Krooninen sairaus

tiivistelmä

ylipainoon ja lihavuuteen liittyvät vahvasti kohdun limakalvon syöpään. Useat riippumattomat genomin laajuinen yhdistys tutkimukset äskettäin tunnistettu kaksi yhteistä polymorfismien,

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313, jotka liittyvät lisääntyneeseen kehon painoa ja lihavuus. Tutkimme yhdistys

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 kanssa endometriumin syöpäriskin yhdistetty analyysi yhdeksän tapausverrokkitutkimukset sisällä Epidemiology endometriumsyövän Consortium (E2C2). Tämä analyysi sisältyi 3601 ei latinalaisamerikkalainen valkoisia naisia, joilla on histologisesti varmennettu kohtukarsinooma ja 5275 taajuus verrokit. Ehdoton logistinen regressio mallien arviointiin käytettiin suhdetta

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 genotyypit on kohdun limakalvon syöpä. Joukossa ohjaus naiset, sekä

FTO

rs9939609

ja

MC4R

rs17782313

C

alleelit liittyi 16% suurempi riski ylipaino ( p = 0,001 ja p = 0,004, vastaavasti). Tapauksessa-tarkistusmäärityksiä, kantajia

FTO

rs9939609

AA

genotyyppi oli suurentunut riski kohtukarsinooma verrattuna naisiin, joilla

TT

genotyyppi [odds ratio (OR ) = 1,17; 95%: n luottamusväli (CI): 1,03-1,32, p = 0,01]. Kuitenkin tämä yhdistys ei enää ilmeistä oikaisun jälkeen painoindeksi (BMI), mikä viittaa sovittelu geenin-taudin vaikutus perustuu kehon painoa.

MC4R

rs17782313 polymorfismi ei liittynyt kohdun limakalvon syövän riskiä (per alleeli OR = 0,98; 95% CI: 0,91-1,06; p = 0,68).

FTO

rs9939609 on alttius markkeri valkoisella ei-latinalaisamerikkalainen naisilla on suurempi riski kohdun limakalvon syöpä. Vaikka

FTO

rs9939609 yksin saattanut kliinistä tai kansanterveydellistä merkitystä tunnistamiseksi naisten on suuri riski kohdun limakalvon syöpä pidemmälle kuin ylipaino, lisätutkimukset lihavuuteen liittyviä geneettisiä merkkejä voisi auttaa tunnistamaan polkuja, jotka vaikuttavat kohdun limakalvon syövän syntymistä.

Citation: Lurie G, Gaudet MM, Spurdle AB, Carney ME, Wilkens LR, Yang HP, et al. (2011) Obesity-Associated polymorfismit

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 ja Kohdun limakalvon syöpäriski Non-Hispanic White Women. PLoS ONE 6 (2): e16756. doi: 10,1371 /journal.pone.0016756

Editor: Amanda Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 5. marraskuuta 2010 Hyväksytty: 30 joulukuu 2010; Julkaistu: 08 helmikuu 2011

Tämä on avoin-yhteys artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Public Domain ilmoitus, jonka mukaan, kun se on saatettu julkisia, tämä työ saa vapaasti kopioida, levittää, lähetetään, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta.

