Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Arvioidaan ennusteeseen viittaavia ja molekyylitason ominaisuudet Metastasoivassa kolorektaalisyövässä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) ja niiden tulosten varhaisen vaiheen tutkimuksissa käyttäen reittiin kohdentamisaineita.

potilaat ja menetelmät

Analysoimme ominaisuudet 238 potilasta metastasoituneen kolorektaalisyövän tarkoitetun vaiheen 1 tutkimuksissa yksikkö MD Anderson Cancer Center.

KRAS

,

PIK3CA

ja

BRAF

tila testattiin käyttämällä PCR-pohjainen DNA-sekvensoinnilla.

Tulokset

Viisikymmentäyksi prosentti potilaista tunsivat

KRAS

mutaatioita; 15%: lla oli

PIK3CA

mutaatioita. Monimuuttujakalibrointiin regressiomallin kliinisiä piirteitä

KRAS

mutaatiot liittyy lisääntynyt esiintyvyys keuhkojen ja luustometastaaseja ja laski esiintyvyys lisämunuaisen etäpesäkkeiden;

PIK3CA

mutaatiot marginaalisesti korreloivat mucinous kasvaimet (p = 0,05). Vuonna univariate analyysissä,

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatioita olivat yhteydessä. Advanced Duken vaiheessa (p 0,0001) ja

KRAS

mutaatioita (p = 0,01) oli ainoa merkittävä riippumaton ennustajia huono selviytyminen (Coxin suhteellisten riskien mallia). Potilaat, joilla on

PIK3CA

mutaatioita ollut suuntaus kohti lyhyempiä ilman taudin etenemistä, kun hoidettu anti-EGFR hoitoja (p = 0,07). Kahdeksantoista 78 arvioitavissa potilaista (23%), joita hoidettiin PI3K /Akt /mTOR akseli estäjien saavutetaan stabiili tauti [SD] ≥6 kuukautta tai täydellinen vaste /osittainen vaste (CR /PR), joista vain yhdellä oli alaryhmässä (N = 15), jossa

PIK3CA

mutaatioita, ehkä siksi 10 näistä 15 potilasta (67%) oli rinnakkain

KRAS

mutaatioita. Ei SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR havaittiin 10 potilaalla hoidettiin mitogeeni aktivoituva proteiinikinaasi (MAPK) reitin kohdistaminen huumeita.

Johtopäätökset

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatiot usein rinnakkain potilailla, joilla peräsuolen syöpä, ja hoitoon liittyy kliinisiä ominaisuuksia ja lopputulos. Voittaminen vastus voi vaatia kohteena sekä reittejä.

Citation: Garrido-Laguna I, Hong DS, Janku F, Nguyen LM, Falchook GS, Fu S, et al. (2012) KRASness ja PIK3CAness potilailla, joilla Advanced peräsuolen syövän: Outcome hoidon jälkeen alkuvaiheen kokeilut Kohdennettu Pathway estäjät. PLoS ONE 7 (5): e38033. doi: 10,1371 /journal.pone.0038033

Editor: Rui Manuel Reis, University de Minho, Portugali

vastaanotettu: 30 joulukuu 2011; Hyväksytty: 30 huhtikuu 2012; Julkaistu: toukokuu 31, 2012

Copyright: © 2012 Garrido-Laguna et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Grant Number RR024148 National Center for Research Resources, komponentti NIH Roadmap for Medical Research. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

on kasvava kannatus ajatukselle, että spesifisiä mutaatioita ennustaa kliinisten oireiden ja hoitovaste syöpäpotilaiden hoitoa. Kolorektaalisyövässä,

RAS

mutaatiot ovat saaneet asennus valvontaa. Erityisesti aktivoivat mutaatiot

KRAS

ajaa vastustuskykyä EGFR hoitoihin etäpesäkkeitä. [1], [2] Kuitenkin osajoukko yksilöiden

KRAS

mutaatioita (p.G13D) saattavat hyötyvät anti-EGFR hoitoja. [3] Rooli

PIK3CA

mutaatioita ennustamisessa vastustuskykyä EGFR hoitojen on keskusteltu, ja ensimmäisten tutkimusten saavuttaa vastakkaisiin päätelmiin. [4], [5] Äskettäin monikeskustutkimus retrospektiivinen tutkimus osoitti, että

PIK3CA

mutaatioita eksonissa 20 olivat mukana vastustuskykyä EGFR hoitoja, kun taas mutaatiot eksonissa 9 eivät olleet. [6] Lopuksi ryhmämme osoittivat, että aktivoivat mutaatiot

PIK3CA

voi ennustaa vastaus PI3K /Akt /mTOR-inhibiittorit. [7]

Täällä tarkistaa kliininen ja molekyylitason ominaisuudet Metastasoivassa kolorektaalisyövässä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää), jotka saatettiin meidän kliinisten tutkimusten yksikkö. Tarkoituksena oli selvittää kliinisiä tekijöitä, jotka liittyvät

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatioita, ja tulosten varhaiseen kliinisissä kokeissa PI3K /Akt /mTOR ja MAPK estäjiä.

