Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Ihmisen papilloomaviruksen (HPV) on onkogeenisessä virusta nielusta syöpien ja tuloksena myönteisen tuloksen käsittelyn jälkeen. Rooli HPV suuontelon levyepiteelisyöpä (OSCC) edelleen epäselvä.

tavoite

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia vaikutusta HPV-infektion taudintorjuntaa potilailla, joilla OSCC seuraavia radikaaleja kanssa säteily-pohjainen adjuvanttihoito.

potilaat ja menetelmä

takautuvasti seurasi 173 potilasta, joilla on edennyt OSCC (96% oli vaiheen III /IV), joille oli tehty radikaaleja ja adjuvanttihoito vuosina 2004 ja 2006 . Heitä seurattiin välillä leikkauksen ja kuoleman tai jopa 60 kuukautta. Kirurgisista näytteistä tutkittiin käyttäen PCR-pohjainen HPV blot testi. Ensisijainen päätetapahtuma oli taudin uusiutumisen riski ja aika taudin uusiutumiseen; toissijaisista muuttujista oli tautivapaan elinajan, tautikohtaisia ​​selviytymisen, ja kokonaiseloonjääminen.

Tulokset

yleisyys HPV-positiivisten OSCC oli 22%; HPV-16 (9%), ja HPV-18 (7%) oli genotyypit useimmin. Solitary HPV-16-infektio oli huono ennustaja 5 vuoden etäispesäkkeitä (riskisuhde 3,4; 95%: n luottamusväli, 1,4-8,0;

P

= 0,005), tautivapaan elinajan (

P

= 0,037), tautikohtaisia ​​eloonjäämisen (

P

= 0,006), ja kokonaiseloonjääminen (

P

= 0.010), kun taas HPV-18-infektio ei ole vaikutusta 5 vuoden tuloksia. Määrä 5 vuoden etäispesäkkeitä oli merkitsevästi korkeampi HPV-16 tai tason IV /V etäpesäkkeitä ryhmässä verrattuna sekä ekstrakapsulaarinen leviämisen tai kasvain syvyys ≥11 mm ryhmä ja potilaisiin, joilla ei riskitekijöitä (

P

0,001).

Johtopäätökset

HPV-infektioiden kehittynyt OSCC potilaat eivät ole epätavallisia ja kliinisesti merkittävä. Verrattuna HPV-16-negatiivisia kehittynyt OSCC potilailla, joilla on yhden HPV-16-infektio on suurempi riski kaukaisten etäpesäkkeitä ja huono selviytyminen huolimatta meneillään säteily-pohjainen adjuvanttihoito ja vaativat aggressiivisempi adjuvanttihoitona ja perusteellisempi seurannan .

Citation: Lee LA, Huang CG, Liao CT, Lee LY, Hsueh C, Chen TC, et al. (2012) HPV-16 Infektio Advanced suuontelon syöpä Potilaille liittyy lisääntynyt riski etäispesäkkeitä ja Poor Survival. PLoS ONE 7 (7): e40767. doi: 10,1371 /journal.pone.0040767

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 25 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 13 Kesäkuu 2012; Julkaistu: 12 heinäkuu 2012

Copyright: © 2012 Lee et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat apurahan DOH100-TD-C-111-006 (https://www.doh.gov.tw/) Department of Health, Taiwan ja Avustuskohtaisesti CMRPG391431 /391432 (https://www.cgmh.org .tw /) päässä Chang Gung Memorial Hospital Linkou, Taoyuan, Taiwan. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ihmisen papilloomaviruksen (HPV) on tunnettu onkogeenisiä virus usein havaittu potilailla, joilla on ollut myönteinen tulos, kun hoito suun ja nielun syövistä [1] – [11]. Aiheuttava mekanismi on epäselvä, mutta se voi olla osittain liittyvät radioherkkyyttä primaarikasvaimen tai vähemmän aggressiivisia luonne kasvaimia, jotka ovat pieniä esitys (eli primaarisen kasvaimen [T]: T1-T2) [1], [8], [9], [11]. HPV-positiiviset kasvaimet yleensä samaan aikaan enemmän alueellista imusolmuke (N) etäpesäkkeitä (eli N2-N3) [4], [7] – [9], [11], vaikka jotkut potilaat HPV-positiivisia kasvaimia näyttää vähemmän solmukohtien etäpesäkkeitä [6]. Analyysit epäonnistumisen kuviot ovat tärkeitä jälkikäsittely valvonta varhaisen taudin uusiutumisen koska ainoa mahdollisuus eloonjäämisen potilailla, joilla on toistuvia kasvaimia on varhainen havaitseminen vaurioita, jotka voivat toimia tavoitteita pelastaa hoidon. Valtaosa aiemmat tutkimukset ovat keskittyneet korrelaatioita HPV-infektion ja eri toimenpiteitä selviytymisen; harvat tutkimukset ovat käsitelleet epäonnistumisen kuviot paikallisella, alueellisella ja kaukaisiin kohtiin [8], [11].