Rahoittajat: Australian National endometriumsyöpään Study (NHMRC ID # 339435, TCCQ ID # 4196615, TCCT tunnukset # 403031 ja # 457636), estrogeeni, Diet, Genetics, ja kohdun limakalvon syöpä tutkimus, NJ, USA (NIH R01CA38918), Fred Hutchinson Cancer Research Center tapauskontrollitutkimuksessa, WA, USA (NIH R35 CA 39779, R01 CA 75977, R03 CA 80636, N01 HD 23166, K05 CA 92002, R01 CA 105212, R01 CA87538 ja varoja Fred Hutchinson Cancer Research Center), Hawaii kohdun limakalvon syöpä Study, Hawaii, USA (NIH P01CA33619, R01CA58598, N01CN67001, N01 PC35137), Hoitajien Health Study (NIH CAO82838, CA134958 ), puola endometriumsyövän Study (Intramural ohjelma NCI), Toronto asia-Control endometriumsyöpään Study (Canadian Institute of Health Research, CIHR), monikulttuuriset seurantatutkimus (NIH CA63464, CA54281), Naisten Insights ja jaetut kokemukset, PA, USA (NIH P01-CA77596, tohtori Mia Gaudet (American Cancer Society, Atlanta, GA, USA). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Yksi kirjoittajista, tohtori Mia Gaudet työskentelee American Cancer Society ( lähtien 04 lokakuu 2010). Tohtori Gaudet osaltaan tietojen Puolan endometriumsyövän Tutkimus, joka rahoittaa National Cancer Institute. Hänen nykyinen työllisyys American Cancer Society ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Kohdun limakalvon syöpä on yleisin invasiivisen gynekologiset syöpä Yhdysvaltain naisten arviolta 43470 uutta tapausta vuonna 2010 odotettua [1]. Liikalihavuus on vakiintunut riskitekijä kohdun limakalvon syöpä sekä premenopausaalista ja postmenopausaalisilla naisilla [2]. Aikuisten lihavuus liittyy 2- ja 5-kertaisesti lisääntynyt riski kohdun limakalvon syöpä ja voi selittää 40% kohdun limakalvon syövän esiintymisen [2], [3]. Etiologic malleja kohdun limakalvon syövän synnyn ovat keskittyneet ensisijaisesti roolista steroidihormonien, erityisesti vaikutus puute progestiini suhteessa estrogeenin endometriumin soluissa [4], [5]. Mukaan ”pelkän estrogeenin” hypoteesin mitogeenisesta vaikutukset estrogeenin endometriumiin, varsinkin jos ei vastapainona progestiinia, lisäävät maligniteetti. Rasvasolut ovat ensisijainen lähde estrogeenin postmenopausaalisilla naisilla, kun munasarjojen estrogeenin tuotantoon on lakannut [6]. Liikalihavuus postmenopausaalisilla naisilla parantaa kiertävän estrogeenin lisäämällä tuotantoa ja aromatization androsteenidionin rasvakudoksessa sekä tuotannon vähenemiseen sukupuoleen sitovan globuliinin ja vähensi 2-hydroksylaatio Estradiolin [7]. Joukossa Premenopausaaliset naiset, lihavuus ei katsota vaikuttavan kohdun limakalvon syövän riskiä kautta yhdessä progesteronin puutteen aikana luteaalivaiheen kuukautiskierto, jolloin solujen lisääntymistä ja vähentää hilseily kohdun limakalvon [5], [7].

Viime aikoina useat riippumattomat laajamittainen genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) raportoitu yhdistys

rasvamäärän ja lihavuus liittyvät (FTO, MIM: 610966) B ja

melanokortiini-4-reseptori (MC4R; MIM: 155541) B geenipolymorfismien lihavuuteen ja BMI valkoihoinen väestö [8] – [12]. Associations BMI yhteisiä variantteja näissä kahdessa loci on toistettu useita tutkimuksia [13], [14]. Kuljettaminen

FTO

rs9939609

ja

MC4R

rs17782313

C

alleeleja arvioitiin lisäävän riskiä lihavuuden 31% [8] ja 12% [11], vastaavasti.

koodaama proteiini

FTO

on kuvattu Fe (II) – ja 2-oksoglutaraatti-riippuvainen oksigenaasia, joka voi toimia DNA-demetylaasi. Ihmisen

FTO

geeni ilmentyy monissa kudoksissa kuten suoliliepeen rasva, haima-, maksa- ja rasvakudoksessa, ja korkeimmat pitoisuudet löytyvät hypotalamuksen [8], [15]. Eläinkokeiden tulokset tarjoavat suoran toiminnallisen näyttöä siitä, että

FTO

taustalla lihavuuden [16]. Kaksi tutkimukset ovat osoittaneet, että

FTO

geeniekspressiota kaarevaan ydin hypotalamuksen säätelee paasto [17], [18], mikä viittaa siihen, että FTO saattaa olla tärkeää valvonnassa energian homeostaasin.

MC4R

geeni koodaa MC

4-proteiini, joka on läsnä kaikissa G-proteiiniin kytketty reseptori, joka sitoutuu α-melanosyyttejä stimuloivan hormonin (α-MSH) [19]. Kokeelliset tutkimukset osoittavat, että

MC4R

on keskeinen säätelijä energiatasapainon, vaikuttavat ruoan saannin ja energian kulutuksen kautta toiminnallisesti toisistaan ​​poikkeavia Keski melanokortiinin aivosolujen reitit [20].

