Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Mikrosomaalisten epoksidihydrolaasia (EPHX1) on tärkeä rooli sekä aktivoinnin ja vieroitus PAH, jotka ovat syöpää aiheuttavia aineita löytyy kypsennettyä ja tupakoinnin. Polymorfismeja eksonit 3 ja 4

EPHX1

geeni on raportoitu liittyvän vaihtelut EPHX1 toimintaa. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena on kvantitatiivisesti tiivistää suhdetta

EPHX1

polymorfismien ja peräsuolen syöpä (CRC) riski.

Methods

Kaksi tutkijat itsenäisesti etsinyt Medline, EMBASE, CNKI, ja Kiinan biolääketieteen tietokannat julkaistut tutkimukset ennen kesäkuuta 2012. Yhteenveto kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) ja

EPHX1

Tyr113His (rs1051740) ja His139Arg (rs2234922) polymorfismit ja CRC laskettiin kiinteän vaikutuksia mallin ja satunnaista vaikutuksia malli tarvittaessa.

tulokset

Tämä meta-analyysi tuotti 14 tapausverrokkitutkimukset, johon sisältyi 13 tutkimukset Tyr113His (6395 tapausta ja 7893 tarkastuksia ) ja 13 tutkimukset His139Arg polymorfismien (5375 tapausta ja 6962 tarkastukset). Kaiken yhdistetyt tulokset osoittivat, että

EPHX1

Tyr113His polymorfismi ei liittynyt CRC riski; kun His139Arg polymorfismi oli merkitsevästi liittyy pienentynyt CRC riski (Arg /His vs. His /His, OR = 0,90, 95% CI = +0,83-+0,98, hallitseva malli, OR = 0,92, 95% CI = 0,85-0,99). Tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä

EPHX1

His139Arg polymorfismi ja CRC havaittiin valkoihoisilla ja väestöpohjainen tapaus-verrokki tutkimuksissa. Tämä yhdistys ei juuri heterogeenisyys ja pysyi jatkuvasti vahvana kun analyysit rajoittuivat tutkimuksissa, joissa genotyyppi taajuudet olivat Hardy-Weinberg tasapaino, tai rajoitettu tutkimuksia verrokkeihin. Kun kumulatiivinen meta-analyysit kahden yhteenliittymän suoritti tutkimuksia ”julkaisemiseen, tulokset olivat pysyviä ja kestäviä.

Johtopäätös

Tämä meta-analyysi osoittaa, että

EPHX1

Tyr113His polymorfismia voi ei liittynyt CRC kehitystä; kun taas

EPHX1

His139Arg polymorfismi voi olla potentiaalinen suojaava vaikutus CRC.

Citation: Liu F, Yuan D, Wei Y, Wang W, Yan L, Wen T, et al. (2012) Systematic Review and Meta-analyysi väliset

EPHX1

polymorfismit ja peräsuolen syöpäriski. PLoS ONE 7 (8): e43821. doi: 10,1371 /journal.pone.0043821

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 21 kesäkuu 2012 Hyväksytty: 26 heinäkuu 2012; Julkaistu: 23 elokuu 2012

Copyright: © Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (nro 30901720) ja Ph.D. Ohjelmat Säätiö Opetusministeriön Kiinassa (nro 20090181120111). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin diagnosoitu syöpä miehillä ja toiseksi naisilla maailmanlaajuisesti yli 1,2 miljoonaa uutta syöpätapausta ja 608700 kuolemantapausta arvioidaan tapahtuneen vuonna 2008 [1]. Yhdysvalloissa, CRC on kolmanneksi yleisin syöpä ja kolmanneksi yleisin syy syövän kuoleman miehillä ja naisilla [2]. Euroopassa CRC on yksi tärkeimmistä syistä syöpäkuolemista [3] ja Aasiassa, CRC on neljänneksi yleisin kuolinsyy syöpä, ja sen esiintyvyys on kasvussa [4]. Viime vuosina ilmaantuvuus CRC kasvaa Kiinassa, joka on noin 6,5% kaikista syövistä kaupunkialueilla ja 4,6% maaseudulla [5]. Kuitenkin mekanismi peräsuolen syövän synnyn ei ole vielä täysin ymmärretty. Kuten muidenkin monimutkaisia ​​sairauksia, CRC johtuu Sekä geneettiset ja ympäristötekijät [6]. Koska hyvin tunnustettu geneettinen alttius oireyhtymät osuus on alle 3% CRC, alhaisen penetraation geneettiset tekijät yksinään tai yhdessä ympäristötekijöiden luultavasti osaltaan CRC kehittämiseen [7].