Kuitenkin rooli HPV suuontelon levyepiteelisyöpä (OSCC) edelleen epäselvä koska suhteellisen pieni määrä tallennettujen OSCC potilaista verrattuna suurempaan joukkoon nielun syöpä [3], [6], [9], [10], [12] – [16]. Etelä-Aasiassa, OSCC on endeeminen syöpä, jonka etiologia, joka on eroaa nähty Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Yleensä OSCC potilaalla on resektoitavissa kasvaimia, mutta ilman kaukainen etäpesäke, tehdään radikaaleja ensisijaisena hoito Etelä-Aasiassa. Kun kyseessä on kehittynyt OSCC (T4 leesion, imusolmuke etäpesäke, marginaali tila ≤4 mm] tai ekstrakapsulaarinen leviämisen [ECS)], leikkauksen jälkeinen sädehoidon (RT) tai samanaikainen chemoradiation hoitoa (CCRT) käytetään tukihoitona [17], [18].

Useat kysymykset roolista HPV kehittyneissä OSCC potilaille, jotka tarvitsevat adjuvanttihoito seuraavat radikaaleja Etelä-Aasiassa jäävät vaille vastausta. Esimerkiksi mikä on HPV-infektioiden keskuudessa OSCC potilaille? Ovatko kliininen ja biologista käyttäytymistä HPV OSCC samat kuin vuonna nielun SCC? Ovat erilaisia ​​hoitostrategioihin ja seuranta protokollia asianmukaisia ​​HPV-positiivisten OSCC potilaille? Onko HPV-infektio vaikuttaa tuloksiin postoperatiivisten adjuvanttihoito? Näihin kysymyksiin, olemme tutkineet suuren ikäluokan potilaita, joilla on aiemmin hoitamaton OSCC jolle tehtiin radikaaleja adjuvantin kanssa tai ilman hoitoa; Erityisesti olemme keskittyneet vaikutuksista HPV-infektioiden saatuihin tuloksiin säteilyn perustuvien adjuvanttihoito pitkälle OSCC. Niinpä tämän tutkimuksen tavoitteena oli testata hypoteesia, jonka mukaan HPV-infektioiden keskuudessa kehittynyt OSCC potilaat liittyy pienentynyt riski taudin uusiutumisen, kuten paikallisen uusiutumisen, niska toistuminen, ja etäinen etäpesäke, ja siten parantaa määrien elinkelpoisuudesta, mukaan lukien tautivapaan elinajan (DFS), tautikohtaisia ​​eloonjäämisen (DSS), ja kokonaiseloonjääminen (OS).

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Institutional Review Board Chang Gung Memorial Hospital hyväksytty tässä tutkimuksessa, joka noudattaa Helsingin julistuksen. Kaikki osallistujat toimitti kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Mukaanottokriteereihin olivat seuraavat: histologisen diagnoosi OSCC, kun läsnä on aiemmin hoitamaton kasvain suunniteltu radikaaleja kanssa kauladissektio (ND), Koska muita epäiltyjen kaukaisten etäpesäkeleesioita havaita kuvantamisen, ja halu tehdään imaging- ohjattu koepala kokeellinen tai leikkausta tarvittaessa. Poissulkukriteerit sisältyi kieltäytyminen tai kyvyttömyys tehdään radikaaleja.

Vuosien 2004 ja 2006, 333 potilasta prospektiivisesti mukana tässä tutkimuksessa. Kaikki potilaat suostunut ja osallistunut pitkäaikaisesta tutkimus ohjelma Pään ja kaulan Oncology Group klo Chang Gung Memorial Hospital. Kaikki osallistujat kävivät laaja esikirurginen arvioinnin, johon sisältyi sairaushistoria ja täydellinen lääkärintarkastus, taipuisan kuituoptisen pharyngoscopy, täydellinen verenkuva, rutiininomainen veren biokemia, CT tai MRI pään ja kaulan, rintakehän röntgenkuvat, luuston kuvauksissa, ja maksan ultraääni . Cancer pysähdyspaikan suoritettiin vuonna 2002 American sekakomitean Cancer 6. painos pysähdyspaikan kriteerien [19].

Kaikki potilaat saivat radikaali leikkaaminen primaarikasvaimen kanssa ≥1 cm brutto varmuusmarginaaleja (sekä oheislaitteiden ja syvä marginaalit) . Classic radikaali tai muunnettu NDS (taso I-V) suoritettiin potilailla, joilla on kliinisesti positiivinen imusolmuke tauti. Supra-omohyoid NDS (taso I-III) suoritettiin kliinisesti solmussa-negatiivisten potilaiden. Useimmat mutkaton potilaista leikattiin yksin lukuun ottamatta niitä, jotka yllättäen oli läheiset marginaalit ≤4 mm ja /tai positiivinen imusolmukkeita jonka osoittavat patologisia tutkimuksia. Tässä tutkimuksessa potilaista, joille tehtiin adjuvanttihoito katsottiin edennyt OSCC potilaita. Merkintöjen postoperatiivisen RT (60-66 Gy) mukana patologisia T4 kasvain, positiivinen imusolmuke, tai läheisen marginaalin ≤4 mm. ECS tai useita imusolmukemetastaaseja olivat syyt hallinnon CCRT 50 mg /m