Jotta voidaan tutkia suhdetta lihavuuteen liittyvien

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 ja kohdun limakalvon syövän riskiä, ​​voimme hyödyntää yhdistetyt tiedot sisällä Epidemiology endometriumsyövän Consortium (E2C2) [21]. Olemme myös arvioineet yhdistys näiden yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) kanssa endomet- histologinen tyyppi kohtukarsinooma. Endomet- karsinooma käsittää noin 80% kaikista satunnaista kohdun limakalvon syöpiä [22]. Se on prototyyppiä estrogeeniriippuvainen kasvain, joilla on vahva, lopullinen yhteys lihavuuden. Niinpä hypoteesin vahvempi yhdistys

FTO

rs9939609

alleeli

MC4R

rs17782313 C-alleeli riski endomet- tyypin kohtukarsinooma kuin nonendometrioid tyyppejä.

tulokset

FTO

rs9939609 vähäinen alleeli (

) taajuuden joukossa yhdistettiin tarkastuksia oli 0,40 (alue tutkimalla: +0,39-0,47) (taulukko S1).

MC4R

rs17782313 vähäinen alleeli (

C

) taajuuden kontrollien joukossa oli 0,25 (alue: 0,23-0,28).

vähäinen alleelit sekä

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 siihen liittyi 16% kohti alleelin lisääntynyt riski ylipaino (p = 0,001 ja p = 0,004, vastaavasti) (taulukko 1).

yhdistetyssä analyysissä,

FTO

rs9939609

AA

genotyyppi liittyy suurentunut riski kohdun limakalvon syövän (OR = 1,17; 95% CI: 1,03-1,32; p = 0,01) verrattuna naisiin jossa

TT

genotyyppi (taulukko 2). Ei heterogeenisuus genotyyppi yhdistysten endometriumsyöpään havaittiin tutkimuksessa minkä tahansa näistä malleista (taulukko S2 ja kuvio 1). Ilman WISE tutkimus (genotyypit poiketen HWE) ei muuttanut yhdistys SNP kohdun limakalvon syövän riskiä (OR = 1,15; 95% CI: 1,01-1,32; p = 0,04).

FTO

rs9939609 yhdessä riski pysyi johdonmukaisesti analyysissä rajoitettu tapaus tapauksia, joissa TORONTO tutkimukseen osallistuneista jätettiin (OR = 1,18; 95% CI: 1,03-1,35; p = 0,02). Ei heterogeenisyys vaikutuksia havaittiin välillä TORONTO tutkimuksen ja tutkimukset mukaan lukien tapaus tapauksissa vain (p = 0,78). Alaryhmässä naisten BMI tietoja, yhdistys

FTO

rs9939609

AA

genotyypin kanssa riski pysyi samana (taulukko 3). Kuitenkin yhdistys

FTO

rs9939609

alleeli riskien ei enää havaittu oikaisun jälkeen BMI (taulukko 3) tai analyysin BMI kerrostumiin (taulukko S3). Suurin osa tapauksista oli diagnosoitu endomet- karsinoomat (N = 1419 tapaukset; 63%). Analyyseissä rajoitettu endomet- histologinen alatyyppi,

FTO

rs9939609

AA

versus

TT

genotyyppi hieman vahvistui (OR = 1,26; 95% CI: 1,04-1,52 ; p = 0,02) (taulukko 2), mutta jälleen kokonaan vaimennettu oikaisun jälkeen BMI (taulukko 3). Ei yhdistykset

MC4R

polymorfismi kohdun limakalvon syövän riski havaittiin minkä tahansa näistä malleista (kuvio 2, taulukot 2, 3, S2 ja S3).

Puun juoni syrjäisimpien alueiden ja 95% CI vertaamalla kohtukarsinooma riski

FTO

rs9939609 harvinainen alleelin homozygoottien (

AA

genotyyppi) versus yleisen alleelin homozygoottien (

TT

genotyyppi) yhdeksän tutkimuksiin sisältyvät Yhdistetyn analyysin. Yhdistetty

A tai kaikille tutkimuksille oli 1,17 [95% CI: 1,03-1,34; p (1 df) = 0,01.] P heterogeenisyys vaikutuksia tutkimuksen = 0,87. Yhdistetty

b OR tutkimuksiin mukaan lukien tapaus tapauksissa vain (ilman TORONTO tutkimus) oli 1,18 [95% CI: 1,03-1,35; p (1 df) = 0,02]. P heterogeenisyys vaikutusten välillä tutkimuksissa tapaus tapauksissa vs. vallalla tapausta (TORONTO) = 0,78. Ryhmittymien tehtiin yhdistämällä kaikki dataa tutkimuksessa kiinteitä ja satunnaisia ​​vaikutuksia (tulokset olivat samat).

