Krooninen sairaus

tiivistelmä

Lihasten kuihtumista, joka ilmenee syöpäkakeksialle aiheutuu epätasapaino määrien lihasproteiinista synteesi ja hajoaminen.

APC

Min /+

hiiri on malli paksusuolisyövän, joka kehittää kuihtuminen, joka on riippuvainen verenkierrossa IL-6. Kuitenkin IL-6 sääntely lihasten proteiinia liikevaihdon aikana taudin alkamisen ja etenemisen kakeksian

APC

Min /+

hiiri ei tiedetä. Kuihtuminen etenemistä tutkittiin

APC

Min /+

hiiriin, jotka olivat joko paino vakaana (WS) tai oli alkuperäisen (≤5%), keskitason (6-19%), tai äärimmäiset (≥20% ) painonmenetystä. Aloittaminen kuihtuminen alennetaan% MPS 19% ja vielä -50% ylimääräisiä laihtuminen. Muscle IGF-1 mRNA: n ilmentymisen ja mTOR tavoitteita tukahdutetaan etenemisen kehon painon, kun taas lihaksen AMPK fosforylaatiota (Thr 172), AMPK aktiivisuus, ja raptor fosforylaatio (Ser 792) ei lisääntynyt aloittamisen laihtuminen, mutta oli indusoi kuten kuihtuminen edetessä. ATP riippuvainen proteiinien hajoaminen kasvoi taudin alkamisen ja etenemisen kuihtuminen. Kuitenkin ATP riippumaton proteiinien hajoaminen ei lisätä ennen kakeksia oli edennyt pidemmälle alkuvaiheessa. IL-6-reseptorin vasta-aineen anto esti kehon painon ja tukahdutti lihasten proteiinien hajoamista, ilman mitään vaikutusta lihas% MPS tai IGF-1: een liittyvä signalointi. Yhteenvetona% MPS vähennys aikana aloittamisen kakeksian liittyy IGF-1 /mTOR signalointi tukahduttaminen, vaikka lihasten AMPK aktivointi ja aktivoinnin ATP riippumattomien proteiinien hajoaminen esiintyy myöhemmin etenemistä kuihtuminen. IL-6-reseptorin vasta-aineen käsittely tukossa kakeksia etenemisensä tukahduttaminen lihaksen proteiinien hajoamista, kun taas ei pelastamiseen tukahduttaminen lihasten proteiinisynteesiä. Vaimennus IL-6 signalointi oli tehokas estämään etenemistä kakeksian, mutta ei riitä kääntämään prosessin.

Citation: White JP, Baynes JW, Welle SL, Kostek MC, Matesic LE, Sato S, et al. (2011) Asetus luustolihasten Protein Liikevaihto aikana eteneminen syöpäkakeksialle

APC

Min /+

Mouse. PLoS ONE 6 (9): e24650. doi: 10,1371 /journal.pone.0024650

Editor: Se-Jin Lee, Johns Hopkins University School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 28 helmikuu 2011; Hyväksytty: 16 elokuu 2011; Julkaistu: 19 syyskuu 2011

Copyright: © 2011 White et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus rahoittivat avustusta 5R01CA121249 päässä Nation Institutes of Health (NIH) ja National Cancer Institute (NCI) Dr. Carson. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Luustolihakset massan menetys on tunnusmerkki kuihtuminen, ja lihasmassan säilyttäminen on kriittinen selviytymisen monien syöpäpotilaiden [1]. Usein syöpäpotilailla ei diagnosoitu, kunnes merkittävää kehon painon menetys on tapahtunut [2], mikä rajoittaa hoitovaihtoehtoja kakektisilla potilailla [3]. Sitä vastoin potilailla, joilla on diagnosoitu aikana alkuvaiheessa kakeksian (alle 5% painonmenetyksen) on paljon parempi eloonjäämisen aikaa ja kemoterapia hoitotuloksia [5] – [6]. Ymmärtäminen sääntely lihasten kuihtumista koko etenemistä kuihtuminen on kriittinen kehittää sekä ehkäisyyn ja interventio strategioita kakeksian hoitoa [4]. Valitettavasti meillä on rajallinen ymmärrys lihasten proteiinia liikevaihdon asetuksen aikana alkuvaiheessa kuihtuminen. Lisäksi etenemistä lihasten kuihtumista nopeuttaa etenemisen aikana kakeksian [5]. Tämä epälineaarinen prosessi luo aukkoja tietomme, joka perustuu suurelta osin sääntelyn muutosten aikana myöhemmissä vaiheissa kuihtuminen.