2 sisplatiinia joka toinen viikko plus 800 mg päivässä suun kautta tegafuurin ja 60 mg leukovoriinia, tai 30 mg /m

2 viikoittain Sisplatiinin [17] , [18]. Esillä olevassa tutkimuksessa, 173 (52%) ja 333 OSCC potilaalle tehtiin radikaaleja seurasi adjuvanttihoito kehittyneiden OSCC että edellä mainituista syistä.

ennusteeseen viittaavia Ominaisuudet

Potilastiedot poimittiin potilastiedot ja luokitellaan meidän aiemmin tunnistettu riskitekijöitä OSCC, jotka on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla [20]. Kliiniset ja patologinen ominaisuudet edun mukana sukupuoli, ikä sairauden puhkeamista, alkoholinkäytön, betel mälli pureskelua, tupakointi, kasvain alisivustosi erilaistuminen, patologisia T-asema, patologinen N-tila, patologinen vaiheessa ECS, taso IV /V etäpesäkkeitä , hoito-tilassa, ja potilaan tila viime seurannassa. Kasvaimen alisivusto määritettiin suoraan suullisesti tarkastuksen ja vahvistanut patologinen tutkimus. Paikalliset toistumisen määriteltiin positiivisena biopsia alueella primaarikasvaimen jälkeen radikaaleja määritetty negatiivinen jälkikäsittelyn näytön. Kaulan toistuminen määriteltiin positiivisena sytologian /biopsia kohdunkaulan imusuonten alueella primäärileikkauksen jälkeen. Vaaratilanne kaukainen etäpesäke tunnistettiin biopsia tai kuvantamisen, varmennettuna meidän kasvain aluksella.

HPV Detection

Leikatut kasvain kerättiin aikana radikaaleja. DNA uutettiin parafinoidut kasvainnäytteestä käyttämällä Lab Turbo 48 automaattisen nukleiinihapon poistojärjestelmä ja Lab Turbo Virus Mini Kit LVN500 (Taigen, Taipei, Taiwan). Lopuksi, 50 ui DNA-liuosta eluoitiin, ja 1 ui käytettiin PCR-templaattina. HPV-infektio diagnosoitiin henkilöillä käyttäen PCR HPV L1-geeniä. HPV-DNA monistettiin MY11 /biotinyloitu GP6 + alukkeita, joka oli suunnattu L1 alueella ja tuotti 192 emäsparin DNA-fragmentti. PCR-reaktion tilavuus oli 25 ui, joka sisälsi 2 ul: n erä puhdistettua DNA: ta. Positiivisessa tapauksessa HPV L1 geeni genotyyppi käyttäen HPV Blot kit (EasyChip ™, kuningas Car Oy, Yilan, Taiwan), joka voi erottaa 39 HPV-tyypit (HPV 6, 11, 16, 18, 26, 31, 32, 33, 35, 37, 39, 42, 43, 44, 45, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 58, 59, 61, 62, 66, 67, 68, 69, 70, 72, 74, 82, CP8061, CP8304, L1AE5, MM4, MM7, ja MM8). HPV tyyppi-spesifisiä koettimia immobilisoitu nailonmembraanille, jota käytettiin käänteisessä blot hybridisaatio havaita HPV-DNA yhdessä määrityksessä. HPV tyypit määritettiin käyttämällä visuaalinen arviointi protokollaa valmistajan toimittamat [21] – [23].

Päätetapahtumat

Ensisijainen päätepiste oli aika taudin pahenemiseen myös paikallisia uusiutumisen, niska toistumisen ja kaukainen etäpesäke. Toissijaiset päätetapahtumat olivat DFS, DSS, ja käyttöjärjestelmä. DFS laskettiin, jona ensisijainen leikkaus mennessä taudin uusiutumisen. DSS laskettiin, jona ensisijainen leikkaus kuolinpäivä aiheuttama tauti uusiutuu, ja OS määriteltiin välinen aika ensisijainen leikkauksen ja kuoleman aiheuttamia jostain syystä.