Punainen liha kulutus on usein osoittanut yhdessä lisääntynyt riski CRC. On ehdotettu, että tämä riski saattaa johtua karsinogeenisia polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH) ja heterosykliset amiinit syntyy, kun liha on keitetty korkeissa lämpötiloissa [8]. Mikrosomaalinen epoksidihydrolaasin (MEH) (EPHX1) on entsyymi löytyy solulimakalvostossa monissa kudoksissa, ja se on vastuussa hydrolyysi eri epoksidien, kuten PAH-yhdisteiden [9]. Epoksidit ovat usein kaikkein toksikologian aktiivinen muoto lääkkeen tai ympäristön kemiallisten, koska ne ovat erittäin reaktiivisia oksidatiivisia metaboliitteja. EPHX1 rikkoo kolmen jäseninen epoksidirenkaan rakenne, jonka transaddition vettä, jolloin muodostuu vähemmän reaktiivisia diolin, joka voidaan konjugoida, ja helpommin erittyy. Kuitenkin EPHX1 on kaksijakoinen rooli vieroitus ja aktivointi prokarsinogeenien, ja sen rooli syövän synnyn voi riippua vastuita eri ympäristön alustoille [10].

Ihmisen

EPHX1

geeni on 35.48 kb yhdeksän eksonia ja kahdeksan intronit kromosomissa 1q42.1. On yli 110 validoitu yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t) on

EPHX1

geenin raportoitu dbSNP tietokantaan (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/SNP), joista kaksi ovat yleisiä ja kaksi alleelia

EPHX1

kodoneissa 113 (site T337C, aminohapon muutos Tyr113His, dbSNP: rs1051740) ja 139 (A415G, His139Arg, rs2234922) vaikuttaa entsyymin aktiivisuus [11]. Tyrosiini on histidiini korvaaminen eksonissa 3 (Tyr113His) on

EPHX1

geeni vähenee

in vitro

entsyymiaktiivisuutta 40%, kun taas histidiini arginiini korvaaminen eksonissa 4 (His139Arg) kasvaa

in vitro

entsyymiaktiivisuutta 25% [11]. Koska tunnetut ero vaikutus

EPHX1

alleelien detoksifikaatiossa prokarsinogeenien, on ehdotettu, että nämä kaksi toiminnallista polymorfismit voivat vaikuttaa syövän riskiä.

Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana, useissa tutkimuksissa suoritettiin tutkimaan yhdistyksen välillä

EPHX1

polymorfismien ja CRC riskin eri väestöissä. Kuitenkin näiden tutkimusten tulokset ovat ristiriitaisia ​​sijaan ratkaisevia. Viime aikoihin asti, joitakin tutkimuksia oli tehty tutkia yhdistyksen välillä

EPHX1

Tyr113His ja His139Arg polymorfismi ja CRC riskiä järjestelmällinen katsaukseen tai meta-analyysi. Johtamiseksi kattava arvio assosiaatioita

EPHX1

polymorfismien ja CRC riski, teimme meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä Tyr113His ja His139Arg polymorfismia

EPHX1

geenin ja CRC herkkyys.

Materiaalit ja menetelmät

Literature Etsi strategia

Haimme PubMed, EMBASE, CNKI (China National Knowledge Infrastructure) ja Kiinan biolääketieteen tietokantoja kaikille artikkeleita yhdistyksen välillä

EPHX1

polymorfismien ja CRC riski (viimeinen etsiä päivityksen 05 kesäkuu 2012). Seuraavat avainsanoja käytettiin: ”mikrosomaalisia epoksidihydrolaasia” tai ”EPHX1” tai ”Meh”, ”peräsuolen” tai ”colo *”, ”syöpä” tai ”kasvain” tai ”syöpä” ja ”polymorfismi” tai ”variantti” tai ”alleeli” tai ”genotyyppi”. Haku oli rajoituksetta kieltä ja tutkimuksiin koehenkilöillä. Viiteluetteloihin katsauksissa ja noutaa esineet olivat käsin etsitään samanaikaisesti. Emme harkitse tiivistelmiä tai julkaisemattomia raportteja. Jos useampi kuin yksi artikkeli on julkaistu saman tekijän käyttäen samaa tapauksessa sarja, valitsimme tutkimukseen, jossa useimmat ihmiset tutkittiin.

ja poissulkukriteereitä

Olemme arvioineet tiivistelmät kaikista viittauksista ja haetaan tutkimuksia. Seuraavia kriteereitä käytettiin muun muassa julkaistuissa tutkimuksissa: (i) tapausverrokkitutkimukset tehtiin arvioimaan yhdistyksen välillä ainakin toinen näistä kahdesta polymorfismien (Tyr113His ja His139Arg) ja CRC riski; (Ii) riittävästi genotyypin tiedot esitettiin laskea kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI); (Iii) Paperi olisi selkeästi kuvattava CRC diagnooseja ja lähteet tapauksissa ja valvontaa. Merkittävä syy poissulkemista tutkimukset olivat (i) tarkastelu, tai toimituksellisista tai kommentti; (Ii) kahdennettu tutkimukset; (Iii) solulinjassa tutkimuksia.

