Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Huolimatta yleisin lantion gynekologiset syöpään teollisuusmaissa, ei kohdennetut hoidot ovat saatavilla metastasoituneen kohtukarsinooma. Parantaakseen hoitoon, taustalla molekyylitason ominaisuudet ensisijaisen ja etäpesäkkeitä on tutkittava.

Menetelmät /Principal Havainnot

Hyödynsimme massaspektrometrisia-pohjainen mutaation havaitseminen tekniikka OncoMap määritellä ne ja taajuus kohta somaattisten mutaatioiden kohdun limakalvon syöpään. 67 ensisijainen kasvaimia, 15 etäpesäkkeiden vastaa 7 mukana ensisijainen kasvaimia ja 11 kohdun limakalvon syöpä solulinjoja seulottiin pistemutaatioita 28 tiedossa onkogeenien. Huomasimme, että 27 (40,3%) 67 primaarikasvainten kanna yhtä tai useampia mutaatioita ei lisää etäpesäkeleesioita.

FGFR2

,

KRAS

ja

PIK3CA

olivat jatkuvasti useimmin mutatoitunut geenien primaarikasvaimia, etäpesäkeleesioita ja solulinjoissa.

Johtopäätökset /Merkitys

tulokset korostavat mahdollisuuksia kohdistaminen

FGFR2

,

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatioita kohdun limakalvon syövän kehittää uusia hoitostrategioita.

Citation: Kråkstad C, Birkeland E, Seidel D, Kusonmano K, Petersen K, Mjøs S, et ai. (2012) suuren tuotantotehon mutaatio profilointi Primary ja metastasoituneen Kohdun limakalvon Syövät Tunnistaa

KRAS

,

FGFR2

ja

PIK3CA

mukaan toistuvasti mutatoidut. PLoS ONE 7 (12): e52795. doi: 10,1371 /journal.pone.0052795

Editor: Wayne A. Phillips, Peter MacCallum Cancer Centre, Australia

vastaanotettu: 28 syyskuu 2012; Hyväksytty: 21 marraskuu 2012; Julkaistu: 27 joulukuu 2012

Copyright: © 2012 Kråkstad et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Länsi Norja Regional Health Authority (lupanumeroon: 911351 ja 911624), Norja Research Council (lupanumeroon: 193373 ja 205404), ja The Norja Cancer Society (lupanumeroon: 628837). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

huolimatta yleisin lantion gynekologiset maligniteetti teollistuneissa maissa, ei kohdennetut hoidot ovat saatavilla metastasoituneen kohtukarsinooma. Vaikka 75% käsitellään varhaisessa vaiheessa, 15%: sta 20% toistuu. Potilailla, joilla tauti on edennyt pitkälle diagnoosin tai uusiutuva sairaus, lopputulos on huono. Parantaakseen hoitoon, taustalla molekyylitason ominaisuudet ensisijaisen ja etäpesäkkeitä on tutkittava. Lisäksi parannettu työkalut oikea kerrostuminen potilaiden riskin mukaan ryhmiin ja parantaa määritelmiä potentiaalisia uusia terapeuttisia ovat hyvin tärkeitä, ja paljon työtä on sitoutunut kehittämään parempia perusteita valita potilaille yksilöllisiä hoitoja [1].

riskin arvioimiseksi uusiutuva sairaus, perinteisesti kohdun limakalvon syöpä on jaettu kahteen alaryhmään, tyypin I ja tyypin II karsinoomien [2]. Tyypin I kohdun limakalvon syövän liittyy hyvään ennusteeseen, huono laatu, endomet- histologian ja harvoin etäispesäkkeitä alue- ja kaukaisiin kohtiin [3]. Lisäksi tyypin I endometriumin syövät ovat usein hormonireseptoripositiivinen kanssa

PTEN

ja

KRAS

mutaatioita. Tyypin II kohdun limakalvon karsinoomat liittyy huono ennuste, ei-endomet- histologia, korkea laatu, menetys hormonireseptorit ja muuttunut p53 ja p16. Silti arvo tämän luokittelun ennustaa ennusteen ja hoidon kerrostuminen on rajoitettu 20% tyypin I endometriumin syövät uusiutua ja 50% tyypin II syövät eivät [4].