Tilastollinen analyysi

Seurantakäynnit jatkui joulukuuhun 2011. Kaikki potilaat saivat seurantatutkimukset vähintään 60 kuukauden kuluttua leikkauksesta tai kuolemaan asti. Menettely, jota käytetään valittaessa optimaalista raja-arvot kliinis tekijöitä on kuvattu aikaisemmin (20). Viiden vuoden paikallinen ohjaus, kaula ohjaus, kaukainen etäpesäke, DFS, DSS, ja OS hinnat laskettiin käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmällä (log-rank-testi). Yhden ja usean analyysejä käytettiin tunnistamaan riippumattomia ennustajia 5 vuoden tuloksia. Itsenäinen ennustetekijöiden tunnistettiin monimuuttujamenetelmin Coxin regressioanalyysiä eteen- valintamenettelyn. Tilastolliset analyysit tehtiin SPSS (versio 17.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Kaksipuolinen P arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

karakterisointi Potilaat

Opintojen aikana rekrytoimme 333 OSCC potilasta (316 urosta ja 17 naarasta, keski-ikä puhkeamisen, 51 vuotias, ikäryhmä, 25-83 vuotta). Kaikkiaan 240 potilasta (72%) ilmoitti alkoholin juomisesta, 284 (85%) ilmoitti pureskelua betelpähkinöiden mälli, ja 290 (87%) ilmoitti tupakoinnin. Yhdeksäntoista potilaiden (6%) koki primaarikasvaimen poiston vain, ja toinen 314 (94%) koki ND lisäksi primaarikasvaimen leikkaaminen. Tulokset patologisen pysähdyspaikkojen olivat seuraavat: pT1 (15%); pT2 (41%); pT3 (15%); pT4 (29%); PNx (6%); pN0 (55%); PN1 (12%); pN2b (24%); ja pN2c (3%). Kun PNx (ilman ND) luokiteltiin pN0, patologisen vaiheet olivat seuraavat: p-vaihe I (14%), p-vaiheen II (29%), p-vaiheen III (15%), ja p -vaiheessa IV (43%). 5 vuoden ohjaus ja eloonjäämisluvut kaikille OSCC potilaista olivat seuraavat: paikallinen ohjaus, 89%; kaula-ohjaus, 86%; etäispesäkkeitä, 12%; DFS, 73%; DSS, 79%; ja OS 66%.

Niistä 333 potilasta, 52% oli kehittynyt OSCC ja tehtiin radikaaleja seurasi adjuvanttihoito (RT, n = 81; CCRT, n = 92), kun taas 48% oli mutkaton OSCC potilasta joille tehtiin leikkaus yksin. Kasvain aggressiivisuus että havaittiin kehittyneen OSCC potilaita oli leimallisesti erilainen kuin mutkaton OSCC osalta potilaiden patologisten T-tila (pT3-4: 70% vs. 30%, P 0,001), patologinen N-aseman ( pN1-2: 72% vs. 4%, P 0,001), patologinen vaiheessa (p-III-IV: 96% vs. 17%, P 0,001), ja ECS (positiivinen: 45% vs. 2%, P 0,001). 5 vuoden ohjaus /eloonjäämisluvut olivat huomattavasti huonompi joukossa kehittynyt OSCC potilaita verrattiin mutkaton OSCC potilaat: paikallinen ohjaus (84% vs. 93%, P = 0,003), niska ohjaus (81% vs. 92%, P = 0,007), etäispesäkkeitä (22% vs. 2%, P 0,001), DFS (60% vs. 87%, P 0,001), DSS (65% vs. 93%, P 0,001), ja käyttöjärjestelmä (50% vs. 83%, P 0,001).

mediaani seuranta-ajan kehittyneen OSCC potilailla oli 58 kuukautta (keskiarvo, 47 kuukautta alue, 2-95 kuukautta). Tuolloin analyysin, 81 173 potilasta (47%) oli elossa, ja 92 (53%) oli kuollut (59 johtuen ensisijainen syöpä, 20 johtuen muiden syöpien, ja 13 johtuen syöpäsolujen syyt) . Kaksikymmentäviisi potilasta (15%) kehittyi paikallisten toistuminen, 31 (18%) oli kaula toistuminen, ja 35 (20%) koki kaukaisia ​​etäpesäkkeitä. Kaikkiaan 47 potilasta (27%) oli paikallisia ja /tai kaulan toistumisen, meripelastus hoito tehtiin 29 yksilöiden (62%) ja 21 (72%) kuolleena aikaan analyysin.

HPV tila , sairaus on uusiutunut, ja Survival

levinneisyys HPV-infektion keskuudessa OSCC potilaiden oli 21,3% (n = 71), ja 3 yleisintä genotyyppejä, mukaan lukien yhden ja useiden infektiot, olivat seuraavat: HPV 16 (9,6%, n = 26), HPV-18 (7,8%, n = 23), ja HPV-52 (2,4%, n = 6). Osuus HPV-positiivisten tapausten joukossa pitkälle OSCC potilailla oli samanlainen kuin yksi yksinkertainen OSCC potilailla (22,0% vs. 20,6%, P = 0,765). Jakaumia HPV-16 (9,2% vs. 6,3%), HPV-18 (6,9% vs. 6,9%), ja HPV-52 (0,6% vs. 3,1%) oli samankaltainen molemmissa ryhmissä (kaikki P 0,05) .

