Krooninen sairaus

tiivistelmä

Epäsymmetrinen Hopfield mallia käytetään simuloimaan signalointi dynamiikkaa geenisäätelyprote- verkoissa. Malli mahdollistaa suoran kartoituksen geenin ilmentymisen pattern attractor valtiot. Analysoimme eri ohjaus strategioita, joiden tavoitteena on häiritä attractor kuvioita valikoiva paikallista kentät edustavat hoitotoimenpiteiden. Ohjaus strategiat perustuvat tunnistamiseen signaloinnin

pullonkauloja

, jotka ovat yhden solmuja tai vahvasti klustereiden solmujen, joilla on suuri vaikutus signalointi. Tarjoamme lause kanssa bounds vähimmäismäärää solmuja, jotka takaavat valvonta pullonkaulojen koostuu vahvasti kytketty komponentteja. Ohjaus strategioita käytetään tunnistamiseen sarjaa proteiineja, jotka, kun inhiboi selektiivisesti häiritä signalointi syöpäsolujen säilyttäen samalla signaloinnin normaalit solut. Käytämme kokeellisesti validoitua epäspesifisiä ja algoritmien koottu erityinen B-solu geeniregulatiivista verkon rekonstruoitu geenien ilmentyminen tietojen mallintaa syöpää signalointia keuhko- ja B-soluissa, vastaavasti. Niistä mahdollisia kohteita tunnistettu täällä ovat TP53, FOXM1, BCL6 ja SRC. Tämä malli voisi auttaa rationaalisen suunnittelun uusille vankka hoitointerventioiden perustuvat tiedon lisäämiseksi monimutkaisten geenin signaloinnin verkoissa.

Citation: Szedlak A, Paternostro G Piermarocchi C (2014) valvonta Epäsymmetrinen Hopfield Networks ja Application Cancer Attractors. PLoS ONE 9 (8): e105842. doi: 10,1371 /journal.pone.0105842

Editor: Mariko Okada (Hatakeyama), Rikagaku Kenkyushon Center for Allergia ja immunologian Japani

vastaanotettu: 10 kesäkuu 2014; Hyväksytty: 24 heinäkuu 2014; Julkaistu: 29 elokuu 2014

Copyright: © 2014 Szedlak et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tekijät myöntävät tukea congressionally Suunnatun Medical Research Program (DOD, https://cdmrp.army.mil) Lung Cancer Research (W81XWH -12-1-0233) ja NIH /NCI (Grant 1R41CA174059-01). Salgomed Inc., tuettiin muodossa palkkojen tekijöille G.P. ja C.P., mutta ei ollut mitään ylimääräistä roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Erityinen roolit nämä kirjoittajat ovat muotoutuneet ”kirjoittaja maksujen osiossa.

Kilpailevat edut: A. S. vakuuttaa ole kilpailevia intressejä. G.P. ja CP ovat hallituksen jäsenet ja virkamiehet Salgomed Inc. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Visio takana systeemibiologian on, että monimutkainen vuorovaikutukset ja uutena ominaisuudet määritetään käyttäytyminen biologisten järjestelmien. Monet teoreettiset välineet puitteissa kehitetty spin lasi mallit ovat hyvin kuvata uutena ominaisuuksia, ja niiden soveltaminen suuri biologinen verkkoihin edustaa lähestymistapaa, joka ylittää paikallistaa käyttäytymistä muutaman geenien tai metaboliittien polku. Hopfield malli [1] on spin lasi malli, joka otettiin käyttöön kuvaamaan neuroverkot, ja se on ratkaistavissa käyttämällä keskimääräistä alalla teoriassa [2]. Epäsymmetrisen tapauksen, jossa vuorovaikutus pyörii voidaan nähdä suunnattu, voidaan myös exacty ratkaista joitakin rajoituksia [3]. Malli kuuluu luokkaan attractor neuroverkot, jossa pyörii kehityttävä tallennettu attractor kuvioita, ja sitä on käytetty mallintaa biologisten prosessien korkea ajankohtaisia, kuten uudelleenohjelmointi pluripotenttien kantasolujen [4]. Lisäksi on ehdotettu, että biologinen järjestelmä on krooninen tai hoito-resistenttejä tautitilan voidaan nähdä verkkoon, joka on tullut loukkuun patologinen Hopfield attraktorin [5]. Vastaava luokka malleja edustaa Random Looginen Networks [6], joita ehdottamat Kauffman kuvaamaan geenisäätelyn ja ilmaisun valtioiden soluissa [7]. Erot ja yhtäläisyyksiä Kauffman-tyypin ja Hopfield-tyypin satunnainen verkkoja on tutkittu jo vuosia [8] – [11].