Tällä hetkellä tavanomainen solunsalpaajahoitojen ja anti-hormonihoito ovat perusta adjuvanttia ja systeemiseen hoitoon uusiutuva tai metastaattisen endometriumsyöpään kuten kohdennetut hoitomuodot eivät ole vielä saatavilla klinikalla. Kuitenkin Mutaatioiden haetaan valintaan kohdennettujen terapeuttisten useiden muiden syöpien ja vaati myös kliinisissä tutkimuksissa kerrostumista. Aiemmat seulonta pienempään määrään kohdun limakalvon syövän potilaiden tunnistettu somaattiset mutaatiot FGFR2, KRAS, PIK3CA, PTEN, PT53 ja CTNNB1 [5]. Kuitenkin tässä tutkimuksessa ei sulje pois mahdollisia mutaatioita muiden tunnettujen onkogeenien, jotka voivat olla mahdollisesti mielenkiintoisia kohdennettua hoitoon kohdun limakalvon syöpä. Näin ollen nykyinen tutkimus tehtiin seulomiseksi suuri paneeli tunnettuja onkogeenisten mutaatioiden sarjan primaarinen ja metastaattinen vaurioita päässä kohdun limakalvon syöpä potilaista käyttäen korkean suoritustehon menetelmä OncoMap [6], [7]. OncoMap tarjoaa ainutlaatuisen mahdollisuuden samanaikaisesti kuulustella useita tunnettujen mutaatioiden useita geenejä, mikä antaa mahdollisuuden luonnehtivat molekyyli alaryhmiä kohdun limakalvon syövän kanssa mahdollisesti hyötyä kohdistamista uusia terapeuttisia.

Methods

Ethics selvitys

Kaikki osat tutkimuksen on hyväksytty mukaan Norja lainsäädännön sekä kansainväliset vaatimukset eettisen arvioinnin. Tutkimuksen hyväksyi Norja tietosuojaviranomainen, Norja Social Sciences Data Services, ja Länsi-alueiden komitea Lääketieteen ja Health Research Ethics, REC West (NSD15501; REK 052,01). Potilaat olivat mukana tutkimuksessa, kun kirjallinen suostumus hyväksymän eettisen komitean (REK West).

näytteet

Olemme tutkineet yhteensä 69 potilasta mutaatioita 28 tunnettujen onkogeenien (taulukko 1 ). 23 osallistui potilaita oli aiemmin seulottu vähemmän onkogeenimutaatiot muulla menetelmällä [5]. Potilaat rekrytoitiin populaatiosta perustuu potilaan sarja 701 potilailla, joilla on kohdun limakalvon syöpä takautuvasti kerättyjen Haukeland yliopistollisessa sairaalassa, Norja. Ikä diagnoosin, FIGO vaiheessa histologiset alatyypin ja laatu, hoito ja seuranta rekisteröitiin aiemmin raportoitu [8]. Jakelu kliinis-patologisten muuttuja 69 Tutkittujen tapausten eivät eroa merkittävästi suurempi (n = 701) valitsemattomat potilaan kohortin (taulukko 2). Tissue oli saatavilla 67 ensisijainen kasvaimia ja 15 etäpesäkeleesioita 9 potilasta, joista 7 oli vastaavia kudoksia alkutuotannosta vaurioita käytettävissä vertailua. Valtaosa valituista vaurioiden varmistettiin jääleikkeille sisältävän 80% pahanlaatuisten epiteelin komponenttia vähintään katkaisi sisällyttämistä 50%: n puhtaus.

Solulinjat

endometriumsyöpä solulinjoissa Hec1A, Hec1B, KLE, RL95-2, ECC1 hankittiin ATCC-LGC Standards, London, UK, MFE-280, MFE-296, MFE3-19, EFE-184, AN3-CA olivat DSMZ , Saksa ja Ishikawa Sigma-Aldrich, St.Louis, MO. Kaikki soluja ylläpidettiin väliaineessa kuten toimittaja suositteli täydennettynä penisilliini /streptomysiini (Sigma-Aldrich, St.Louis, MO).