Laskimme 5 vuoden DFS, DSS, ja OS hinnat joukossa OSCC potilaiden mukaan HPV tilan. Verrattuna HPV-negatiivisilla potilailla, joilla on HPV-positiivisia kasvaimia oli samanlaiset hinnat DFS (P = 0,212; Kuva. 1A) ja DSS (P = 0,210; Kuva. 1 B), mutta oli epäedullisempi OS (P = 0,041 ; Fig. 1 C) riippumatta hoitomuoto. Kun koko kohortin analysoitiin edelleen mukaan hoidon tarpeen, vaikutus HPV 5 vuoden DFS ja DSS ei ollut merkittävää sekä mutkaton ja kehittynyt ryhmiä (kaikki P 0,05, Fig. 1D Fig. 1 E) . Niistä mutkaton ja kehittyneet OSCC potilaita, HPV-positiivisia tapauksia näytti olevan lyhyempi aika kuolemaan kuin ilman havaittavaa HPV, vaikka nämä ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (p = 0,075 0,112, tässä järjestyksessä; Fig. 1 F).

, DFS HPV tilan koko väestölle; B, DSS HPV tilan koko väestölle; C, OS HPV tilan koko väestölle; D, DFS HPV asema mutkatonta ja kehittyneet OSCC potilaita; E, DSS HPV asema mutkatonta ja kehittyneet OSCC potilaita; F, OS HPV asema mutkatonta ja kehittyneet OSCC potilaita.

valaista lisää vaikutuksesta HPV genotyypin tutkimuksesta päätepisteitä me edelleen luokitteli TET mukaan eri HPV tilat ( eli yksinäinen HPV-infektio, yksinäinen HPV-18-infektio, HPV-16 ja /tai HPV-18-infektio, korkean riskin HPV-infektio, ja HPV-infektio). 5 vuoden tulokset laskettiin sekä kehittyneen OSCC ryhmässä ja mutkaton OSCC ryhmä. Ei ollut merkittäviä eroja aika-uusiutuminen tai aika-to-kuolema joukossa HPV alaryhmien on mutkaton OSCC ryhmä (kaikki P 0,05; tuloksia ei ole esitetty). Taulukko 1 osoittaa, että yksinäinen HPV-16-infektio liittyi merkitsevästi korkeampi etäispesäkkeitä (56% vs. 19%, P = 0,007), alempi DSS (37% vs. 68%, P = 0,025) ja alemman OS ( 25% vs. 53%, P = 0,028) kehittyneen OSCC potilailla. HPV-16 ja /tai HPV-18-infektio oli merkittävästi liittyvät korotettuun etäispesäkkeitä (43% vs. 18%, P = 0,031). Sen sijaan, yksinäinen HPV-18-infektio, korkean riskin HPV-infektio, ja HPV-infektio (Fig. 1) ei osoittanut tilastollisesti merkittävää yhteyttä 5 vuoden ohjaus ja eloonjäämisaste.

Edelleen vertailun vuoksi edelleen jaettu HPV-infektio otetaan 3 alaryhmiin genotyypin taajuus (eli HPV-negatiivinen [n = 135], yksinäinen HPV-16-infektion [n = 16], ja yksinäinen HPV-18-infektion [n = 12). Niistä kehittynyt OSCC potilaat, yksi HPV-16-infektio oli liity paikallisohjaukseen tai kaulan toistumisen. Solitary HPV-16-infektio liittyi korkeampi etäispesäkkeitä kuin HPV-negatiivinen tila (56% vs. 20%, P = 0,009; Kuva. 2A). Huolimatta postoperatiivinen adjuvanttihoito HPV-16-infektion näytti olevan negatiivinen, joskaan ei tilastollisesti merkitsevä, vaikutus DFS verrattuna HPV-negatiivinen tila (38% vs. 62%, P = 0,062; Kuva. 2B). Lisäksi kehittynyt OSCC potilaalla on HPV-16-infektio oli huomattavasti pienempi DSS ja OS hinnat kuin HPV-negatiivista aiheita (DSS: 37% vs. 67%, P = 0,025; OS: 25% vs. 53%, P = 0,026; Kuva . 2C Fig. 2D). Siitä huolimatta erot aika-uusiutumisen ja time-to-kuoleman välillä HPV-18 ja HPV-negatiiviset tapaukset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä (Fig. 2).

, aika etäispesäkkeitä; B, DFS; C, DSS; D, OS.

Taulukko 2 osoittaa kliinisissä /patologinen ominaisuudet liittyvät puute HPV, HPV-16 ja HPV-18 infektioiden keskuudessa kehittynyt OSCC potilaille. Potilaat, jotka olivat HPV-positiivisia (joko HPV-16 tai HPV-18) oli korkeampi huono eriyttäminen kuin ne, jotka olivat HPV-negatiivinen (P = 0,013). HPV-18 ryhmä näytti olevan hieman alhaisempi pT3-4 kuin sekä HPV-negatiivinen ja HPV-16 ryhmää (P = 0,069). HPV-16-ryhmä näytti olevan korkeampi etäispesäkkeitä kuin HPV-negatiivinen ja HPV-18 ryhmät (P = 0,064). Loput päätepisteet (eli paikallisen uusiutumisen, kaula toistuminen, uusiutuminen, toissijainen ensisijainen kasvaimia, kuolema ja kuolinsyy) ei ollut merkittäviä eroja tutkimusryhmissä (kaikki P 0,05).