solusignalointi joka häiritsee välinen herkkä tasapaino määrien lihasten proteiinisynteesiä ja hajoaminen arvellaan ovat olennainen perusta tarvitaan parempaa mekanistinen käsitys lihassurkastumatilaan syöpään. Vaikka nopeutetun lihasten proteiinien hajoaminen on tunnustanut tärkeää etenemisen kuihtuminen, sääntely proteolyyttisen mekanismien koko etenemistä kuihtuminen on epävarma. Lihas proteolyysi, ensisijaisesti ubikitiini riippuvainen mekanismeja, on lisääntynyt aikana myöhäisessä vaiheessa kuihtuminen [6], kun taas yksi mietintö on ilmoittanut eroa lihaksen proteolyysiä alkuvaiheissa kakeksian kasvaimen kantavien hiirten [7]. Samoin rooli proteiinisynteesiä etenemisen aikana kakeksian on epävarma. Vaikka vähennys proteiinisynteesiä on osoitettu potilailla, joilla on loppuvaiheessa kakeksia [8], ja kasvaimen kantavien hiirten, jolla on vähintään 16%: n vähennys kehon paino [7], asetus alkuvaiheissa kakeksian ja lopulta siirtyminen vaikea laihtuminen optio syvemmin.

lihas kykyä syntetisoida proteiineja reagoi moniin ärsykkeisiin kuten energia tila, anaboliset hormonit, catabolic hormonit, ja lastaus [9]. Insuliinin kaltaisen kasvutekijä-1 (IGF-1) signalointia PI3K /Akt /mTOR-reitin voi integroida palautetta erilaisia ​​kasvuun liittyviä ärsykkeiden säätelemään lihassäikeiden koko [10]. Verenkierrossa IGF-1 ja lihaksen IGF-1-geenin ilmentymisen yleensä väheni tuhlaa olosuhteissa [11] mukaan lukien kakeksia [12], [13]. Lisäksi lihaksen mTOR aktivointi vähenee myös, kun vähintään 12% painon menetys ja vähentää edelleen aikana myöhäisessä vaiheessa kakeksia [14], [15]. IGF-1 signalointi voi myös säädellä lihasten proteiinien hajoaminen kautta tukahduttaminen forkhead laatikko O (FOXO), jonka transkription kohteita ovat lihas atrogin-1 /MAFbx, Lihas etusormi-1 (MuRF1) ja autophagy liittyviä geenejä [16], [ ,,,0],17], [18]. Lihas 5′-adenosiinimonofosfaatti aktivoituvan proteiinikinaasi (AMPK), anturi on soluenergiaa tila, myös säätelee proteiinisynteesiä [19], [20], [21]. AMPK aktivoidaan alhainen soluenergiaa asema ja myös lihasten supistumisen [22]. AMPK voi estää mTOR signalointi kautta useita mekanismeja, kuten fosforylaatiota raptor at Ser792 [23], jotka estävät sitova ja myöhemmin fosforylaatioon p70S6K ja 4EBP1. Lisäksi, AMPK aktivointi on osoitettu lisäävän proteiinin hajoamista lihasputkiksi, on liittynyt lisääntyminen FOXO transkription tavoitteet atrogin1 ja MuRF1 [24]. Kasvaimen laakeri rotilla ja hiirillä aktivointi AMPK etenemisen aikana kuihtuminen on osoittanut vaihteleva ja sen rooli säätelyssä lihassurkastumatilaan kanssa kuihtuminen on vaikea tulkita [25]. Tässä tutkimuksessa pyritään selkeyttämään roolia AMPK sääntelyssä lihaksen proteiinin liikevaihdon aikana kuihtuminen.

On syntymässä näyttöä lysosomaalisen /autophagy osansa aikana lihassurkastumasairaus [26], [27]. Vastaavia muita menetelmiä lihaskatoa, autophagy on olennainen prosessi luustolihasten velvollinen poistamaan soluelimiin eli mitokondrioita ja osia sytoplasman [28]. Poistaminen Atg7, kriittinen geeni osallistuu autophagy, aiheuttaa luurankolihasten surkastumista, epänormaali mitokondrioita ja epäjärjestyksestä of sarkomeerit [29]. Toisin ubikitiinipromoottori järjestelmä, autophagy on ei-spesifinen, ATP-riippumaton prosessi, joka pilkkoo osat solun eikä yksittäisiä proteiineja. Molekyyli komponentit autophagy /lysosomaalisen reitit on kuvattu hyvin, mutta asetusta ei ole tunnettu. Useita geenejä on tunnistettu autophagy liittyviä, mukaan lukien, LC3β, Gabarpl1, Atg12l, PI3kIII, Ulk2, Atg4β ja Beclin1. On raportoitu, että näyttää autophagy liittyvien geenien lisätä aikana lihasdystrofia [30], diabetes [31], sepsiksen aiheuttamasta vievää [27] ja syöpään liittyvän kakeksian [31], [32].