Data Extraction

Kaksi tutkijat (Fei Liu ja Dingyuan) uuttaa tietoa kaikista hyväksyttävistä julkaisuista itsenäisesti mukaan pääsyn kriteerit yllä. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelua väliin kaksi tutkijaa. Seuraavat ominaisuudet kerättiin kunkin tutkimuksen: ensimmäisen tekijän nimi, julkaisuvuosi, maan osallistujien, etnisyyden, lähde kontrolliryhmään (väestöpohjainen tai sairaalan perustuvan valvonnan), tapausten määrä ja valvonnan, genotyyppejä, genotyypitysmenetelmiä, vähäinen alleelin taajuus (MAF) kontrolleissa, ja todisteet Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) (taulukko 1). Määritelmien mukaan aiemmissa tutkimuksessa [12], väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa (PCC) määriteltiin säätimet terveitä ihmisiä, ja sairaala-pohjainen tapauskontrollitutkimuksessa (HCC) olivat sairaalassa oleville potilaille.

tilastollinen analyysi

ensin arvioitiin HWE kontrolleissa tutkimusta varten käyttäen hyvyys fit testi (

chi-neliö

tai

Fisherin

testi) ja

P

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä. Vahvuus yhdistyksen välillä CRC ja

EPHX1

Tyr113His ja His139Arg polymorfismien arvioitiin käyttäen syrjäisimmillä alueilla, joilla vastaava 95% CI. Lisäksi Z-testiä käytettiin myös, ja

P

arvo 0,05 osoitti tilastollisesti merkitsevä yhdistyksen. Raaka syrjäisimmillä alueilla ja 95% CI laskettiin useita vertailuja. Kun

EPHX1

Tyr113His esimerkkinä: co-hallitseva malli (His /His vs. Tyr /Tyr ja Tyr /His vs. Tyr /Tyr), hallitseva malli (His /His + Tyr /His vs. Tyr /Tyr) ja väistyvä malli (His /His vs. Tyr /His + Tyr /Tyr) vastaavasti [13].

sekä Cochranin Q tilastollinen [14] testata heterogeenisuus ja

I

2 tilastotieto määrällisesti osuus koko vaihtelu johtuu heterogeenisuudesta [15] laskettiin.

P

arvo on yli nimellistasoa 0,10 Q tilaston osoitti puute heterogeenisuus tutkimuksissa mahdollistaa käytön kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) [16]; muuten, random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmää) käytettiin [17]. Kaikki meta-analyysit on esitetty metsäviljelmien jotka sisältävät syrjäisimpien ja 95% CI kaikille yksittäisten tutkimusten sekä yhdistetyistä estimaattori. Tummennetut luvut kaikille syrjäisimmillä alueilla on ulottuvuus suhteessa tutkia painon. Galbraith juoni käytettiin havaitsemaan mahdollisia lähteitä heterogeenisyys [18]. Heterogeenisyys myös tutkittu käyttäen Alaryhmäanalyysissä kanssa etnisyys, tutkimus otoskoko (≥1000 / 1000 potilasta), sovitettu ohjaus (kyllä ​​/ei), HWE kontrolleissa (kyllä ​​/ei) ja lähde valvonta (HCC /PCC).

Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimaan vakautta tuloksia, eli yhden tapauskontrollitutkimuksessa tässä meta-analyysi jätettiin pois jokaisen aikaa pohtia vaikutuksesta yksittäisten tietojen asetettu yhdistettiin OR. Useita menetelmiä käytettiin arvioida mahdolliset julkaisun harhaa. Silmämääräinen tarkastus suppilo juoni epäsymmetrian tehtiin. Begg sijoitus korrelaatio menetelmä [19] ja Egger painotettu regressio menetelmä [20] käytettiin tilastollisesti arvioida julkaisun bias (

P

0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä). Kaikki analyysit tehtiin käyttäen STATA ohjelmistoa, versio 11.0 (STATA Corp., College Station, TX, USA). Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia.