yhdistäminen HPV-16, jossa perinteinen ennustettaessa Advanced OSCC potilaat

verrattuna HPV-16-negatiivisia potilaita käyttäen yhden muuttujan analyysin, kehittyneen OSCC potilaalla on yksinäinen HPV-16-infektioita oli huomattavasti korkeampi etäispesäkkeitä ( 56% vs. 19%, P = 0,007) ja selvästi pienempi DSS ja OS hinnat (DSS: 37% vs. 68%, P = 0,025; OS: 25% vs. 53%, P = 0,028). Paikallinen ohjaus ja kaulan valvonta-asema oli samanlainen molemmissa ryhmissä (paikallinen valvonta: 87% vs. 84%, P = 0,774; kaula ohjaus: 77% vs. 82%, P = 0,726). Monimuuttujakalibrointi analyysit tärkeitä riskitekijöitä, kuten yksinäinen HPV-16-infektio, pN2, taso IV /V etäpesäkkeitä, ECS, kasvaimen syvyys ≥11 mm, ja imusuonten invaasio, on esitetty taulukossa 3. Solitary HPV-16-infektio oli merkittävä itsenäinen ennustaja 5 vuoden etäispesäkkeitä (riskisuhde [HR], 3,4; 95%: n luottamusväli [CI] 1,4-8,0; p = 0,005), DFS (HR, 2,1; 95% CI, 1,0-4,3; p = 0,037 ), DSS (HR, 2,8; 95% CI, 1,4-5,8; p = 0,006), ja käyttöjärjestelmä (HR, 2,3; 95% CI, 1,2-4,3; p = 0.010). Muut riippumattomat riskitekijöitä 5 vuoden etäispesäkkeitä sisältyy kaulan tasolla IV /V etäpesäkkeitä, ECS, ja kasvaimen syvyys ≥11 mm. Paitsi pN2, HPV-16 ja muut riskitekijät voivat itsenäisesti ennustaa 5 vuoden OS. HPV-16, pN2, ja taso IV /V etäpesäkkeiden olivat riippumattomia ennustajia 5 vuoden DFS, nämä riskitekijät ja kasvaimen syvyys ≥11 mm olivat tärkeitä riskitekijöitä 5 vuoden DSS.

taulukossa 4 on esitetty demografiset, kliininen, patologinen, ja terapeuttisia ominaisuuksia 16 kehittyneen OSCC potilaalla tartunnan sai HPV-16. Kahdeksan näistä potilaista koki CCRT takia ECS (100%) ja oli merkittävästi korkeammat riskit kaukaisten etäpesäkkeitä kuin ne, jotka tehtiin RT (75% vs. 13%, P = 0,041). Lisäksi 75% 16 potilasta, jotka olivat kuolleet lopussa tutkimuksen oli kuollut seuraavista syistä, mukaan alenevassa taajuuden: sairaus (56%), muiden syöpien (6%), tai muista syistä (13%). Näin ollen suuri vaikutus HPV-16 5 vuoden pysyvyys johtui epäonnistuminen hoidon kaukaisiin sivustoja johtaa kuolemaan; DSS potilailla, joilla on etäispesäkkeitä oli merkittävästi pienempi kuin potilailla, joilla ei etäpesäkkeiden (22% vs. 100%, P = 0,003). Huomattavaa on, että mikään 16 potilaista oli tasolla IV /V etäpesäkkeitä (taulukot 1 ja 3).

Post Hoc Analyysit 5-vuoden etäpesäkkeiden hinnat Advanced OSCC Potilaat

käyttämällä taso IV /V etäpesäkkeitä, yksinäinen HPV-16-infektio, ECS, ja kasvaimen syvyys ≥11 mm itsenäisinä ennustavia, loimme neljä alaryhmää (5 vuoden etäispesäkkeitä: 83%, 56%, 38%, ja 30%: lla ): an ”HPV-16 tai tason IV /V etäpesäkkeitä” (n = 24), joka on ”sekä ECS ja kasvaimen syvyys ≥11 mm” ryhmä (n = 39), joka on ”ECS tai kasvaimen syvyys ≥11 mm” ryhmä (n = 71), ja ”ei riskitekijä” ryhmä (n = 39). 5 vuoden etäinen metastaattinen oli korkeampi HPV-16 tai tason IV /V-ryhmässä kuin ECS ja kasvaimen syvyys ≥11 mm ryhmä (P = 0,075), ECS tai kasvaimen syvyys ≥11 mm ryhmä (P 0,001 ), ja ei riskitekijä ryhmä (P 0,001) (Kuva. 3A).

, etäispesäkkeitä mukaan äskettäin luokiteltu alaryhmiin advanced OSCC potilaita; B, etäispesäkkeitä mukaan uuden riskin kerrostuneisuus kehittyneiden OSCC potilailla, joilla ECS.