OncoMap ja DNA-sekvensoinnilla

DNA primaarinen ja metastaattinen vauriot uutettiin tuore koepaloja. DNA eristettiin pilkkomalla yön yli 65 ° C: ssa lyysipuskurissa, joka sisälsi proteinaasi K, ja sen jälkeen standardi etanolisaostuksella. DNA 11 endometriumsyöpään solulinjoissa uutettiin käyttäen Qiagen Tissue DNA kit mukaan valmistajan protokollaa. DNA määrä mitattiin käyttäen Quant-iT ™ Picogreen® Assay (Invitrogen) ja korkea laatu DNA varma on 0,7% agaroosigeelissä ennen genomista DNA monistettiin käyttämällä Repli-g Midi Kit (Qiagen, Saksa) mukaan valmistajien ohjeet. Amplified DNA laimennettiin 1:10 1xTE-puskurissa (pH 8,0), ja hydraation jälkeen 24 tuntia huoneen lämpötilassa laimennetaan edelleen toimiva pitoisuus 5 ng /ul vettä. Mutaatiot havaittiin genomin monistettu DNA käyttäen massaspektrometriaa perustuva yhden emäksen pidennyksestä tekniikkaa (Sequenom, Inc.), kuten aiemmin on kuvattu [7]. Alukkeet ylimääräisiä määrityksiä havaita mutaatioita kuvattu useissa syövän tutkimuksissa vuodesta 2008 [9], [10], [11], [12], [13] suunniteltiin käyttäen Sequenom Pitoisuus Design Software. Sen jälkeen monistamisen ja mutaation paikkasidonnainen koetin venymään analyyttien täpliksi SpectroCHIPs I ja massat havaita käyttämällä Bruker matrix laserdesorptio /ionisaatio-lentoaika massaspektrometri (Sequenom). Spektrit manuaalisesti tarkistetaan käyttämällä typer 4.0 Software (Sequenom). Luettelo mutaatiot sisältyvät OncoMap ja vastaava aminohapposekvenssi muutokset on esitetty taulukossa S1.

validoimiseksi osuus useimmin mutatoitunut onkogeenien havaita OncoMap, genominen DNA uutettiin juuri jäädytetty ensisijainen kasvainkudoksen 199 potilasta lisää. Kaikkiaan 264 potilasta seulottiin pistemutaatioiden

KRAS

(eksoni 2) ja

PIK3CA

(eksoni 9 ja 20), kuten on kuvattu [14]. Tiedot koskevat alukkeita ja olosuhteita ovat saatavilla pyynnöstä. Sekvenssointireaktiot analysoitiin ABI Prism 3100 geneettinen analysaattorin avulla Sequencing Analysis ohjelmisto, versio 3.7.

Oligonukleotidi DNA-siru analyysejä

mikrosiru aineisto vastaa 69 primaarikasvaimen näytteet ovat OncoMap screen luotiin. RNA uutettiin käyttämällä RNeasy Mini Kit (Qiagen, Hilden, Saksa) ja hybridisoitiin Agilent kaikkiaan Human Genome mikrosirut 44k (tuotenro G4112F), mukaisesti valmistajan ohjeiden mukaisesti. Arrays skannattiin käyttäen Agilent Microarray Scanner Bundle ja data tuotiin ja analysoitiin J-Express-ohjelmisto (Molmine, Norja). Mediaani spot signaalia käytettiin intensiteetti toimenpiteenä. Expression data normalisoitiin käyttämällä quantile normalisointi. Microarraydata on talletettu ArrayExpress Arkistotietokanta, https://www.ebi.ac.uk/arrayexpress/(ArrayExpress liittymistä: E-MTAB-1358).

SAM (merkitys analysointi Microarray) analyysi palkkaluokan I-II ja III-asteen suoritettiin tunnistamiseksi merkittävästi differentiaalisesti ilmentyvien geenien mukaan histologinen. 306 geenit olivat merkittävästi ilmentyvät differentiaalisesti (FDR 0,01) ryhmien välillä. Hierarkkinen klusterointi suoritettiin tässä luettelossa geenien painotetun keskiarvon sidos ja Pearsonin korrelaatiota samankaltaisuutta toimenpiteitä. Kliinis-patologisten tietojen ja mutaatiostatuksesta riippumatta kartoitettiin manuaalisesti klusterointipuun visualisoida jakelua mutaation kautta potilasryhmässä.