Puun juoni syrjäisimpien alueiden ja 95% CI vertaamalla kohtukarsinooma riski

MC4R

rs17782313 harvinainen alleelin homozygoottien (CC-genotyyppi) versus yleisen alleelin homozygoottien (

TT

genotyyppi) kahdeksan sisältämien tutkimusten yhdistetyssä analyysissa. Yhdistetty

a tai kaikkien muiden tutkimusten yhdistetyn oli 0,97 [95% CI: 0,81-1,18; p (1 df) = 0,78]. P heterogeenisyys vaikutuksia tutkimuksen = 0,49. Yhdistetty

b OR tutkimuksiin mukaan lukien tapaus tapauksissa vain (ilman TORONTO tutkimus) oli 0,99 [95% CI: 0,81-1,22; p (1 df) = 0,94]. P heterogeenisyys vaikutusten välillä tutkimuksissa tapaus tapauksissa vs. vallalla tapausta (TORONTO) = 0,68. Ryhmittymien tehtiin yhdistämällä kaikki dataa tutkimuksessa kiinteitä ja satunnaisia ​​vaikutuksia (tulokset olivat samat).

Keskustelu

Tässä yhdistetyssä analyysissä ei- latinalaisamerikkalainen valkoiset naiset Yhdysvalloista, Puolassa, Kanadassa ja Australiassa, huomasimme, että kantajia

FTO

rs9939609

AA

genotyyppi oli suurentunut riski kohdun limakalvon syöpä. Tämä geneettinen yhdistys näyttää välittyvän suhdetta rs9939609 naisen painoa, koska ei ole itsenäistä vaikutusta tämän SNP havaittiin huomioidaan painoindeksi.

Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että lihavuus liittyy SNP introni 1

FTO

geeni liittyy muuttunutta geeniekspressiota [23]. Käyttäen primer extension analyysi, Berulava et ai. [23] määritelty suhde alleelinen

FTO

transkriptin tasot silmukoimattoman heterogeeninen tuman DNA valmisteet verestä ja fibroblastien yksilöiden heterotsygoottinen rs9939609.

FTO

selostukset sisältävän

(riski) alleeli oli runsaampaa kuin T alleelin (keskiarvo 1,38; 95% CI: 1,31-1,44).

FTO

rs9939609 SNP on suhteessa kehon painoon kautta vaikuttaa energian saannin ja kylläisyyden [18], [24] – [29]. Rs9939609 alleelin liittyi lisääntynyt energian saanti aikuisilla [25] ja lapset [24], [26] – [28], [30] useissa epidemiologisissa tutkimuksissa. Den Hoed et ai. [29] kertoi, että naiset, joilla on

TA

ja

AA

rs9939609 genotyypit oli huomattavasti pienempi aterian jälkeisiä vasteita nälän ja kylläisyyden verrattuna

TT

harjoittajille. Wardle et ai. [24] havaittiin, että lapsille kaksi kopiota matalamman riskin

FTO

alleelien söivät vähemmän kuin ne, joilla on yksi tai kaksi korkeamman riskin alleelien ja totesi, että T-alleelin on suojaava ylensyöntiä edistämällä reagointikykyä sisäiset signaalit kylläisyyden. Lisäksi kaksi tutkimusta raportoitu yhdistys on rs9939609

alleelin kanssa vähentynyt lipolyysiä [31], [32].

puuttuminen riippumattoman vaikutuksen

MC4R

rs17782313 SNP oli odottamaton ja vaatii lisätutkimuksia. Vaikka voimaa meidän

MC4R

analyysi oli vaatimaton, kertoimet suhteet olivat lähellä yhtä, eikä mikään viittaa siihen yhdistyksen tämän SNP kohdun limakalvon syöpäriski ei latinalaisamerikkalainen valkoinen naiset. Edelleen tutkimus geneettisiä korrelaatteja kehon paino auttaa selkeyttämään onko

FTO

suhteessa endometriumin syöpäriski on ainutlaatuinen ”lihavuuteen liittyviä geenejä.

vahvuutena yhdistetty analyysi oli suuri otoskoko saatavilla sisällä E2C2. Suuri määrä geneettisiä variantteja ja polygeeninen ominaisuus, joka mahdollisesti altistaa lihavuuteen on raportoitu, mutta vain harvat ovat vakuuttavasti vahvistettu useita itsenäisiä suuren mittakaavan tutkimuksia [33] ja

FTO

edelleen vahvin geneettinen tekijä yhteinen lihavuus ominaista tasalla. Rajoituksena Tämän analyysin oli, että histologia oli käytettävissä vain 62% naisista. Lisäksi meillä ei ollut yksityiskohtaista tietoa vaihdevuosien hormonien käyttö, paino eri aikoja elämässä, kehon rasvan jakautuminen, tai muita tekijöitä, jotka voivat vaikuttaa kohdun limakalvon syövän riskiä [3]. Ei kuitenkaan yhdistys

FTO

genotyypin kanssa vaihdevuosien asema tai vaihdevuosien hormonien käyttö havaittiin osajoukko naisilla, joille tämä tieto oli saatavilla. Lopuksi käyttö itse ilmoitettua pituutta ja painoa saattoivat johtaa nondifferential Luokitteluvirheillä ja siten aliarviointiin todelliset vaikutukset.