Tässä artikkelissa pidämme epäsymmetristä Hopfield malli rakennettu aidosta (vaikka epätäydellinen [12], [13]) matkapuhelinverkoissa ja kartoitetaan spin attractor valtiot geenien ilmentyminen tietoja normaaleista ja syöpäsoluja. Me keskitytään kysymykseen

ohjausjärjestelmä ja verkon viimeinen tila (jälkeen ohimenevää) B käyttämällä ulkoista paikallista kentät edustavat hoitotoimenpiteiden. Perustuu pitkälti lopullinen tekijä solujen fenotyypin ilmentää ja toimintaa kuvio kaikkien proteiinien solussa, joka liittyy mRNA dokumenttinsa. Mikrosiruja toimenpide genominlaajuisten mRNA lauseke, voidaan siten pitää karkeana tilannekuva solun. Tämä tila on suhteellisen vakaa, toistettavissa, ainutlaatuinen solutyyppejä, ja se voi erottaa syöpäsolut normaaleista soluista, samoin kuin erotella eri syöpätyyppien [14], [15]. Itse asiassa on olemassa todisteita siitä, että attractors olemassa geenien ilmentymisessä todetaan, ja että nämä attractors pääsee eri liikeradat sijasta vain yksi transkription ohjelma [16]. Vaikka dynaaminen attractors paradigma on alun perin ehdotti yhteydessä solujen kehitystyössä, samankaltaisuutta solun

ontogenesis

eli kehitysvaiheessa eri solutyyppejä, ja

oncogenesis

eli prosessi, jonka normaalit solut muuttuvat syöpäsoluihin, on äskettäin korostanut [17]. Tärkein hypoteesi tämä paperi on, että syöpä kestävyys on juurtunut dynaaminen kestävyys signaloinnin taustalla matkapuhelinverkkoon. Jos syöpä tilan nopea, hallitsematon kasvu on attractor järjestelmän tila [18], tavoite on mallintaa terapeuttinen ohjaus voisi olla suunnitella monimutkaisia ​​hoitotoimenpiteiden perustuu huumeiden yhdistelmistä [19], että työnnä kenno ulos syövän attractor altaan [20].

Monet kirjoittajat ovat keskustelleet valvontaa biologisten signalointi verkkojen avulla monimutkaisia ​​ulkoisia häiriöitä. Calzolari ja työtovereiden katsoi vaikutuksen monimutkainen ulkoisten signaalien apoptoosin signalointi [21]. Agoston ja työtoverit [22] ehdotetaan, että perturbing monimutkainen biologinen verkon estämällä osittain monet tavoitteet voisivat olla tehokkaampia kuin täydellinen esto yhden tavoitteen ja käsitelty selvästi vaikutukset usean lääkehoitojen [23]. Perinteisessä lähestymistapa hallita teoria [24], valvontaan dynaaminen systeemi koostuu löytämisessä syöttö- Aikasarjavalokuva tarvitaan ajaa järjestelmä haluttuun ulostulo. Tämä lähestymistapa on keskusteltu yhteydessä Kauffmannin Boolen verkkojen [25] ja niiden attractor valtiot [26]. Useat tutkimukset ovat keskittyneet luontaisista globaali ominaisuuksia ohjaus ja hierarkkinen organisaatio biologisissa verkkoihin [27], [28]. Tuore tutkimus on keskittynyt vähimmäismäärä solmujen on käsiteltävä saavuttaa täydellinen valvonta verkon [29]. Tässä tutkimuksessa käytettiin lineaarista valvonnan kehyksen, vastaava algoritmi [30] löytää vähimmäismäärä ohjaimia, ja kopio menetelmä antaa analyyttinen muotoilu sopusoinnussa numeerinen tutkimus. Lopuksi, Cornelius

et al.

[31] keskusteltiin miten epälineaarisuutta verkossa signalointi mahdollistaa reprogrammig järjestelmä haluttuun attractor tilassa jopa läsnäollessa contraints solmuissa joka pääsee ulkoinen ohjaus. Tämä uusi käsite on nimenomaisesti laitettiin T-solujen selviytymistä signaloinnin verkkoon tunnistamaan mahdolliset lääkekohteita in T-LGL leukemia. Lähestymistapa olevassa paperi perustuu epälineaarinen signalointi säännöistä ja hyödyntää joitakin hyödyllisiä ominaisuuksia Hopfield formulaation. Erityisesti harkitsemalla kahden attractor valtiot osoitamme, että verkko erottuu kahdenlaisia ​​verkkotunnuksia, jotka eivät vuorovaikutuksessa keskenään. Lisäksi Hopfield kehys mahdollistaa suoran kartoituksen on geeniekspressiomalli osaksi attractor tilasta signalointi dynamiikkaa, helpotetaan genomista tietojen mallinnuksessa.