Tulokset

OncoMap näyttö 387 onkogeenisten mutaatioiden 28 yleisesti muuntunut geenejä syövän (taulukko S1) sovellettiin 67 ensi- ja 15 metastaattinen kohtukarsinooma vaurioiden sekä 11 kohtukarsinooma solulinjat ja havaitaan mutaatioita 7 tutkittujen geenien. Olemme havainneet, että 27 potilasta (40,3%) oli vaiheessa mutaatioita yhden geenin, kun taas 4 potilaalla (6,0%) oli mutaatio 2 geenejä. Niistä seitsemän geenien havaittiin somaattisten mutaatioiden ensisijainen ja etäpesäkeleesioita,

KRAS

(17,9%),

PIK3CA

(14,6%) ja

FGFR2

(10,4%) oli useimmin mutatoitunut, kun taas mutaatiot

BRAF

(1,5%),

EGFR

(1,5%),

HRAS

(1,5%) ja

sääntelyviranomaisten

(1,5%) olivat harvinaisia. Taajuudet on

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatioita todensi DNA-sekvensoinnilla 264 primaarikasvainten (taulukko 3).

FGFR2

Mutaatiofrekvenssi oli hyväksytty aiemmin [5]. Yleisin yksittäinen mutaatio saapuvat OncoMap seulonta oli

FGFR2

aaS252W (9,0%), mutta useimmiten mutatoitunut geeni oli

KRAS

(17,4%) (taulukko 3). OncoMap näytön 11 perustettu endometriumsyövän solulinjoista tunnistettiin odotetusti

KRAS

G12D ja

PIK3CA

G1049R mutaatiot sekä Hec1A ja Hec1B, kun taas

FGFR2

mutaatio S252W todettiin in MFE280 ja MFE319. Lisäksi kaksi PIK3CA mutaatiota tunnistettiin MFE280 ja MFE296 (E545K ja P539R, vastaavasti). Emme löytäneet mitään solulinjat on mutaatioita missä tahansa muiden geenien sisältyvät OncoMap paneelissa.

tutkia mahdollisen yhteyden mutaatioiden tyyppi ja geeni-ilmentymisen kuviot primaaristen kasvainten, hierarkkinen klusterin analyysi 306 geenien merkittävästi ilmentyvät differentiaalisesti (SAM analyysi, FDR 0,01) mukaan histologinen suoritettiin. Huomasimme, että ei ollut olemassa merkittävää yhdistyksen välillä tietty onkogeenimutaatiot ja potilaan ryppäitä transkription allekirjoituksia (kuvio 1). Tämä havainto näyttää olevan linjassa edellisessä raportissa pienemmässä datajoukon soveltamalla aiemman sukupolven mRNA genearrays, jossa väkevöimättömien varten PIK3CA mutaatioita potilaan klusterin syömällä aggressiivinen fenotyyppi [15].

Hierarkkinen klusterointi 306 merkittävästi eri tavalla ilmaistuna geenien välillä luokan I-II ja luokka III kartoitettiin kanssa kliinis-patologisten tietojen ja mutaatiostatuksesta riippumatta visualisoida jakelua mutaation kautta potilasryhmässä. Vihreä neliö väri osoittaa hyvää ennustetta ryhmät (Grade I-II, FIGO I-II, endomet- tyyppi, ERa positiivisuus) eikä havaittu mutaatio osoitettuun geenissä, punainen neliö väri osoittaa huonoon ennusteeseen ryhmät (luokka III, FIGO III-IV, ei- endomet- tyyppejä, ERa negatiivisuus) ja havaittiin mutaatio osoitettuun geenissä. Musta neliö: tiedot puuttuvat.

tutkimiseksi edelleen, jos mutaatio malli muuttuneet sairauden etenemistä, 15 etäpesäkeleesioita 9 potilasta, joista seitsemän oli primaarikasvainten käytettävissä vertailua, analysoitiin mutaatioita.

KRAS

,

PIK3CA

ja

FGFR2

todettiin olevan useimmin mutatoitu geenien myös etäpesäkeleesioita, joilla ei ole merkittävää kasvua mutaation taajuus (taulukko 4). Kahdessa tapauksessa mutaatiot havaittiin etäpesäkeleesioita mutta ei ensisijainen vaurio, kun taas toinen tapaus, jossa mutaatio primäärivamma ei ollut havaittavaa mutaatio metastaattisen vaurion. Pieni näyte asetetaan saatavilla tämän analyysin kasvain heterogeenisyys ja erot strooman saastumista olisi vaadittava varovaisuutta päätelmiä.