Vaikka tärkeitä aukkoja ymmärrystä molekyyli johtavia reittejä painonnousu ja lihavuus, meidän data aikaan uusia todisteita siitä, että

FTO

rs9939609

AA

genotyyppi liittyy endometriumin syöpäriski ei latinalaisamerikkalainen valkoinen naiset. Kuten yleisempää geneettisiä variantteja liittyy ylipainoon ja lihavuuteen tunnistetaan, ne saattavat auttaa tunnistamaan polkuja, jotka vaikuttavat kohdun limakalvon syövän synty.

Methods

Ethics selvitys

Kaikki osallistuvat tutkimukset olivat hyväksymä tarkastuslautakunta eettisen komitean vanhempiensa laitosten ja sairaaloiden, kuten Queensland Institute of Medical Research, Brisbane, Australia, Australian National endometriumsyövän Study (ANECS); Institutional Review Board (IRB) Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, NJ, USA, että estrogeeni, Diet, Genetics, ja kohdun limakalvon syöpä (EDGE) tutkimus; IRB Fred Hutchinson Cancer Research Center, WA, USA, että Fred Hutchinson Cancer Research Center tapauskontrollitutkimuksessa (FHCRC); IRB yliopiston Hawaii, HI, USA, että Hawaii endometriumsyövän Study (HAW); Sisäiset asiakasriskiluokitukset yliopistojen Havaijin ja Etelä-Kaliforniassa, että monietnisen seurantatutkimus (MEC); valiokunta käyttö ihmiseen kohdistuvan Brigham ja naisten sairaala, MA, USA Nurses Health Study (NHS); National Cancer Institute Keski IRB, Bethesda, MD, USA, eettinen komitea Maria Sklodowska-Curie Memorial Cancer Center ja Institute of Oncology (Varsova, Puola) ja bioeettiset komitean Nofer Institute of Occupational Medicine (Lodz, Puola ) Puolan endometriumsyövän Study (PECS); tutkimuseettiseltä että naisten College Research Institute, Toronto, ON, Kanada, että Toronto Case-Control kohdun limakalvon syöpä Study; valiokunnalta Studies ihmiseen kohdistuvan of University of Pennsylvania, PA, USA, että naisten Insights ja jaetut kokemukset Study (WISE).

Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta osapuolilta.

Tutkimusasetelma ja Väestö

Perustuu Epidemiology endometriumsyöpätapausta Consortium (E2C2) menettelyt, me esitti virallisen ehdotuksen kuvataan hypoteesia ja menetelmiä johtoryhmä ja kaikille konsortion jäsenille. Genotyypitys Ehdotetun SNP suoritettiin yksittäisissä laboratorioissa tutkijat ilmaisivat kiinnostuksensa yhteistyössä noudattaen samanlaista protokollaa. Kaikki tiedot yhdistettiin vuonna E2C2 koordinoiva keskus. Yhdeksässä tutkimuksessa mukana tässä yhdistetyssä analyysissä (taulukot 4 ja S4) mukana 3601 naista, joilla on primaarinen tapahtuma kohtukarsinooma ja 5275 naista, jotka olivat vapaita kohdun limakalvon syövän ja ei ollut historian kohdunpoisto. Kuusi tutkimukset olivat väestöpohjainen tapausverrokkitutkimukset kaksi tutkimukset olivat tapausverrokkitutkimukset sisäkkäin kohortin, ja yksi tutkimus sairaala-pohjainen. Kaikki tutkimukset paitsi TORONTO Tutkimukseen osallistui tapaus endometriumsyöpään tapauksissa yksinomaan. Epidemiologiset tiedot kerättiin strukturoidun kyselylomakkeen. Kaikki tiedot yhdistettiin vuonna E2C2 koordinoiva keskus. Ikä diagnoosin tapauksissa tai ikä haastattelu valvonnasta oli saatavilla kaikille TET.