Tulokset

Ominaisuudet Studies

kirjallisuuden haku ja valinta, yhteensä 15 tapaus-verrokki tutkimuksissa 14 julkaisuissa [7], [21] – [33], joka sisälsi 14 tutkimusta varten Tyr113His ja 13 tutkimukset His139Arg polymorfismien, havaittiin tutkimaan

EPHX1

polymorfismien ja CRC alttius. Koska väestön kahdessa tutkimuksessa [7], [30] oli osittain limittäin, valitsimme tutkimuksen, jonka useimmat ihmiset [7]. Tämän seurauksena yhteensä 14 tapausverrokkitutkimukset 13 julkaisussa [7], [21] – [29], [31] – [33], johon sisältyi 13 tutkimukset Tyr113His (6395 tapausta ja 7893 tarkastukset) ja 13 tutkimukset His139Arg polymorfismien (5375 tapausta ja 6962 tarkastukset), tunnistettiin perustuen MOOSE (meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology) ohjeet [34]. Yksi artikkeli [26] mainitsi kaksi itsenäistä tapausverrokkitutkimukset (NHS ja PHS), ja tutkimus oli siis käsiteltävä erillisinä arvioihin. Kirjallisuudesta ja tutkimus valintamenettelyt esitetään kuvassa 1.

ominaisuudet Valittujen tutkimusten yhteenveto on esitetty taulukossa 1. Oli kaksi tutkimusta aiheista Aasian syntyperää, 11 tutkimukset aiheista valkoihoisia syntyperää ja yksi aiheista Mixed laskeutuminen. Tutkimukset oli tehty Kiinassa, Iso-Britannia, Yhdysvallat, Espanja, Kanada, Tšekki, Japani, Turkki, Norja, Unkari, ja Alankomaat. Tapaukset käytetyn määritelmän yksittäisissä tutkimuksissa oli patologisesti tai histologisesti diagnosoitu CRC. Kontrollit olivat lähinnä terveitä väestön ja sovitettuina iän ja /tai sukupuoli, joista 10 oli väestöpohjainen ja neljä oli sairaala-pohjainen. Suurin osa tutkimuksista uutettu DNA ääreisverenkierron ja klassinen PCR-RFLP määritys ja Taqman PCR käytettiin pääasiassa genotyypitys. Genotyyppi jakaumat keskuudessa valvontaa kaikkien tutkimusten seurasi HWE paitsi neljässä tutkimuksessa [21], [22], [28], [33] varten Tyr113His polymorfismin ja yhdessä tutkimuksessa [33] varten His139Arg polymorfismin.

Quantitative Synthesis

Association of EPHX1 Tyr113His polymorfismi kanssa CRC herkkyys.

13 tapausverrokkitutkimukset [7], [21], [22], [24] – [29], [31] – [33] kanssa 6395 tapausta ja 7893 ohjauslaitteet

EPHX1

Tyr113His sisällytettiin lopulta. Taulukossa 2 on lueteltu tärkeimmät tulokset yhdistetty analyysi ja kuvassa 2A osoitti yhdistys CRC riski

EPHX1

Tyr113His polymorfismi muodossa metsäviljelmien. Kaiken genotyypit mukaan lukien vähintään yksi variantti alleeli (His /His ja Tyr /His) on Tyr113His eivät liittyneet CRC riski verrattuna villityypin Tyr /Tyr homozygoottisia (His /His vs. Tyr /Tyr, TAI = 1,08, 95% CI = 0,88-1,31; Tyr /His vs. Tyr /Tyr, OR = 1,03, 95% CI = 0,96-1,10). Samoin ei yhdistysten havaittiin hallitseva ja väistyvä mallit (hallitseva malli, OR = 1,02, 95% CI = 0,96-1,09; väistyvä malli, OR = 1,08, 95% CI = 0,88-1,33).

keskusta jokaisen neliön edustaa OR, alueen neliö on määrä otokseen ja painoa käytetään meta-analyysi, ja vaakasuora viiva osoittaa 95%: n luottamusväli. (A) Tyr113His, His /His + Tyr /His vs. Tyr /Tyr. (B) His139Arg, Arg /Arg + Arg /His versus Hänen /Hänen.

perusteella mahdollisen aliarviointi todellisen vaikutuksen polymorfismin CRC riskin, me ositettu nämä tutkimukset mukaan etnisyys, lähde hallintalaitteiden, tutkimuksen otoskoko, sovitettu ohjaus ja HWE valvontaan. Eri etnisten ryhmien luokiteltiin valkoihoisten ja muut; kun taas eri lähteestä valvonnan määriteltiin HCC ja PCC. Vuonna kerrostunut analyysit, variantti genotyyppien (His /His ja Tyr /His) ei ollut merkittävää suhdetta CRC kaikissa alaryhmien paitsi että huomattavasti CRC riski havaittiin joukossa HCC populaatioita homotsygoottisia verrattuna. Myös merkittäviä yhdistysten löydettiin hallitseva ja resessiivinen malleja tahansa alaryhmä (taulukko 2).

Association of EPHX1 His139Arg polymorfismi kanssa CRC herkkyys.