Keskustelu

Aktivoivat mutaatiot erityisiä esikasvaintekijät voi neuvotella onkogeeni -riippuvuus. Tällaiset mutaatiot on tunnistettu useita geenejä ja voi ajaa pahanlaatuisen sairauden etenemistä. Tämä periaate on onkogeeni-riippuvuus voidaan hyödyntää uusien kohdennettuja hoitomuotojen [16]. Nykyisin Mutaatioiden haetaan valintaan kohdennettujen hoitomuotoja esim BRAF estäjien pahanlaatuisen melanooman [17] ja BRAF ja EGFR kohdistamisen lung- ja peräsuolen syöpiä [18], [19]. Sillä kohdun limakalvon syöpä, mikään romaani kohdennettujen terapeuttisten on saatavilla klinikalla tällä hetkellä. Kuitenkin käynnissä useita kliinisiä kokeita tarkoituksena on hyödyntää tavoitteet tukevat Viimeisin kattava molekyyli- profilointi ensisijainen kohtukarsinooma vaurio [1], hallitsee tutkimusten kohdistamalla fosfatidyyli 3-kinaasi (PI3K) /AKT /nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) tai FGFR2. Kuitenkin tietojemme mukaan ole aikaisempaa tutkimusta on raportoitu kattavat mutaatiostatuksesta tietoja suuri paneeli onkogeenien endometriumin syöpiä, kuten etäpesäkeleesioita.

Suuri määrä onkogeenimutaatiot on todettu olevan tärkeä syövän kehittymisessä. Viime aikoina useat paperit ovat raportoineet hyödyllisyyden suurikapasiteettisten genotyyppitestien alustan OncoMap seulomiseksi mutaatioiden suuren paneelissa tunnettuja syövän onkogeenien [6], [20], [21], [22]. Korkea välistä yhdenmukaisuutta havainnoistamme avulla OncoMap Tutkitun geenien ja validoitu taajuus tässä tutkimuksessa sekä aiemmin julkaistu mutaation taajuuksia endometriumsyöpään näytteissä perustuu perinteiseen sekvensointi, on varmistaa. Käyttäen OncoMap huomasimme, että 40,3%: n analysoitiin kohdun limakalvon syövän näytteitä kanna ainakin yksi mutaatio. Niistä 28 onkogeenien mukana, mutaatiot havaittiin vain korkealla taajuudella ( 10%)

KRAS

,

PIK3CA

ja

FGFR2

. Nämä geenit on liitetty kohdun limakalvon syöpä aiemmin, sekä meille [5], [15] ja muut [23], [24].

Tässä tutkimuksessa S252W mutaatio

FGFR2

todettiin yleisin yksittäinen mutaatio (9%) on kohdun limakalvon syöpä. Somaattiset

FGFR2

mutaatioita sisältävät S252W ja P253R alleelit, jossa autosomaalinen hallitseva mutaatiot liittyvät synnynnäinen kehityshäiriö apertin oireyhtymä [25]. Me ja muut [26], on aikaisemmin liitetty nämä mutaatiot ja kohdun limakalvon syöpä, lisäämällä kasvainsolujen eloonjäämisen ja ankkurointi riippumatonta kasvua kohdun limakalvon syöpä solulinjoissa, ja osoitti mahdollisuuksia FGFR2 estäjien mutatoitunut solulinjoissa [5]. On myös raportoitu, että FGFR2-inhibiittorit indusoivat solukuoleman kohdun limakalvon syövän soluissa, vaikka

PTEN

inaktivoivat mutaatiot [27]. Taajuus

FGFR2

mutaatiot havaitaan esillä OncoMap näytön 10,4% on yhdenmukaiset aiempien havaintojen 122 endometriumsyöpään potilaita samalta alueelta, löytää

FGFR2

voidaan mutatoitunut 12.3 % [5]. Äskettäin taajuus tällä alueella 10,3% on julkaistu myös muut [23].