Paperi rakenne on seuraava. Matemaattinen malli on yhteenveto mallin ja tarkistaa joitakin sen tärkeimpiä ominaisuuksia. Ohjaus kuvaavat, yleisesti strategioita, joilla pyritään valikoivasti häiritsevät signalointi ainoastaan ​​solut, jotka ovat lähellä syöpä attractor tilassa. Strategiat olemme tutkineet käyttö käsitteen

pullonkauloja

, joka tunnistaa yhden solmut tai vahvasti klustereiden solmujen, joilla on suuri vaikutus signalointi. Tässä osiossa tarjoamme myös lause kanssa bounds vähimmäismäärää solmuja, jotka takaavat valvonta pullonkaula koostuu vahvasti kytketty komponentti. Tämä lause on hyödyllinen käytännön sovelluksissa, koska se auttaa selvittämään tyhjentävä etsintä tällaista vähimmäismäärää solmuja on käytännöllinen. Cancer Signaling sovellamme menetelmiä Ohjaus Strategiat keuhko- ja B-solujen syöpiä. Käytämme kaksi eri verkkojen tähän analyysiin. Ensimmäinen on kokeellisesti vahvistettu ja ei-spesifinen verkko (eli havaittu vuorovaikutus on koottu useista kokeista suoritettiin heterogeenisissä solutyypeissä) saatu kinaasin interactome ja fosfo-proteiinin tietokanta [32] yhdistetty tietokanta välinen vuorovaikutus transkription tekijät ja niiden kohdegeenien [33]. Toinen verkko on soluspesifinen ja saatiin käyttäen verkon rekonstruktioalgoritmit ja transkription ja translaation jälkeiset tiedot ihmisen kypsän B-solujen [34]. Algoritmien rekonstruoitu verkosto on huomattavasti tiheämpää kuin kokeellinen yksi ja sama valvontastrategioita tuottavat erilaisia ​​tuloksia näissä kahdessa tapauksessa. Lopuksi, me lopetamme päätelmät.

Methods

Matemaattinen malli

Määrittelemme vierusmatriisi verkon muodostuu solmuja (1), jossa tarkoittaa suunnatun reunan solmusta solmuun. Joukko verkon solmujen on merkitty ja joukko suunnatun reunojen on merkitty. (Katso taulukko 1 on luettelo matemaattisia symboleja käytetään tekstissä.) Spin Solmun hetkellä on, ja osoittaa expresssed vai ei ilmaistu geeni. Me koodata mielivaltainen attractor tilassa määrittelemällä kytkimen matriisi [1]

(2) B

kokonaispeltoalasta solmussa on niin missä on ulkoisen kentän sovellettu solmuun, joka käsitellään jäljempänä. Diskreetti-aika päivittää järjestelmän määritellään (3) missä on tehokas lämpötila. Jäljellä paperin, pidämme tapauksessa niin, että sekä spin valitaan satunnaisesti, jos. Mukavuuden vuoksi otamme ja. Solmut voidaan päivittää synkronisesti, ja synkroninen päivittäminen voi johtaa raja sykliä [9]. Solmut voidaan päivittää erikseen ja satunnaisessa järjestyksessä (anynchronous päivitys), joka ei johda raja jaksoissa. Kaikki tulokset esitetään tässä kirjassa käyttää synkroninen päivitys järjestelmään.

lähde solmut

(solmut nolla indegree) on kiinnitetty alkutiloihinsa pienellä ulkoisella kentän jotta kaikille, jossa on joukko lähdesolmujen. Kuitenkin lähdesolmujen flip jos suoraan kohdistettu ulkopuolinen kenttä. Biologisesti, geenien ”top” verkon oletetaan ohjata osia verkon ulkopuolella.

sovellus, kaksi attractors tarvitaan. Määrittele nämä todetaan sekä

normaalitilaan

ja

syöpä valtio

, vastaavasti. Magnetoinnin pitkin attractor tila on (4) B

Huomaa, että jos,. Olemme myös määritellä vakaan tilan magnetointi pitkin tilassa (5) B-