Pro- tulehdussytokiini IL-6 on liitetty säätelyyn lihasten kuihtumista aikana kakeksian sekä ihmisillä että jyrsijöillä [33]. Siirtogeenisiä hiiriä yli-ilmentävät IL-6 on lihasatrofia liittyy lisääntynyt ilmentyminen lysosomaalisen ja ubikitiinipromoottori liittyvät mRNA: n ja proteiinien [34], [35]. Ihmisissä, IL-6 anto voi aiheuttaa alennuksen luustolihasten proteiinien synteesiä [36]. Koska catabolic vaikutuksia, jotka voivat olla välittyy IL-6 aikana kakeksia, useita hoitoja on ehdotettu estävän IL-6: n aktiivisuuden estämiseksi etenemistä kuihtuminen. Antaminen IL-6-reseptorin vasta-aine on torjua tehokkaasti lihassurkastumatilaan tuumoria kantavissa hiirissä [36], [37]. Lisäksi esto IL-6: n aktiivisuuden voi vähentää sekä ubikitiinipromoottori ja lysosomaalisen hajoamisen pääsyväylistä kaksoiskantalihas C-26 kasvainta kantavissa hiirissä [37]. Nämä tiedot viittaavat siihen, että IL-6-inhibitio voi vähentää lihasten proteiinien hajoaminen; kuitenkin vaikutus lihasten proteiinisynteesiä ei ole tutkittu. Tarvitaan lisätoimia valaista liittyvän välillä IL-6 signalointi ja lihasten proteiinisynteesiä etenemisen aikana kuihtuminen. Olemme aiemmin raportoitu lihassurkastumatilaan

APC

Min /+

hiiri riippuvaisia ​​verenkierrossa proinflammatoristen sytokiinien IL-6 [38], [39]. Kuitenkin sääntelyn proteiinin liikevaihdon aikana taudin alkamisen ja etenemisen ankarammin menetys ei ole hyvin tutkittu aikana kuihtuminen. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää IL-6 sääntely lihasten proteiinia liikevaihdon aikana aloittamisesta ja etenemisen kohti vaikeampia kakeksia

APC

Min /+

hiiri. Olemme suoraan mitata lihasten proteiinisynteesiä, lihasten proteiinien hajoaminen, ja signaloinnin eri vaiheissa laihtuminen. Tutkimme myös, jos IL-6-reseptorin signalointi oli tärkeää sääntelyn näiden prosessien etenemisen aikana kuihtuminen. Liittyviä prosesseja aloittamista kuihtuminen, me arveltu, että proteiinisynteesiä vähenisi ainoastaan ​​loppuvaiheen kuihtuminen, kun taas ATP riippuvainen proteiinien hajoaminen olisi ensisijaisesti vastuussa aloittamisen lihaksen menetys. Aloittamisen jälkeen kakeksian, me arveltu, että tukahduttaminen IL-6 signalointi voisi pelastaa lihasmassaa indusoimalla lihasten proteiinisynteesiä ja tukahduttaminen ATP riippuvaisten proteiinien hajoamista.

Methods

Eläimet

The University of South Carolina Institutional animal Care ja käyttö hyväksyi kaikki eläinkokeet tässä tutkimuksessa.

APC

Min /+

hiiret C57BL /6 taustalla alun perin hankittiin Jackson Laboratories (Bar Harbor, ME) ja kasvatettu yliopistossa Etelä-Carolinan Animal Resource Facility kuten aikaisemmin on kuvattu [40]. Mies

APC

Min /+

(n = 21) hiiret välillä 14 ja 20 viikon iässä oli ryhmässä säilytettäviä ja uhrattiin iässä säädettyä kerrostuneisuus kehon painon, jotta tutkimuksen etenemistä kakeksian . 4 ryhmän käytetty tässä tutkimuksessa olivat painon vakaana (WS; n = 5), alkuperäisen (≤5%; n = 6), välituotetta (6-19%; n = 4), ja äärimmäinen (≥20%; n = 6) astetta kehon painon, verrattuna huippu kehon painoa. Voit estää etenemistä kakeksian, erilliset

APC

Min /+

hiiriä käsiteltiin IL-6-reseptorin vasta-ainetta (n = 5) tai PBS (n = 7) kahden viikon ajan aloittaen alkamisen jälkeen kakeksian (16 viikkoa). Villityypin C57BL /6 ohjaa käsiteltiin myös IL-6-reseptorin vasta-ainetta (n = 6) tai PBS-kontrolliryhmään (n = 6) on 16 viikkoa. Huone pidettiin 12:12 light:dark sykli valolla joka alkaa 0700. Hiiriä tarjotaan standardin jyrsijämuonaa (Harlan Teklad Rodent Diet, # 8