Useat

PIK3CA

mutaatioita havaittiin suhteellisen alhaisilla taajuuksilla (alle 3%), mutta koko taajuus kaikki havaitut

PIK3CA

mutaatiota oli 13,4%. Olemme validoitu tämän taajuuden pistemutaatioiden

PIK3CA

(eksoni 9 ja 20) 14,6%: in kohortin 264 kohdun limakalvon syöpä potilaita. Tämä on yhtäpitävä raportoidun mutaatiostatuksesta taajuus

PIK3CA

in kohtukarsinooma kosmisessa tietokantaan

PIK3CA

mutaatioita testattiin in OncoMap [28]. Mahdollinen merkitys kohdistaminen potilailla kätkeminen

PIK3CA

mutaatioita on äskettäin tukenut tutkimuksessa osoitetaan korkeampi vaste PI3K /AKT /mTOR inhibiittorit potilaille, joilla on muuntunut verrattuna villin tyypin

PIK3CA

vuonna rinta ja gynecologic pahanlaatuisia kasvaimia [29].

KRAS

mutaatioita löydettiin 17,9% tapauksista, joilla on korkea tiheys pistemutaatioiden eksonissa 2 (G12A, G12C, G12D ja G13D), validoitu 264 kohdun limakalvon syöpäpotilailla (14,7%; [14]) ja myös linjassa aiempien tutkimusten kanssa (18%; [30]).

KRAS

mutaatioita on liitetty huono laatu, ja endomet- histologisen alatyypin yhteydessä, ei kuitenkaan ennusteeseen [31], [32]. Mielenkiintoista,

KRAS

ja

FGFR2

mutaatioita todettiin olevan toisensa poissulkevia, linjassa aiemman raportin [23]. Mitä hoidon KRAS mutaatiostatuksesta asema on yhdistetty EGFR estäjä vastus kolorektaalisyövässä [33], mutta lisätutkimuksia tarvitaan kohtukarsinooma tutkia tällaista mahdollista yhteyttä.

mukaisesti Tässä tutkimuksessa olemme aikaisemmin raportoitu pieni (2%) mutaatioiden

BRAF

endometriumin syöpä [30]. Mielenkiintoista, lukuun ottamatta muutamia mutaatioita

sääntelyviranomaisten

,

HRAS

,

EGFR

ja

BRAF

(1,5%), ei muita kuuma- spot mutaatioita tunnistettiin jäljellä 21 onkogeenien seulotaan sen paremmin primaarikasvainten eikä etäpesäkeleesioita.

Tämä työ käyttää versiota OncoMap kattaa 387 mutaatioiden yhteensä 28 eri onkogeenien. Endometriumin karsinoomia, onkogeenit

CTNNB1

ja tuumorisuppressorigeeneille

PTEN

ja

P53

on myös raportoitu olevan usein mutatoitunut [34], [35], mutta eivät olleet sisällyttää esillä sceen ja siksi sitä ei voida ottaa huomioon. Niistä mukana geenien ja mutaatioiden, olemme tunnistaneet ja validoitu

KRAS

,

PIK3CA

ja

FGFR2

olevan useimmin mutatoitunut onkogeenien endometriumsyöpään. Vaikka transkription allekirjoitus kuvio mukainen histologinen ei havainnut erillistä alaryhmiä yhdistää jokin mutaatioita fenotyyppi,

PIK3CA

,

KRAS

ja

FGFR2

mutaatiot voivat silti olla merkityksellinen kohdentamiseksi uusia terapeuttisia kohdun limakalvon syöpään. Kuitenkin enemmän tietämyksen toiminnalliset näkökohdat eri mutaatioiden ja niiden vaikutukset vaste lääkkeille on tärkeää ohjata edelleen valittaessa potilaita molekyyli- perustuu kliinisiin kokeisiin.

tukeminen Information

Taulukko S1.

onkogeenimutaatiot ja nukleotidin muutokset sisältyvät OncoMap.

doi: 10,1371 /journal.pone.0052795.s001

(DOCX) B

Kiitokset

Tekijät Kiitokset Britt Edvardsen, Ingjerd Bergo, Gerd Lillian Hallseth Bendik Nordanger, Beth Johannessen ja Hua My Hoang tekniseen tukeen. Roman Thomas on kiitti tarjota lab tukea ja tilat ajaa Oncomap näyttö.