FTO

rs9939609 genotyypin oli saatavilla 8728 naisille (3561 tapausta ja 5167 tarkastukset) ja

MC4R

rs17782313 genotyypin oli saatavilla 7895 naisille (3120 tapausta ja 4775 tarkastukset). Itse ilmoitettu BMI oli saatavilla 7459 (84%) naisista; tiedot puuttuivat naisia ​​Toronto tutkimuksessa (n = 1313; 14,5%) ja 1,5% naisista muista tutkimuksista. Histologia oli saatavilla 2243 (62%) tapauksista. Tiedot vaihdevuosien tila oli käytettävissä 907 tapausta ja 885 valvontaa (20%) ja käyttää mitään vaihdevuosioireiden hormonien oli käytettävissä 3050 tapauksia ja 3803 tarkastuksia (77% naisista).

Genotyping

Genotyping suoritettiin yksittäisissä laboratorioissa käyttäen 5′-nukleaasin TaqMan alleelinen syrjintä määritys (TaqMan, Applied Biosystems) noudattaen samaa protokollaa. Käytimme seuraavat kriteerit mitata hyväksyttävyyden -genotyypitystulosten: (1) sisällyttäminen ≥3% näytteen toistot (2) konkordanssin hinnan kaksoisnäytteillä ≥99%, (3) yleinen verokanta tutkimalla ≥95% ja ( 4) sekoittumisen tapausten ja kontrollien kullekin levylle. Kaikki tutkimukset täytti vaatimukset. Genotyypin laatu arvioitiin myös käyttämällä testit Hardy-Weinberg tasapaino (HWE). Genotyyppijakauman sekä SNP kontrollien joukossa oli yhdenmukainen HWE kaikissa paitsi yhdessä tutkimuksessa (WISE, p = 0,01) ja rs9939609 ja yhdessä tutkimuksessa (NHS, p = 0,02) ja rs17782313. Poissulkeminen näissä tutkimuksissa ei merkittävästi vaikuta tulokseen.

MC4R

rs17782313 genotyypin tietoja ei ollut saatavilla PEC tutkimuksessa (417 tapausta ja 407 kontrollit).

Tilastollinen

Kaikki analyysit valmistuivat SAS tilastollinen ohjelmistopaketti versio 9.2 (SAS Institute Inc., Cary, NC). Fisherin hyvyys fit testiä käytettiin sen arvioimiseksi alleelin frekvenssijakaumien kontrollien joukossa olivat yhdenmukaiset HWE. Ehdoton useita logistinen regressio malleja käytettiin laskettaessa kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) varten yhdistys genotyypin kohdun limakalvon syövän riskiä ja painoindeksi, lasketaan suhde paino kilogrammoina jaettuna neliöllä metreinä . BMI käytettiin portaattomasti, sekä kategorisena jossa on kaksi tasoa: lean naiset (BMI 25 kg /m

2) ja ylipainoisilla naisilla (BMI ≥25 kg /m

2). Genotyyppi Kunkin SNP käsiteltiin ei-määräsi kategorisen muuttujan testata heterogeenisyys ja järjestettynä kategorisena vaihtuva (kolme tasoa: 0, 1, 2, yksi kullekin genotyypin) testata alleeli-annoksen vaikutuksen. Homotsygoottinen kantajia Yhteisen

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313

T

alleelien käytettiin vertailuryhmänä näiden mallien. Heterogeenisyys vaikutuksia tutkimuksen tutkittiin käyttämällä kahta eri menetelmää. Ensinnäkin, olemme mukana tutkimuspaikan kiinteänä vaikutus kovariaatin ja arvioitiin heterogeenisyys yhdistyksen genotyyppien kanssa riskiä tutkimuksessa käyttämällä Wald testi genotyyppi-tutkimuksen vuorovaikutus aikavälillä. Toiseksi, olemme mukana tutkimus sivuston satunnainen vaikutus käyttäen SAS GLIMMIX menettelyä (tulokset olivat samat). Arvioida mahdollisia sekoittavien tekijöiden, jakaumat genotyyppien joukossa valvonta tutkittiin liittyvät tekijät munasarjasyövän riski (ikä, vaihdevuodet ohittaneilla tila ja käyttö vaihdevuosioireiden hormonit) (taulukko S5). Ikä (portaattomasti) sisällytettiin kaikkiin malleihin tilille jäljellä sekoittavia epätäydellinen matching. Wald testiä käytettiin vertaamaan yhdistykset genotyyppien kohdun limakalvon syövän riskiä tutkimuksen ja BMI kerrostumiin. Virrankulutus- suoritettiin käyttäen QUANTO ohjelmisto (http: hydra.usc.edu/gxe) ja perustuivat väestöstä ilmaantuvuus endometriumsyöpätapausta 24,4 kohden 100000 naista vuodessa. Nämä hinnat perustuvat diagnosoitu vuosina 2001-2005 17 Surveillance Epidemiology ja Lopputulokset (SEER) maantieteellisillä alueilla [1]. Laskettu minimaalinen havaittavissa syrjäisimmät alueet (MDOR) esitetään taulukossa S6.

tukeminen Information

Taulukko S1.

