen tyyppi

Stage

Kaiken Survival

(Yes/No)

(SCC/ADC/

(Ⅰ/Ⅱ/

Univariate

Univariate

Others)

Ⅲ/Ⅳ)

HR Arvioi

HR

95% CI

HR Arvio

HR

95% CI

Odile David2004America6114 /47IHC 0% NANANASur. Curve2.652.19-3.30NANANACappuzzo F.2004Italian10351 /52IHC≥2 scores84 /1921/57/25

0/0 /

Sur. Curve0.840.56-0.98HR 95% CI0.580.35-0.94Amit Shah2005Irishman8241 /41IHC 0% NA46 /22/14

47/18 /

Sur. Curve0.430.27-0.69HR 95% CI0.360.18-0.71Junji Tsurutani2007Japanese4644 /2IHC 0% 37/937/8/1

16/11 /

HR 95% CI1 .060.54-2.06Sur. Curve0.890.64-1.24Akihiko Yoshizawa2010America265209 /56IHC> TS2NA128 /137 /0NAHR 95% CI2.021.34-3.19HR 95% CI1.831.11-3.22Pu Rong2010Chinese13781 /56IHC 2 scoresNA61 /76/0

13/60 /

Sur. Curve2.781.18-4.67NANANADan Liu2011Chinese158118 /40IHC 2 scoresNA75 /77 /20NAHR 95%CI1.060.54-2.06NANANAChenYao-hua2011Chinese10358/45IHC 0%62/4162/34/7

16/40/

Sur. Curve1.791.55-2.13NANANAShe-Juan An2012Chinese9543 /52IHC> 0 scores60 /3824/62/12

47/14 /

Sur. Curve3.541.63-5.94HR 95% CI3.3841.737-6.593Table 1. pääpiirteet ja tulokset voivat tutkimusten.

CSV Lataa CSV

Lyhenne: P /N, positiivinen ilmaisu /negatiivinen ilmaus; IHC, immunohistokemia; SCC, okasolusyöpä; ADC, adenokarsinooma; HR, riskisuhde; NA, ei saatavilla tai ei voida käyttää.

Meta-analyysi

arvioitiin, onko p-AKT ilmentymisen tasot liittyivät yleiseen eloonjäämiseen potilailla, joilla on NSCLC. Niistä 9 tutkimuksissa arvioitavissa järjestelmällistä tarkastelua, 4 ei voitu sisällyttää meta-analyysin monimuuttujamenetelmin riittämättömien tietojen arvioida HR ja 95%: n luottamusväli.

Yhdeksän tutkimuksiin, joissa 1049 potilasta, raportoitu vaikutus p-AKT eloonjäämiseen käyttäen analyysit oikaisematon muita tekijöitä [17-24]. Kuten kuvassa

2

, p-AKT korreloi merkitsevästi huonompi eloonjäämiseen mukaan univariate analyysin, joiden yhteenlaskettu HR 1,49 (95% CI: 1,01-2,20,

P

mutta ilmaus PTEN merkittävästi ennusteen tämän potilailla. Vuonna munuaissolukarsinooma, p-AKT liittyi huonoon ennusteeseen yhden muuttujan mutta ei monimuuttujamenetelmin [31]. Kuitenkin rintasyöpä, p-AKT ei näytä ennustaa selviytymisen mutta ei ennustamaan potilaan uusiutumisen [32,33]. Niinpä todisteet viittaavat siihen, että p-AKT in muissa elimissä saattaa liittyä tekijät ennustavat huonompi ennuste, kuten histologia, kasvain vaiheessa laatu, etäpesäkkeitä. NSCLC, tulokset ennusteen arvioinnissa p-AKT eivät ole johdonmukaisia ​​eikä niitä ole hyvin tiivistää.

meta-analyysi perustuu julkaistuihin tietoihin ja tehtiin käyttämällä yhden muuttujan analyysiä seurasi edelleen Monimuuttuja-analyysissä joka on ensimmäistä kertaa vaikutuksen arvioimiseksi p-AKT eloonjäämiseen. Joitakin rajoituksia olemassa meidän tutkimuksessa. Riskit laskettu meidän meta-analyysi voi olla liian suureksi johtuen julkaisun ja raportointiin bias. Positiiviset tulokset yleensä hyväksyvät lehdissä, kun taas negatiiviset tulokset usein hylätään tai jopa ei toimitettu. Lisäksi emme sisältävät julkaisemattomia papereita ja abstraktit osaksi meta-analyysi, koska tarvittavat tiedot oli saatavilla vain täydessä julkaisuissa. Toinen mahdollinen lähde harhaa liittyy menetelmää yleistää HR. HR uutettiin sisältyvät tiedot artikkelissa suoraan tai laskea eloonjäämiskäyrien. Oikeastaan ​​menetelmä ekstrapolointiin HR eloonjäämiskäyrien näyttää olevan vähemmän luotettavia, koska tämä strategia ei kokonaan poistaa epätarkkuutta puretut eloonjäämisluvuissa. Lisäksi olemme sitä mieltä, että eri hoito strategiat näissä tutkimuksissa on erilainen vaikutus eloonjäämiseen, joten tämä tekijä olisi otettava huomioon. Valitettavasti, vain yksi näistä tutkimuksista on kuvattu hoidon strategia, kun potilailla on diagnosoitu keuhkosyöpä. Nämä potilaat saivat gefitinibin päivittäin annoksella 250 mg. Toinen tutkimus on juuri mainitsi kaikki potilaat saivat ei neoadjuvant hoitoa, ennen kuin ne on poistettu kirurgisella. Siksi enemmän huolellinen tutkimus tulisi tehdä. Lisäksi erilaisia ​​vasta saattaisi vaikuttaa tutkimuksen, joten yhteenvetona tiedon vasta lähteiden taulukossa

S3

. Vasta-aineet p-AKT viidessä tutkimuksessa ostettiin ”Cell Signaling Technology, Beverly, MA”, kolmessa muussa tutkimuksessa ostettiin eri yritysten, ja vain yksi tutkimus ei anna vasta lähteestä tiedon. Sitten teimme kerrostunut analyysi, koska rajallinen määrä tutkimuksia, että tulokset eivät ole tilastollisesti merkittäviä. Tästä huolimatta ei julkaistu bias detektoitiin käyttämällä Begg testi (P ​​ 0,05), mikä osoittaa, että tilastot saadaan lähentää todelliset tulokset. Herkkyysanalyysi suoritettiin myös tutkimaan vaikutusta yksittäisen tutkimuksen yleiseen meta-analyysissä jättämällä pois yksi tutkimus kerrallaan, ja on jätetty pois tutkimuksen tehnyt mitään merkittävää eroa, mikä viittaa siihen, että tulokset olivat tilastollisesti luotettavia.

Yhteenvetona yliekspressio p-AKT liittyi huono kokonaiselossaoloaikaa potilailla NSCLC yhden muuttujan analyysiin, mutta ei monimuuttujamenetelmin. Kuitenkin enemmän mahdollisille kliinisiä tutkimuksia tarvitaan tutkimaan ennusteen arvioinnissa p-AKT ilmaisun NSCLC.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081451.s001

(DOC) B Taulukko S1.

alaryhmäanalyyseissa yhden muuttujan analyysiin,.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081451.s002

(DOCX) B Taulukko S2.

alaryhmäanalyyseissa monimuuttujamenetelmin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081451.s003

(DOCX) B Taulukko S3.

Tiedot vasta-lähteistä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0081451.s004

(DOCX) B