13 tapausverrokkitutkimukset [21 ] – [29], [31] – [33] kanssa 5375 tapausta ja 6962 ohjauslaitteet

EPHX1

His139Arg sisällytettiin lopulta. Taulukossa 3 on lueteltu tärkeimmät tulokset yhdistetty analyysi ja kuvassa 2B osoitti yhdistys CRC riski

EPHX1

His139Arg polymorfismi muodossa metsäviljelmien. Kaiken kaikkiaan tulokset yhdistettyjen analyysien kaikkien tutkimusten ehdotti, että His139Arg polymorfismi oli merkitsevästi yhteydessä vähentynyt CRC riski (Arg /His vs. His /His, OR = 0,90, 95% I = +0,83-+0,98, hallitseva malli, OR = 0,92 , 95% I = 0,85-0,99), ilman Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Kuitenkin yhdistys ei havaittu homozygoottisia verrattuna ja väistyvä geneettinen mallit (homotsygootti vertailun malli, OR = 1,14, 95% CI = 0,86-1,52; väistyvä malli, OR = 1,18, 95% CI = 0,89-1,57).

Kun kerrostamiselintä etnisyys ja lähde valvonta, laski merkittävästi CRC riski havaittiin valkoihoisilla (Arg /His vs. His /His, OR = 0,88, 95% CI = 0,79-0,98) ja PCC tutkimukset (Arg /His vs. His /His, OR = 0,90, 95% CI = 0,82-0,98). Tämä yhdistys oli jatkuvasti vahvana kun analyysit rajoittuivat tutkimuksissa, joissa genotyyppi taajuudet olivat HWE (Arg /His vs. His /His, OR = 0,91, 95% CI = 0,84-0,99), tai rajoitettu tutkimuksia verrokeilla (Arg /His vs. His /His, OR = 0,85, 95% CI = +0,76-+0,96, hallitseva malli, OR = 0,86, 95% CI = 0,77-,96). Kun ositella tutkimalla otoskoko, tämä yhdistys ei havaittu eikä keskuudessa suuren otoksen tutkimukset (≥1000 aiheet) eikä pienten näyte tutkimukset ( 1000 potilasta) (taulukko 3).

heterogeenisuus Analysis

Tyr113His polymorfismi, oli huomattava heterogeenisuus näitä tutkimuksia varten homozygoottisia vertailu (His /His vs. Tyr /Tyr:

P

heterogeenisyys = 0,004), ja resessiivinen malli vertailu (His /His vs .Tyr /His + Tyr /Tyr:

P

heterogeenisyys 0,001). Sillä His139Arg polymorfismi, lievä Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli myös havainnut homotsygootti vertailua, ja väistyvä malli vertailun. Galbraith juoni analyyseja kaikista mukana tutkimuksia käytettiin arvioimaan mahdollisia lähteitä heterogeenisyys. Kolme tutkimusta [21], [22], [28] todettiin osallistujien heterogeeninen varten Tyr113His polymorfismi (kuvio S1A). Me arvioidaan uudelleen yhdistys jälkeen ilman näitä kolmea harha tutkimukset, joilla on alentunut heterogeenisyys (His /His vs. Tyr /Tyr:

P

heterogeenisyys = 0,614; His /His vs.Tyr /His + Tyr /Tyr:

P

heterogeenisyys = 0,495). Vain yhdessä tutkimuksessa todettiin rahoittaja heterogeeninen varten His139Arg polymorfismi (kuvio S1B) ja heterogeenisyys oli merkittävä vähenee, kun ilman harha tutkimus (Arg /Arg vs. His /His:

P

heterogeenisyys = 0,521; Arg /Arg vs.Arg /His + His /His:

P

heterogeenisyys = 0,212).

herkkyysanalyysi

Herkkyysanalyysien vaikutus jokaisen tutkimuksen yhdistettyihin OR tutkittiin toistamalla meta-analyysissä, kun jätetään pois kunkin tutkimuksen, yksi kerrallaan. Mitä yhdistys

EPHX1

Tyr113His kanssa CRC riski, tutkimus, joka oli suurin vaikutus yleiseen yhdistetystä arvioiden (Kuva S2A) näytti olevan yksi suoritti Kiss

et al

. [28]; kuitenkin, herkkyys analyysi osoitti, että syrjäisimmät alueet olivat 1,02 (95% CI: 0,96, 1,09) ja 1,01 (95% CI: 0,94, 1,08) ennen ja poistamisen jälkeen, että tutkimus, vastaavasti, mikä osoittaa erittäin vakaa tuloksista. Koska siellä tunnetaan menetelmien ongelma PCR-RFLP-analyysi Tyr113His SNP [27], suoritimme analyysin ilman tutkimuksia käyttäen puolueellinen menetelmällä. Kun ilman tutkimukset käyttäen PCR-RFLP-analyysi Tyr113His SNP arvioitu yhdistettiin OR vieläkään ei muuttunut lainkaan (taulukko S1). Mitä yhdistys