Niistä 173 kehittynyt OSCC potilaista, 78 oli ECS sairaudet; Näiden ECS potilasta jaettiin 3 alaryhmiin perustuen esiintymiseen 5 vuoden etäispesäkkeitä (tapahtuma /

n

): HPV-16 (6/8) tai taso IV /V (6/7) ryhmä , kasvain syvyys ≥11 mm ryhmä (12/39), ja kasvaimen syvyyteen 11 mm ryhmä (3/24). 5 vuoden kaukainen etäpesäke määrien ECS potilaat olivat suuremmat HPV-16 tai tason IV /V-ryhmässä kuin kasvaimen syvyys ≥11 mm ryhmä (

P

= 0,004, HR = 3,2, 95% CI = 1,4-7,3) ja kasvaimen syvyyteen 11 mm ryhmä (

P

0,001, HR = 9,3, 95% CI = 2,6-33,4) (Fig. 3B).

keskustelu

nollahypoteesi tässä tutkimuksessa hylättiin, eli HPV-infektioita ei pienentää riskiä taudin uusiutumisen ja ei liittynyt parempaa selviytymisen keskuudessa kehittynyt OSCC potilailla, joille tehdään radikaaleja ja säteily-pohjainen adjuvanttihoito (Fig. 1 Fig. 2). Sen sijaan eteni OSCC potilaalla on yksinäinen HPV-16-infektio oli 3 kertaa suurempi todennäköisyys sairastua kaukaisia ​​etäpesäkkeitä ja olivat 2-3 kertaa suurempi todennäköisyys kuolla aikaisemmin (mukaan lukien ne, jotka kuoli DFS, DSS, tai OS) verrattuna HPV -negatiivisilla potilailla (taulukko 3). Niistä OSCC potilaalla, joista mutkaton ja kehittyneet tapauksissa esiintyvyys HPV-infektion oli 21,3%. HPV-positiiviset potilaat olivat samanlaisia ​​määriä DFS ja DSS, mutta alempi OS nopeudella verrattuna HPV-negatiivisten potilaiden (Fig. 1). Radikaaleja näytti olevan riittävän tehokkaita ja helppokäyttöisiä OSCC riippumatta HPV- statuksesta, kun taas säteily-pohjainen adjuvanttihoito oli epätyydyttävä hoidossa HPV-16-positiivisia kehittynyt OSCC. Toisin kuin HPV-18-infektio, HPV-16-infektio oli negatiivinen vaikutus etäispesäkkeitä, DFS, DSS, ja OS huolimatta heti leikkauksen jälkeinen adjuvanttihoito (Fig. 2).

tulokset ovat yllättävän eroavat viime HPV liittyvä tulos tutkimusten alalla pään ja kaulan syövät, jotka ovat osoittaneet positiivisia kliinisiä vaikutuksia HPV on DSS tai OS [1] – [10], [13], [14], [24], [25]. Lisäksi vain harvat tutkimukset ovat arvioineet vika malleja ja aika taudin uusiutumiseen [1], [8], [9], etenkin syöpää suuontelon [9]. Tämä puute huomiota OSCC voisi olla, koska joissakin tutkimuksissa oli suhteellisesti alhaisempi havaitsemaan HPV ( 10%), pieniä näytteitä, tai potilaita, joilla oli syöpiä eri alisivustoja (eli sekä suuontelon ja nielu) [3], [4], [10], [12] – [15], [24], [26] – [28]. Tästä syystä eri hoitomuotojen käytettiin (leikkaus vs. RT /CCRT), mikä lopulta johtaa erilaisiin tuloksiin. Muita mahdollisia selityksiä ovat, että osallistuneista potilaista oli eri alueiden ja altistettiin eri karsinogeeneja (esim betel mälli pureskelua), erilaiset kulttuuriset normit (esim vakinainen suuseksiä käyttäytyminen) ja erilaiset geneettiset taustat (esim HLA) [29] .