On kaksi tapaa mallintaa normaalien ja syöpäsolujen. Yksi tapa on yksinkertaisesti määritellä erilaisen kytkimen matriisi kullekin attractor tilassa, (6) B

Vaihtoehtoisesti sekä attractor valtiot voidaan koodata samaan kytkimen matriisi, (7) B

Systems käyttäen yhtälöitä . 6 ja 7 on kutsutaan yhden attractor tilassa () ja kaksi attraktorin tila (järjestelmiä), vastaavasti. Yhtälöt. 6 ja 7 ovat erityistapauksissa yleisen Hopfield muodossa [1] (8), jossa on määrä attractor valtiot, usein oletetaan olevan suuri. Mielenkiintoinen ominaisuus syntyy kun pelin. Tarkastellaan yksinkertaisen verkon koostuu kahden solmun, jossa on vain yksi reuna attractor valtioiden ja ja. Ainoa nollasta poikkeava tulo matriisin

(9), Huomaa, että jos,. Kummassakin tapauksessa yhtälöllä. 3 olemme (10) eli spin solmun 2 kulloinkin vaihe ajetaan vastaamaan attractor tilasta solmun 1 edellisen aika-askeleen. Jos ja,. Tämä antaa

(11) Tässä tapauksessa solmu 2 ei saa syöttää solmusta 1. Solmut 1 ja 2 ovat tehokkaasti irti.

Tämä motivoi uusia nimityksiä solmulle tyyppejä. Määrittelemme

samankaltaisuus solmut

kuin solmujen kanssa, ja

ero solmut

kuin solmut. Olemme myös määritellä ne samankaltaisuuden solmuja ja joukon ero solmujen. Liitännät kahden samankaltaisuuden solmujen tai kaksi ero solmut pysyvät verkossa, kun taas liitännät jotka viittaavat solmut erityyppisten lähettää mitään signaalia. Efektiivinen poistaminen reunojen solmujen välillä tarkoittaa, että alkuperäinen verkko täysin erottuu kahdeksi aliverkkoihin: yksi koostuu kokonaan samankaltaisuuden solmujen (

samankaltaisuus verkko

) ja toinen koostuu kokonaan ero solmujen (

ero verkko

), joista kukin voi muodostua yhdestä tai useammasta erillisestä heikosti kytkettyjen komponenttien (ks. 1). Tämän erottaminen, uusi lähde solmut (

tehokas lähteistä

) voi altistua sekä samankaltaisuuden ja ero verkoissa. Sillä tässä artikkelissa, on joukko lähde- ja tehokas lähde solmut tietyssä verkossa.

Jokainen reuna, joka yhdistää samankaltaisuus solmu differoituun solmuun tai ero solmun samankaltaisuutta solmu lähettää mitään signaalia . Tämä tarkoittaa sitä, että signalointi oikeaan verkkoon yllä on identtinen vasemmalle verkkoon. Koska tavoitteena on jättää normaalit solut muuttumattomana, kun vahingollista syöpäsolujen mahdollisimman paljon, kaikki samankaltaisuus solmut voidaan turvallisesti jättää huomiotta, ja etsii ja simulaatioita tarvitsee vain tehtävä paikan ero aliverkkoon.

Ohjaus strategiat

strategiat esitetty alla keskittyä valitsemalla paras yksittäinen solmujen tai pieniä klustereita solmuja ohjata, paremmuusjärjestykseen kuinka paljon ne yksitellen muuttuvat. Vuonna sovellus kuitenkin valvoa monta solmua on välttämätöntä saavuttaa riittävän muuttuneen. Vaikutukset ohjaamiseksi joukon solmuja voi olla enemmän kuin summa vaikutuksia valvoa yksittäisten solmujen ja ennustaminen todella optimaalinen solmujen kohdistaa on laskennallisesti vaikeaa. Täällä puhumme heuristinen strategioista ohjaukseen suurissa verkoissa, joissa kombinatorisista lähestymistapa on epäkäytännöllinen.