EPHX1

His139Arg kanssa CRC riski, tutkimus, joka oli suurin vaikutus yleiseen yhdistetystä arvioiden (Kuva S2B) näytti olevan yksi suoritti Robien

et al

. [25]; kuitenkin, herkkyys analyysi osoitti, että syrjäisimmät alueet olivat 0,92 (95% CI: 0,85, 0,99) ja 0,91 (95% CI: 0,83, 0,99) ennen ja poistamisen jälkeen, että tutkimus, vastaavasti, mikä osoittaa erittäin vakaa tuloksista. Kun ilman tutkimuksia, jotka eivät olleet HWE arvioitu yhdistettiin OR vieläkään ei muuttunut lainkaan (taulukko 2 ja taulukko 3). Tämä menettely osoitti, että tuloksemme ovat luotettava ja kestävä.

Kumulatiivinen Meta-analyysi

Kumulatiivinen meta-analyysit 2 yhdistysten suoritettiin myös kautta valikoima opintojen julkaisemiseen. Kuvio S3A esitetään tulokset kumulatiivisen meta-analyysi yhdistyksen

EPHX1

Tyr113His kokonaiskäyttöaste CRC tehdään aikajärjestyksessä. Taipumusta null merkitseviä näkyivät keskenään kertyminen enemmän dataa ajan. Kuvio S3B esitetään tulokset kumulatiivisen meta-analyysi yhdistyksen

EPHX1

His139Arg kokonaiskäyttöaste CRC tehdään aikajärjestyksessä. Taipumusta vähentynyt merkittävästi yhdistysten näkyivät keskenään kertyminen enemmän dataa huomattavasti ajan myötä yhdistysten olivat aluksi nolla.

Julkaisu Bias

Suppilo juoni, Begg ja Egger n suoritettiin arvioimaan julkaisemisen painottuvat kirjallisuutta CRC. Kuva S4 näytetään suppilo tonttien tutkinut

EPHX1

polymorfismien ja yleinen CRC riski mukana meta-analyysin hallitseva verrattuna malliin. Muoto suppilo tontteja ei ilmennyt näyttöä suppilo juoni epäsymmetria. Tilastolliset tulokset eivät vieläkään näytä julkaisu bias [(1)

EPHX1

Tyr113His, His /His vs. Tyr /Tyr: Begg testi

P

= 0,50, Egger testi

P

= 0,16; Tyr /His vs. Tyr /Tyr: Begg testi

P

= 0,43, Egger testi

P

= 0,33; hallitseva malli: Begg testi

P

= 1,00, Egger testi

P

= 0,80; väistyvä malli: Begg testi

P

= 0,43, Egger testi

P

= 0,12. (2)

EPHX1

His139Arg, Arg /Arg vs. His /His: Begg testi

P

= 0,50, Egger testi

P

= 0,23; Arg /His vs. His /His: Begg testi

P

= 0,30, Egger testi

P

= 0,12; hallitseva malli: Begg testi

P

= 0,86, Egger testi

P

= 0,65; väistyvä malli: Begg testi

P

= 0,50, Egger testi

P

= 0,21].

Keskustelu

Tämä meta-analyysi, mukaan lukien 14 tapauksessa -Säätimet tutkimuksissa selvitettiin assosiaatio Tyr113His ja His139Arg polymorfismia

EPHX1

geeni ja CRC riski. Huomasimme, että

EPHX1

Tyr113His polymorfismi ei liittynyt CRC riski (6395 tapausta ja 7893 tarkastukset). Kun alaryhmäanalyyseissa suoritti etnisyys, lähde valvonnan, tutkimuksen otoskoko, sovitettu ohjaus ja HWE valvontaan; merkittävää yhteyttä ei ollut vielä havaittu missään alaryhmä paitsi keskuudessa sairaalan perustuvat tutkimukset. Olemme kuitenkin havainneet, että

EPHX1

His139Arg polymorfismi liittyy pienentynyt CRC riski. Kun ositella etnisyys ja lähde valvonta, merkittävää yhteyttä havaittiin valkoihoisilla ja joukossa PCC tutkimuksia. Lisäksi tämä yhdistys ilmeni vähän heterogeenisuus (

I

2

= 0) ja pysyi jatkuvasti vahvana kun analyysit rajoittuivat tutkimuksissa, joissa genotyyppi taajuudet olivat HWE, tai rajoitettu tutkimuksia verrokkeihin. Kun kumulatiivinen meta-analyysit kahden yhteenliittymän suoritti tutkimuksia ”julkaisupäivämäärä, tulokset olivat pysyviä ja kestäviä.