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 genotyypin taajuuksien valkoisella ei-latinalaisamerikkalainen naisten tutkimuksessa ja yleistä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016756.s001

(DOC) B Taulukko S2.

ry

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 SNP kanssa kohtukarsinooma riski keskuudessa ei-latinalaisamerikkalainen valkoinen naisten tutkimuksessa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016756. S002

(DOC) B Taulukko S3.

ry

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 kanssa kohtukarsinooma riski keskuudessa valkoisen ei-latinalaisamerikkalainen naisten BMI kerrostumiin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016756. S003

(DOC) B Taulukko S4.

Case toteaminen ja valikoima säätimiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016756.s004

(DOC) B Taulukko S5.

Frekvenssijakauma iässä, vaihdevuosien tila, ja vaihdevuosien hormoni käyttöön

FTO

rs9939609 ja

MC4R

rs17782313 genotyyppejä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016756.s005

(DOC) B Taulukko S6.

Vähäinen havaittavissa syrjäisimmät alueet (MDORs) varten

FTO

rs9939606 ja

MC4R

rs17782313 voima- 80%, tyypin I virhe = 0,05.

doi: 10,1371 /journal.pone.0016756 .s006

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme tutkimukseen osallistujia ja jäseniä tutkimusryhmien osallistuvien tutkimusten apua ja omistautumista.

Epidemiology endometriumsyöpätapausta Consortium. Amanda B. Spurdle, Penelope M. Webb, Australian National kohdun limakalvon syöpä Study Group, The Queensland Institute of Medical Research, posti Royal Brisbane Hospital, Brisbane; Tracy O’Maran, Queensland Institute of Medical Research, Brisbane ja hormoniriippuvainen Cancer Group, Institute of Health ja biolääketieteen Innovation, Queensland University of Technology, Brisbane (Australia); Diether Lambrechts, Vesalius Research Center, Flanders Interuniversity Biotekniikan instituutti (VIB) ja K.U. Leuven (Belgia); Christine M. Friedenreich, Alberta Health Services, Calgary, Alberta; Steven A. Narod, naisten College Research Institute, University of Toronto, Toronto, Ontario (Kanada); Peter Fasching, Pamela L. Strissel, Erlangen University Hospital, Erlangen, (Saksa); Carlo La Vecchia, Istituto di Ricerche Farmacologiche ”Mario Negri” Università degli Studi di Milano, Milano; Franco BERRINO, Vittorio Krogh, Istituto Nazionale dei Tumori (IRCCS), Milano; Carlotta Sacerdote, Centre for Cancer Epidemiology and Prevention (CPO Piemonte), Torino (Italia); Piet A. van den Brandt, Department of Epidemiology, CAPHRI School for Public Health ja Primary Care ja kasvaa koulu Syöpätaudit ja Kehitysbiologia, Maastrichtin yliopisto, Maastricht; Leo J. Schouten, Department of Epidemiology, kasvaa koulu Syöpätaudit ja Kehitysbiologia, Maastrichtin yliopisto, Maastricht (Alankomaat); Alicja Wolk, Elisabete Weiderpass, Maya G. Purisai, Emilie Friberg, Karolinska Institutet, Tukholma (Ruotsi); Fabio Levi, Unité d’épidémiologie du syöpä et Registres Vaudois et neuchâtelois des tumeurs, Institut de médecine sociale et ennaltaehkäisevän (IUMSP), Centre Hospitalier Universitaire Vaudois et Université de Lausanne, Lausanne, (Sveitsi); Douglas F. Easton, University of Cambridge, Strangeways Research Laboratory, Cambridge; Paolo Vineis, Department of Epidemiology ja Public Health, Imperial College London, Lontoo; Valerie Beral, Oxfordin yliopisto, Oxford (Yhdistynyt kuningaskunta);