koskeva näyttö kliinistä vaikutusta HPV OSCC potilailla edelleen epäselvä [6], [12], [13], [28], [30]. HPV-seropositiivisia runsaasti tupakoivat tai raskas juovat ovat huomattavasti suurempi riski saada OSCC kuin HPV-seronegatiivisia runsaasti tupakoivat tai juovat [30]. Näin ollen, se on kohtuullista, että suurin osa HPV-positiiviset OSCC potilaiden polttaa savuketta ja /tai alkoholia (taulukko 2). Perustuen Maxwellin havaintojen tupakointi huomattavasti riskiä paikallisen uusiutumisen ja etäispesäkkeitä joukossa HPV-positiivisten nielusta syöpä [31]. Tupakointi voi aiheuttaa geneettisiä mutaatioita, jotka helpottavat HPV-DNA isännän genomiin, ja aiheuttaa somaattisen geeni- virheitä. Hienostunut suhteet näiden joukossa kasvaimia synnyttävän aineet, kuten tupakka, tupakointi, ja HPV, ja kasvaimen valvonta on erityisen vaikea selventää, kun suurin osa kehittyneiden OSCC potilaat sisällä Taiwan on altistunut tupakan ja /tai alkoholin riippumatta HPV- statuksesta. Kuitenkin HPV-16-infektio on merkittävä, itsenäinen ennustaja huonompi tulos keskuudessa kehittynyt OSCC potilaita, jopa ne, jotka tehtiin laaja toiminta ja sai adjuvanttihoito. Tietääksemme pitkäaikainen betel mälli pureskelua voi vaurioittaa HPV-tartunnan epiteelin suuontelon ja voi mahdollisesti johtaa merkittävään kertymiseen kemikaaleja, jotka voivat vaikuttaa myös karsinogeeninen vaikutus HPV, ja luultavasti aiheuttaa kliinisiä ja biologisia kohtelevat HPV -positiivinen OSCC ja HPV-positiivisten suun ja nielun syöpä. Näin ollen lisätutkimuksia tarvitaan tutkimaan merkitystä HPV-infektion läsnä ollessa tai puuttuessa pähkinä pureskelua; Tämä tieto voi olla hyödyllistä valaista geneettiset muutokset ja molekyyli polkuja, jotka saattavat taustalla havaitut selviytymisen eroja.

HPV-18-infektio on harvinainen ( 10% kaikista HPV-infektioiden) in nielun syöpä [11] mutta usein löytyy (32%,

n

= 12) pitkälle OSCC. Kuitenkin, ei ollut eroa uusiutumisen tai potilaiden välillä ja ilman yksinäinen HPV-18-infektioita. Tässä yhteydessä olemme edelleen keskittäneet tutkimusta HPV-16. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että HPV-positiiviset nielusta syövistä liittyy huonosti eriytetty histologia, T1-T2 sairaus, N2-N3, ja radioherkkyyttä [1] – [11]. Sen sijaan havaitsimme, että HPV-16-positiivisia kehittynyt OSCC tapauksissa olla samanlainen asema kannalta T-lavastus /N-lavastus ja huomattavan suurempi ilmaantuvuus etäispesäkkeitä kahden vuoden kuluessa radikaaleja (56%, 7/16) verrattuna HPV-negatiivinen tapauksissa. Senkin jälkeen adjuvanttihoito kehittyneen OSCC potilaalla on yksinäinen HPV-16-infektio oli edelleen suhteellisen korkea riski varhaisen etäispesäkkeitä (Fig. 2A). Uskomme, että mahdollinen eloonjäämishyötyä HPV-16 saattaa pienentyä tavat, tai vähentää leikkauksen; kuitenkin, varhaisen diagnoosin ja riittävä radikaaleja ovat edelleen tärkein toimenpiteiden valvonnassa OSCC kasvaimia.

Lisäksi yksinäinen HPV-16-infektio, me osoitti lisäksi, että taso IV /V etäpesäkkeitä, ECS, ja kasvaimen syvyys ≥11 mm ovat riippumattomia riskitekijöitä 5 vuoden etäispesäkkeitä pitkälle OSCC. Neljä alaryhmiä etäispesäkkeitä oli siis luotu (Fig. 3A). Olemme aiemmin osoittaneet, että OSCC potilaalla on ECS on suurempi potentiaali etäispesäkkeitä kuin muut potilasryhmät [32]. Tässä tutkimuksessa etäispesäkkeitä löytyi 6 7 OSCC potilaalla on tasolla IV /V etäpesäkkeitä. Niistä HPV-16-positiivisia kehittynyt OSCC potilaita, kuusi 8 tapauksia ECS kehittyi etäispesäkkeitä (taulukko 3 ja kuvio. 3B). Vastaavasti intensiivisempää ja erityisiä hoitoja tulee antaa OSCC potilaille, joilla taso IV /V etäpesäkkeitä tai HPV-16 kanssa ECS, kuten taksaania kemoterapian hoito liitännäisaineena strategia heti radikaaleja; siirtymiä vaihtoehto, palliatiivisen hoidot; biotherapy; ja anti-angiogeneesiä strategioita hyödyntää aikana leikkauksen toipumisaika [33], [34].

Useat varovaisuudella Tämän tutkimuksen ansioita kommentti. Ensiksi mahdollisen rajoitus raporttimme on käyttää PCR määritykset havaitsemaan HPV L1-geeniä. Koska PCR-monistus HPV-DNA on erittäin herkkä tekniikka, me sulkea pois mahdollisuutta laboratorion esineitä ja läsnäolo ympäristön virionien suorittamalla kaikki monistukset kahtena ja käyttää kahta erilaista PCR-määrityksissä. Myönnämme, että käänteistranskriptaasi-PCR-määritykset E6 ja E7-transkriptien saattaa olla luotettavampi havaitsemiseksi onkogeenisten HPV-infektioita vastaan. Lisäksi puute käytettävissä tuumorimarkkeri data (esim p16, p53, ja epidermaalisen kasvutekijän reseptori) ei salli meidän tehdä päätelmiä toimintaa viruksen onkogeenien.