Sekä ja simuloiden syöpäsolun tarkoittaa, ja samoin normaaleille soluille. Vaikka normaali ja syöpä valtiot ovat matemaattisesti vaihdettavissa, biologisesti pyrimme vähentää niin paljon kuin mahdollista ja samalla jättää. By ”verkko-ohjaus” me siis tarkoitetaan ajo järjestelmä kauemmas alkuperäisestä tilasta kanssa. Ohjaaminen yksittäiset solmut saavutetaan soveltamalla voimakkaan kentän (vahvempi kuin suuruus kentän takia solmun ylävirtaan naapureita) ja kohdennettuja solmuja siten, että (12) B

Näin varmistetaan, että lääke kenttä voi aina voittaa alalla naapurisolmuilta.

sovellus, samankaltaisuuden solmut eivät ole koskaan tarkoituksella kohdistettu suoraan, koska niiden olomuoto muuttuu vaikuttaisi haitallisesti sekä normaali- ja syöpäsoluja. Noin solmujen verkkoja tutkituista ovat samankaltaisia ​​solmuja, niin haku tila pienenee. Varten, tehokas reuna poistetaan tarkoittaa sitä, että vain ero verkon syöpäsolujen täytyy simuloida tehokkuuden määrittämiseksi. Sillä voi kuitenkin olla joitakin yhtäläisyyksiä solmujen vastaanottaa signaaleja ylävirran ero solmuja. Tällöin täysi vaikutus voidaan määrittää vain simuloimalla kaikki ero solmut sekä kaikki samankaltaisuutta solmut alavirtaan ero solmuja. Kaikki seuraavat keskustelua oletetaan, että kaikki solmut tutkinut ovat ero, ja siksi kohdistettavia, sekä ja. Olemassaolo samankaltaisuus solmut vain rajoittaa joukko kohdistettavista solmuja.

Ohjaus asyklisten verkoissa.

Täydet suunnatulla asyklinen verkko saadaan pakottamalla kaikille. Tämä takaa. Oletetaan, että solmut asyklinen verkossa on aina kiinnitetty pois syövän valtion, eli. Tahansa solmu on, että riittää, jos jompikumpi tai kaikille. Koska meillä ei ole syklejä hetkellä kaikki ylävirran polut riittävän suuri pituus päättyvät lähde. Koska spin kaikkien solmujen poispäin syöpään attractor tilassa kaikki solmut alavirtaan on myös poispäin syöpään attractor tilassa. Täten asyklinen verkkojen pakottaa takeita. Komplikaatioita, jotka johtuvat syklit käsitellään seuraavassa subsubsection. Kuitenkin valvontaan solmut eivät välttämättä ole tehokkain tapa työntää järjestelmä pois syövän altaan vetovoima ja riippuen valvonnan rajoituksia, se ei voi olla mahdollista. Jos pienin mahdollinen määrä ohjaimia tarvitaan, etsimistä tärkeintä pullonkaulat on parempi strategia.

Tarkastellaan suunnattu verkko ja aluksi identtisen kopion, jos poistaminen solmu (ja kaikki yhteydet ja) alkaen vähentää indegree ainakin yksi solmu,, alle puolet indegree verkon, on

koko 1 pullonkaula

.

pullonkaulana ohjaus asettaa

of pullonkaula, on määritelty algoritmeilla seuraavasti: (1) Aloita joukko nykyisen pullonkaulan, jotta; (2) Poista pullonkaula verkosta; (3) Liitä kaikki solmut nykyisten indegree joka on alle puolet alkuperäisestä verkko; (4) Poista kaikki solmut verkon. Jos ylimääräisiä solmuja ovat niiden indegree pienentää alle puoleen indegree vuonna, siirry vaiheeseen 3. Muussa tapauksessa lopeta.

vaikutusta pullonkaula i

,, määritellään (13) missä on kardinaliteettia joukko vaikutus pullonkaula on pienin määrä solmuja, jotka ovat taatusti siirtyä pois syöpään tilassa, kun pullonkaula on pakotettu pois syöpään valtion.

vaikutusten käytetään listalla koko 1 pullonkauloja merkitys, tärkeimpien kuin ne, joilla on suurin vaikutus. Sovelluksessa etsiessään solmuja ohjata, minkä kokoisia tahansa 1 pullonkaula, joka näkyy pullonkaula valvonta joukko erikokoisia 1 pullonkaula voidaan jättää huomiotta, koska vahvistamisesta normaalitilaan korjaukset normaalitilaan samoin. Huomaa, että edellä esitetyn määritelmän suhteen ja välttää virhelaskentaa vaikutuksessa pullonkaulan.

Verkko kuvassa. 2, on esimerkiksi kolme lähteistä (solmut 1, 2 ja 3), mutta yksi tärkeä pullonkaulan (solmu 6). Jos täysi vahinko, eli vaaditaan, sitten hallita kaikkia lähdesolmujen on tarpeen. Jos pienin mahdollinen määrä suoraan suunnattu solmujen on tärkeää ja voi sietää, niin valvonta pullonkaula solmun 6 on parempi valinta.