Leslie Bernstein, James V. Lacey Jr., Division of Cancer etiologia, Department of Population Sciences, Beckman Research Institute of the City of Hope, Duarte, CA; Pamela L. Horn-Ross, Cancer Prevention Institute of California, Fremont, CA, Christoher A. Haiman, Claire L. Templeman, Veronica Wendy Setiawan, University of Southern California, Los Angeles, CA; Giske Ursin, Department of Ennaltaehkäisevä lääketiede, University of Southern California Keck School of Medicine, Los Angeles, CA (Yhdysvallat) ja Department of Nutrition, University of Oslo, (Norja); Elizabeth Barrett-Connor, University of California; San Diego, CA; Herbert Yu, Department of Epidemiology ja Public Health, Yale Cancer Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT; Alpa V. Patel, Marjorie L. McCullough, Mia Gaudet, Epidemiology tutkimusohjelma, American Cancer Society, Inc., Atlanta, GA; Marc Goodman, Galina Lurie, Cancer Epidemiology ohjelma, Cancer Research Center of Hawaii, University of Hawaii, Honolulu, HI,

Rayna K. Matsuno, Cancer Epidemiology ohjelma, Cancer Research Center of Hawaii, University of Hawaii, Honolulu , HI ja Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Susan E. Hankinson, Brigham ja naisten sairaala, Harvard School of Public Health, Boston, MA; Olga Provost, Harvard School of Public Health, Boston, MA;

Monica McGrath, Immaculata De Vivo, Jennifer Prescott, Department of Epidemiology, Program Molecular ja geneettisen epidemiologian, Harvard School of Public Health ja Channing Laboratory, Department of Medicine, Brigham and Women n sairaala, Harvard Medical School, Boston, MA; Dana K. Christo, Department of Epidemiology, Johns Hopkins Bloomberg School of Public Health, Baltimore, MD; Louise A. Brinton, Montserrat Garcia-Closas, Michael F. Leitzmann, Catherine Schairer, Britton Trabert, Nicolas Wentzensen, Hannah P. Yang, Division of Cancer Epidemiology and Genetics, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human palvelut, Bethesda, MD; Leah E. Mechanic, Leah B. Sansbury, Daniela Seminara, Division of Cancer Control and Population Sciences, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Department of Health and Human Services, Bethesda, MD; Lisa B. Signorello, International Epidemiology Institute, Rockville, MD; Kathy Helzlsouer, Prevention and Research Center, Mercy Medical Center, Baltimore, MD; Michele L. Cote, Wayne State University, Ann Arbor ja Karmanos Cancer Institute, Detroit, MI; Kristin Anderson, University of Minnesota, Minneapolis, MN; Elisa Bandera, The Cancer Institute of New Jersey, Robert Wood Johnson Medical School, New Brunswick ja School of Public Health, University of Medicine ja hammaslääketieteen New Jersey, Piscataway, NJ; Linda Cook, University of New Mexico Cancer Center, Albuquerque, NM; Anne Zeleniuch- Jacquotte, Department of Environmental Medicine, New York University School of Medicine ja New York University Cancer Institute, New York, NY; Sara H. Olson, Irene Orlow, Xiaolin Liang, Radhai Rastogi, Department of Epidemiology ja biostatistiikan, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY; Thomas E. Rohan, Marc J. Gunter, Albert Einstein College of Medicine, Bronx, NY; Susan E. McCann, Department of Cancer Prevention and Control, Roswell Park Cancer Institute, Buffalo, NY; Malcom C. Pike, Department of Epidemiology ja biostatistiikan, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, NY ja osasto Ennaltaehkäisevä lääketiede, Keck School of Medicine, University of Southern California, Los Angeles, CA; Faina Linkov, Division of Cancer Prevention ja Population Science, University of Pittsburgh Cancer Institute, Pittsburgh, PA; Timothy Rebbeck, University of Pennsylvania School of Medicine ja Abramson Cancer Center, Philadelphia, PA; Guillermo Tortolero, Cancer Control and Population Sciences, University of Puerto Rico Kattava Cancer Center, San Juan, Puerto Rico; Xiao Ou Shu Division of Epidemiology, Sisätautien, Vanderbilt epidemiologia Center ja Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University, Nashville, TN; Sandra L. Deming, Department of Medicine, Vanderbilt Epidemiology Center, Vanderbilt-Ingram Cancer Center, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN; Charles E. Matthews, Asha R. Kallianpur, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; Chu Chen, Department of Otolaryngology: pään ja kaulan kirurgian, School of Medicine, University ja Department of Epidemiology, School of Public Health, University of Washington ja Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, WA; Noel S.Weiss, ohjelma Epidemiology, Division of Public Health Sciences, Fred Hutchinson Cancer Research Center ja Department of Epidemiology, School of Public Health, University of Washington, Seattle, WA;