EPHX1 on kriittinen entsyymi xenobiotic aineenvaihdunnassa [35], jolla on tärkeä rooli sekä aktivointi ja vieroitus PAH ja aromaattisia amiineja. EPHX1 katalysoi hydrolyysin ARENE, aikeeni, ja alifaattiset epoksidit päässä PAH ja aromaattisia amiineja. Tämä hydrolyysi on yleensä vieroitus reaktio koska vähemmän reaktiivisia ja vesiliukoinen trans-dihydrodiols tuotetaan [36]. Tavallaan EPHX1 on suojaava entsyymi osallistuu yleisesti oksidatiivisen suojautua useita ympäristön aineita, ja sen geneettisten polymorfismien,

EPHX1

Tyr113His ja His139Arg, voi vaikuttaa entsyymin aktiivisuus [11]. Edellinen

in vitro

tutkimuksessa todettiin, että

EPHX1

Tyr113His liittyi 40% vähentynyt entsyymiaktiivisuuden, kun His139Arg liittyi 25% lisääntynyt entsyymin aktiivisuus [11]. Perustuu oletukseen, että Tyr alleelin eksonissa 3 ja hänen alleelin eksoni 4 CONFER normaalia toimintaa, kun taas hänen alleelin eksonissa 3 annetaan alhainen aktiivisuus ja Arg alleelin eksoni 4 annetaan suuri aktiivisuus, Benhamou

et al

[37] luokiteltu ennustettu EPHX1 aktiivisuutta niin alhainen (113HisHis /139HisHis, 113TyrHis /139HisHis ja 113HisHis /139HisArg), välituotetta (113 TyrTyr /139HisHis, 113 HisHis /139ArgArg ja 113TyrHis /139HisArg) tai korkea (113TyrTyr /139ArgArg, 113TyrTyr /139 HisArg ja 113TyrHis /139ArgArg) läsnäolosta tai puuttumisesta 2 polymorfismien. Samoin Smith ja Harrison [38] luokiteltu ennustettu EPHX1 aktiivisuus nopea (113 TyrTyr /139 HisArg tai 113 TyrTyr /139 ArgArg); normaali (113 TyrTyr /139 HisHis tai 113 TyrHis /139 HisArg); hidas (113 TyrHis /139 HisHis tai 113 TyrHis /139 ArgArg); ja hyvin hidas (113 HisHis /139 HisHis). Kun otetaan huomioon eri entsyymiä (jäljempänä EPHX1 proteiinin) aktiivisuus, joka riippuu polymorfinen muoto, se on biologisesti todennäköistä, että

EPHX1

His139Arg polymorfismi voi pienentää riskiä CRC.

Kiinnostavaa kyllä, havaitsimme, että

EPHX1

His139Arg heterotsygootteja, mutta ei homotsygootit, oli merkittävästi vähentynyt riski CRC. Havaittu vaikutus johtuu pääasiassa läsnäolo heterotsygoottisen genotyypin ja homotsygoottinen variantti genotyyppi pikemminkin laimentaa tätä (taulukko 3 – heterotsygoottinen vs. hallitseva malli). Vuodesta toiminnallinen näkymä on puute annoksesta suhde, jossa korkein toimintaa pitäisi kohdistaa eniten vaikutusta. Vaikka syy merkittävästi vähentynyt riski liittyy His139Arg variantti heterotsygootti on edelleen tuntematon, on mahdollista, että nämä hetero- voi olla heikentynyt funktio, koska mahdollisen epätasapainon proteiinin rakennetta. Toinen mahdollinen selitys on se, että heterotsygoottinen genotyyppi voi olla kytkentäepätasapainossa muiden alttiuslokukset. Samanlaisia ​​ilmiö havaittiin Ma

et al.

[39], joka tutki variantti genotyyppejä CDKN1A ja CDKN1B ja rintasyövän riskiä. He havaitsivat, että CDKN1B C -79T heterotsygootteja, mutta ei homotsygootit, oli merkittävästi lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään.

tulokset olivat osittain yhdenmukaisia ​​aiempien tutkimusten. Esimerkiksi Li

et al.