Laitteen kaikkia kolmea lähdesolmujen (solmut 1, 2 ja 3) takaa täyden määräysvallan verkon, mutta ovat tehottomia, kun se kohdennetaan yksitellen. Paras yksittäinen solmu ohjata tähän verkostoon on solmu 6, koska se ohjaa suoraan kaikkia alavirran solmujen.

Ohjaus kierto-rikas verkot.

Kaikkia verkkoja voidaan täysin hallinnassa at by ohjaamalla lähdesolmujen kuitenkin. Jos sykli läsnä, polut, äärettömän pitkässä olemassa ja lopullisen järjestelmän tila voi riippua alkutilaan, mikä aiheuttaa verkon osat on hysteretic. Hallinta ainoita yleisesti suunnattu verkko ei täten takaa ellei järjestelmässä alkaa.

Määritä

sykli klusterin

, kuten vahvasti liitetty aliverkon verkon Verkko kuvassa. 3, on esimerkiksi yksi sykli klusterin solmuja. Jos verkko alkaa pakottaen sekä lähdesolmujen päässä syövän valtion ei mitään solmut downsteam solmun 3 (katso Fig. 4). Tämä johtuu siitä, että indegree, ja suurin osa solmuista yhteyden solmuun 4 ovat syöpä attractor tilassa. At, sykli klustereiden korkea yhteyden yleensä estää tulevia signaaleja ulkopuolelta klusterin, jolloin ylitsepääsemättömän aktivointi este.

suuri liitettävyys solmun 4 estää tehdyt muutokset spin solmujen 1-3 alkaen lisäys myötävirtaan. Ainoa tapa epäsuorasti hallita solmujen 8-10 on kohdistaa solmujen sisällä syklin klusterin. Targeting solmu 4, 6 tai 7 aiheuttaa koko kierron klusterin kääntää pois sen alkuperäiseen tilaan, takaamalla valvonta solmujen 4-10 (ks. 4).

keskiarvon poistaa vaihtelut johtuvat satunnainen käännetään solmujen kanssa kohdistaminen solmuun 7 tuloksia nopein vakauttamista, mutta kohdistaminen tahansa solmuista 4, 6 tai 7 johtaa samaan lopulliseen magnetoinnin.

tehokkain yksittäinen solmu hallita vuonna tämä verkko on jokin solmuista 4, 6 tai 7 pakottaminen mitään näistä pois syövän attractor tilassa lopulta aiheuttaa koko kierron klusterin kääntää pois syövän valtion, ja kaikki solmut loppupäässä flip samoin, kuten kuvassa Kuva. 4. Sykli klusteri täällä toimii eräänlaisena suuri, hysteretic pullonkaula. Nyt yleistää käsitettä pullonkauloja.

Määritä

size

pullonkaula

verkossa olevan sykli klusterin, joka, kun poistetaan vähentää indegree vähintään yksi solmu, alle puoleen alkuperäisestä indegree. Muu kuin nyt käyttäen solmujen sijaan yhden solmun asetettu, edellä Algoritmi pullonkaulana säätösetti muutu. Kuviossa. 3, esimerkiksi, ja. Tämän yleisempi määritelmä, toteamme, että ohjaamalla kaikenkokoisille pullonkaulana takaa valvonta kaikkien koko 1 pullonkauloja valvonnassa joukko kaikille.

Kaikkiin pullonkaula koko verkossa, määritä

joukko kriittinen solmut

, koska solmujen vähimmäis- mahtavuutta, että kun ohjattu, takaa täyden määräysvallan kaikki solmut jälkeen ohimenevää. Määritellään myös

kriittinen määrä solmuja

kuten. Siten verkon kuvassa. 3,,, tai, ja.

Yleensä kuitenkin enemmän kuin yksi alkio sykli klusterin ehkä kohdistettu ohjata koko ajan klusterin. Kuva. 5 esittää sykli klusterin (koostuu solmuista 2-10), joita ei voida ohjata kohdistamalla yksittäinen solmu. Tarkkaa arvoa tietylle sykli klusterin riippuu sen rakenteeseen sekä reunat yhdistävät solmut ulkopuolelta ja solmujen sisällä ja havainto voi olla vaikeaa. Esitämme lause, joka asettaa rajat päälle auttaa määrittämään, onko etsintä on käytännöllinen.

Tässä joukko ulkoisesti vaikuttaa solmujen on, joukko tunkeilija yhteyksien, alennetun joukko kriittinen solmuja, sitä minimi indegree on ja solmujen määrä syklin klusteri on By Eq. 18, tämä antaa rajat kriittisen solmujen olla.

Lause:

Oletetaan verkko sisältää jakson klusterin Määritä

joukko ulkoisesti vaikuttaa solmujen

(14)

joukko tunkeilija yhteyksien

(15) ja

suppean joukon kriittisiä solmuja

(16) Jos ja (17), jossa lasketaan välittämättä tunkeilija yhteyksiä, niin (18) missä

(19)

Todistus:

Ensinnäkin osoittautua alaraja Eq. 18. Antaa on sykli klusterin verkkoon. (Sykli klusteri verkossa kanssa on sama tai korkeampi aktivointi este mille tahansa solmun klusterin kuin sama sykli klusterin verkkoon. Koska olemme tarkastellaan alaraja Eq. 18, pidämme asianlaita alin aktivointi este. Jokainen ulkoisesti vaikuttanut solmut aiheuttaa joko lisäämään tai pysyvät samoina.) Niiden solmu pystyä kääntää pois syövän valtion (vaikka ei välttämättä jäädä sinne), meillä on oltava, että, mikä tarkoittaa, että vähintään puolet solmujen ylävirtaan tulee osoittaa pois syöpä valtion. Solmun vaativat pienin määrä ylävirran solmujen olla normaalissa tilassa on solmu, joka täyttää ohjaaminen vähemmän kuin solmut jättää kaikki hallitsematon solmut kentän syövän suuntaan, eikä enempää voltteja tapahdu. Siten (20) B

ylärajaan Eq. 18, harkitse täydellinen

klikki

solmuja, (eli kaikille, myös itse silmukoita) verkossa Ensinnäkin, älköön yhteyksiä mihinkään solmut ulkopuolelta niin, että. Outoa pakottaa solmut pois syövän valtion johtaa alalla (21) kaikille solmuille kuluttua aika-askel, kaikki solmut läppä pois syöpään valtion. Vielä pakottaa solmut pois syövän valtion johtaa alalla (22) kaikki solmut Tällä seuraavan kerran vaiheessa kiinnittämätön solmut valitsee satunnaisesti normaalin ja syöpä tilassa. Jos vähintään yksi näistä solmuista tekee siirtymisen pois syövän tilassa, kenttä kaikki muut solmut poispäin syöpä suuntaan. Järjestelmä vaatii tämän jälkeen vielä kerran askel täysin asettua. Näin ollen meidän on, että verkossa kanssa, (23) antaa suurimman aktivoinnin este mille tahansa kierron klusterin solmut siirtyä pois syöpään attractor tilassa. Yleinen sykli klusterin tahansa topologia on solmut verkossa on kaikkien solmujen, ja niin meillä on yläraja (24) mikä osoittaa Eq. 18 varten erikoistapaus.

Nyt pitää sykli klusterin solmut verkon. Oletetaan kaikki solmut ovat kiinteitä pois syöpään valtion. By Eq. 24, Mistään solmu on taattu, koska se on jo suoraan hallinnassa. Jokainen solmu on noin saapuvat yhteydet solmujen, ja nämä yhteydet voisivat lisätä aktivoinnin este tarpeeksi niin, että kiinnitys ei riitä takaamaan. Varmistaa, että kaikki solmu osoittaa poispäin syövän valtion, riittää korjaamaan kaikkia solmuja sekä kaukana syöpä valtion. Tämä lisää enimmillään, jolloin (25) ei voi koskaan ylittää kuitenkin, koska suoraan valvoa jokaisen solmun tulokset hallinnassa Voimme näin ollen todeta, että (26) B-

Lisäksi, yhdistämällä yläraja Eq. 26 kanssa alaraja yhtälöstä. 20. antaa Eq. 18. ▪

voi olla enemmän kuin yksi tietyn ajan klusteri. Huomaa, että tiukimmat rajoitteet yhtälössä. 18 tulevat käyttämästä suurimpien päällekkäisiä. Jos havainto on liian vaikea, liian suureksi sillä ylärajan voidaan tehdä olettamalla, jotta (27) B

Sykli klusteri kuvassa. 5 on ja yksi vähensi sarjaa kriittisiä solmuja on niin Voidaan osoittaa kautta tyhjentävä haku, joka tähän verkkoon, ja joukko kriittinen solmuja on (ks. 6). Täällä, vaikka tämä ei aina tapahdu. Koska sykli klusterin on 9 solmua ja korkeintaan simulaatioita tarvitaan löytää ainakin yksi ratkaisu. Kuitenkin enimmäismäärä simulaatioita tarvitaan löytää kasvaa eksponentiaalisesti ja suurempien verkkojen ongelman nopeasti tulee hankala.