[40] suoritetaan kattavan meta-analyysi julkaistiin epidemiologisten tutkimusten tarkoituksena on arvioida järjestelmällisesti otaksuttu EPHX1 entsyymin aktiivisuutta ja riski syöpiä ja totesi, että otaksuttu EPHX1 entsyymin aktiivisuus on yhteydessä riski keuhkojen ja ylempi aerodigestive suolikanavan syöpien. Kuitenkin, he eivät löytäneet yhdistyksen välillä

EPHX1

Tyr113His ja His139Arg polymorfismi ja CRC riski. Viime, Zhao

et al

[41] julkaisi meta-analyysin väliset suhteet viiden metabolisen geenin (myös EPHX1) polymorfismit ja peräsuolen adenooman riskiä ja totesi, että

EPHX1

Tyr113His ja His139Arg tekivät ei ole mitään assosiaatioita suolen kasvainten riskiä. Vaikka syyt tähän eroon ei vielä tunneta, joitakin mahdollisuuksia on harkittava. Ensinnäkin nämä geeni-muunnos yhdistysten vaihtelevat erilaisten sairauksien ja voivat johtua erilaisista mekanismeista, syövän joukossa erilaisia ​​kasvaimen. Toiseksi, eri etnisten koostumus voi edistää ristiriita. Eri meta-analyysit sisällytetään erikielisestä tutkimuksiin, jotka tehtiin eri rotuja ja etnistä koostumusta eri meta-analyysit voivat olla monimuotoisuutta. Kolmanneksi, jotkut menetelmiin monimuotoisuus, kuten kriteereillä, laatu alkuperäisen tutkimusten valinta bias, tyypin I virheen ja tutkia otoskoko, voi myös edistää ristiriita.

Koska alleelifrekvenssien polymorfismien ja niiden vaikutukset on syöpäriski olivat monipuolisia eri etnisten ryhmien, suoritimme alaryhmäanalyysi etnisyys. Tulokset osoittivat, että

EPHX1

His139Arg polymorfismi liittyi alentunut CRC riski valkoihoisilla, vaikka ei ollut yhdistyksen välillä

EPHX1

His139Arg polymorfismi ja CRC riski keskuudessa aasialaiset. Null tulos aasialaisilla saattaa johtua rajallinen määrä tutkimuksia, joissa vain kaksi tutkimusta aasialaisista saatavilla tällä meta-analyysi. On tärkeää, että suurempi ja hyvin suunniteltu multisentrinen perustuvat tutkimukset Aasian potilaille tulisi suorittaa arvioimaan uudelleen yhdistys. Lisäksi tulokset meta-analyysit ovat usein riippuvaisia ​​ohjaus valintamenettelyä [42]. Erilaisia ​​tarkastuksia lähde voi olla sekoittava tekijä, joka voi vaikuttaa tekemisestä Tutkimuksemme koska tapaus-verrokki tutkimuksissa. Esimerkiksi joissakin tutkimuksissa käytettiin terveen väestön vertailuryhmän (PCC), kun taas toiset valittu sairaalapotilaita kuin vertailuryhmän (HCC). Jotta voidaan poistaa häiriöt sekoittavat tekijä, suoritimme alaryhmäanalyysi lähteen valvontaa. Tuloksemme osoittivat, että merkittävä yhdistyksen välillä

EPHX1

His139Arg polymorfismi ja CRC havaittiin keskuudessa PCC, mutta ei joukossa HCC. Tämä voi johtua siitä, että HCC tutkimukset on joitakin valinta harhojen koska tällainen valvonta voisi olla huonosti liittyvien väestö, ja se voi olla edustava väestössä, varsinkin kun tutkittu genotyypit tautiin liittyvät olosuhteet sairaalassa perustuvia tarkastuksia ehkä omistaa. Vaikka sairaala valvonta on suhteellisen helppo, helpommin ja edullisemmin rekrytoitaville, asianmukaisen väestöpohjainen ohjaus aihe voi olla parempi vähentää harhat niin geneettinen yhdistyksen tutkimuksia.

Yksi tärkeimmistä huolenaiheista hyvässä meta analyysi on heterogeenisuuden aste, joka vallitsee komponentin tutkimusten koska epähomogeeninen tiedot ovat omiaan tuloksia harhaanjohtavia tuloksia. Esillä olevassa tutkimuksessa, Q-testi ja

I

2 tilastoja suorittaa testata merkitystä heterogeenisyys. Ilmeinen heterogeenisyys välillä tutkimuksissa havaittiin yleistä vertailuja ja myös joitakin alaryhmäanalyyseissa. Yrittäessään löytää lähteet heterogeenisyyden vuoksi Galbraith juoni tehtiin, ja kolme tutkimusta ajateltiin palvelemaan päätekijöitä varten Tyr113His polymorfismin ja vain yhdessä tutkimuksessa varten His139Arg polymorfismin. Heterogeenisuus väheni merkittävästi, kun ilman harha tutkimuksissa. Lisäksi olemme uudelleen analysoi yhdistys jälkeen ilman harha tutkimukset; tekemisestä oli edelleen johdonmukainen yleisen vertailuissa. Toinen tärkeä kysymys mistään meta-analyysi on julkaisu bias johtuu valikoiva raporttien julkaisu.