Ei ole olemassa yhtä solmu kohdistaa jotka ohjaavat sykli klusterin, mutta vahvistamisesta solmut 9 ja 10 tulokset Täydet syklin klusterin, jättäen vain solmu 1 syövän tilassa. Tämä tarkoittaa ja.

Yksi heuristisia valvontaa koskevan strategian sykli klustereiden on etsiä koko pullonkauloja sisällä pullonkaulat koon ja keskimääräinen indegree voivat sisältää suuri vaikutus koko pullonkauloja, missä. Koko pullonkauloja on verrattava löydettäisiin paras solmujen kohdistaa vähentämiseksi. Pelkästään vertaamalla vaikutus on insufficent koska sykli klusterin, jossa on suuri vaikutus voisi myös olla suuri, vaatii paljon enemmän vaivaa kuin sen vaikutuksen ansioista. Määritä

kriittinen tehokkuutta

pullonkaula kuin (28) Jos kriittinen tehokkuutta sykli klusteri on paljon pienempi kuin vaikutusten koko 1 pullonkauloja ulkopuolelta sykli klusterin sykli klusterin voidaan turvallisesti jättää huomiotta .

joidenkin sykli klustereita, mutta kaikki solmut on valvottava, jotta suuri osa solmuista sykli klusterin ohjaus asetettu läppä. Määritä

optimaalisen tehokkuuden

pullonkaula kuten (29), jossa on koko 1 pullonkauloja ja kaikkien Huomaa, että kaikenkokoisille 1 pullonkaula Määrä mahdollistaa siten pullonkaulojen hyvin erilaiset ominaisuudet (,, tai) paremmuusjärjestykseen vastaan toisiinsa.

Kaikki strategioita edellä esitetty on suunniteltu valitsemaan parhaan yksittäisen tai pienen ryhmän solmujen kohdistaa. Merkittävät muutokset biologisessa verkkojen magnetoinnin vaativat kohdistaminen monta solmua pelin. Brute force hakuja vaikutuksesta suurempia yhdistelmiä solmut ovat tyypillisesti mahdotonta, koska tarvittava määrä simulaatioita asteikot eksponentiaalisesti solmujen määrä. Karkea Monte Carlo haku on myös numeerisesti kallista, koska sitä on vaikea näyte huomattavan osan käytettävissä olevan tilan. Yksi vaihtoehto on hyödyntää pullonkaulat helposti löydettävissä, ja sijoitus kaikki koko pullonkauloja järjestetyn listan niin, että (30) missä (31) kaikille ja kiinnitä pullonkaulat luettelossa järjestyksessä. Tätä kutsutaan

tehokkuus-paremmuusjärjestykseen

strategiaa. Jos kaikki koko pullonkauloja ohitetaan, sitä kutsutaan

puhdasta

tehokkuutta sijoittui strategia, ja jos koko pullonkaulat ovat mukana sitä kutsutaan

mixed

tehokkuutta sijoittui strategiaa.

tehokas polynomiaikainen algoritmi löytää alkuun solmut korjata, jota kutsumme

paras + 1

strategia (vastaa ahne algoritmi), toimii seuraavasti: (1) Aloita siemen joukko solmut korjata, (2) Testaa vaikutus vahvistamisesta kaikille sallittua solmujen (3), jossa on paras solmu kaikilta otokseen; (4) Jos, siirry vaiheeseen (2). Muussa tapauksessa lopeta. Siementen joukko solmuja voi olla yksittäinen suurin vaikutus koko 1 pullonkaula verkossa, tai se voisi olla paras joukko solmuja (missä) löydy brute force haku.

Syöpä Signaling

sen soveltaminen biologisiin järjestelmiin, oletamme, että magnetoinnin solutyypin liittyy

elinkelpoisuus

solun tyyppi, joka on, osa solujen tyyppi, joka selviää lääkehoitoa. On kohtuullista olettaa, että elinkelpoisuuden solutyypin, on monotonisesti kasvava funktio. Koska tarkkaa suhdetta ei tiedetä, analysoimme vaikutus ulkoisten häiriöiden suhteen lopullisessa magnetizations.

Meidän täytyy käyttää mahdollisimman vähän ohjaimia kuin mahdollista riittävästi vähentää jättäen. Käytännön sovelluksissa, kuitenkin, yksi on rajoitettu joukko druggable tavoitteita. Kaikki lääkeaineluokkaa rajoittavat toimia vain tietyn joukon biologisia komponentteja.