tulokset

Potilastiedot

Patient ja kasvaimen ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia varten 238 tutkimuksessa potilaat ovat taulukossa 1. Viisikymmentäneljä prosenttia potilaista oli miehiä. Seitsemänkymmentä yksi prosentti potilaista oli yli ikä viidenkymmenen. Useimmat potilaat (69%) oli valkoihoisten. Yleisin sivustoja etäpesäkkeitä olivat maksa, imusolmukkeiden ja keuhkojen, löytyy 83%, 75%, ja 72%: lla potilaista. Kaikki 238 potilasta testattiin

KRAS

tila. Sadan ja-kaksikymmentäkaksi potilasta (51%) oli

KRAS

mutaatioita. Ja 168 potilasta testattiin

PIK3CA

mutaatioita, 25 (15%) oli mutaatio. Niistä 173 potilasta testattiin

BRAF

mutaatioita, 11 (6%) oli mutaatio.

taajuus

KRAS

Mutaatio Alatyypit

seuraavaksi arvioitiin esiintyvyys eri

KRAS

mutaatioita. Sijainti

KRAS

mutaatioita oli saatavana 108 ulos 122 potilaalla. Yleisin

KRAS

mutaatio oli p.G12D (31 potilasta [29%]), ja sen jälkeen p.G12V (23 potilasta [21%]), p.G12A (14 potilasta [13%]) ja p.G13D (13 potilasta [12%]). Muita mutaatioita esiintyi seuraavia alhainen ilmaantuvuus: p.G12C (11 potilasta [10%]), p.G12S (8 potilasta [7%]), p.Q61H (5 potilasta [5%]) ja p.G12R, p .G13C ja p.G12F, yksi potilas kukin (1%).

arviointi ”KRASness”

kliinisiä tekijöitä.

Potilaat, joilla on

KRAS

mutaatiot (N = 122) ilmaantuvuus oli suurempi keuhkojen (79% [96/122] vs. 66% [76/116], p = 0,03) ja etäpesäkkeitä luustossa (20% [24/122] vs. 9% [ ,,,0],11/116], p = 0,03) verrattuna villityypin

KRAS

(N = 116).

arvioidaan tarkemmin yhdistyksen välillä

KRAS

mutaatioita ja erilaisia ​​kliinisiä piirteitä potilailla, joilla peräsuolen syöpä, me asennettu yhden ja usean logistinen regressio malleja. Yksiulotteista mallit ehdotti, että potilailla, joilla on

KRAS

mutaatiot oli suurempi todennäköisyys, jolla on keuhko- (p = 0,02) ja luun etäpesäkkeitä (p = 0,03) (taulukko 2). Olemme asennettu Monimuuttuja malli myös muuttujia yhden muuttujan p-arvot 0,5 on täydellinen malli. Sen jälkeen taaksepäin mallin valinta, monimuuttujakalibrointiin malli osoitti, että lisääntynyt keuhkojen ja luustometastaaseja ja laski lisämunuaisen etäpesäkkeitä liittyvät merkittävästi

KRAS

mutaatiot (taulukko 2)

Molecular Ominaisuudet.

sata-ja-kuusikymmentäkahdeksan potilaista oli testaukseen sekä

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatioita. Puolet potilaista testattiin (N = 84) oli

KRAS

mutaatio ja yksi puoli (N = 84), ei. Verrattuna

KRAS

villin tyypin potilaiden, kätkeminen

KRAS

mutaatiot liittyi useammin

PIK3CA

mutaatioiden (21% [18/84] vs. 8% [7 /84], p = 0,03). Kuten aikaisemmin ilmoitettiin,

BRAF

ja

KRAS

mutaatiot olivat toisensa poissulkevia (173 potilasta testattiin molemmille) (taulukko 1). [6]

PIK3CA

mutaatioita liittyi merkittävästi

KRAS

mutaatioita Yksiulotteisissa malleissa (p = 0,03). Kiinnostaa, kun otimme käyttöön molekyyli- piirteitä kliinisen monimuuttuja malli (eli

PIK3CA

tila), ainoa muuttuva liittyy

KRAS

mutaatioita oli

PIK3CA

(data ei esitetty).

KRAS

Mutaatiot olivat yhteydessä Lyhyemmät OS

Teimme univariate analyysi selviytymisen eri potilasryhmät, kuten ikä, sukupuoli, rotu, kasvaimen tyyppi (mucinous vs. ei), Duke vaiheessa diagnoosi, sivusto primaarituumorin,

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

mutaatioita. Vuonna Monimuuttuja-analyysissä, Duken vaiheessa diagnoosi ja

KRAS

tila olivat merkittäviä ennustajia eloonjäämisen (

KRAS

HR 1,71, 95% CI 1,11-2,62) (taulukko 3). Mediaani OS aika diagnoosin potilailla, joilla

KRAS

mutaatioita oli 57,5 ​​kuukautta (95% CI: +50,0-64,8kuukautta), kun taas

KRAS

villin tyypin potilailla mediaani oli 89,5 kuukautta (95% CI +63,5-+120,1kuukausi) (log-rank p = 0,007) (kuvio 1).

Potilaat, joilla on

KRAS

villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän oli enää OS verrattuna

KRAS

mutantti potilasta (asteikkomerkkejä edustavat potilaiden elossa aikaan viime seurata).

Meillä on myös arvioitava erilaisia ​​

KRAS

mutaatiot olivat liittyvä selviytymisen. Emme löytäneet eroja OS erityyppisillä

KRAS

mutaatioita. Esimerkiksi mediaani potilaille, joiden kodonin 12 mutaatio oli 57,5 ​​kuukautta (95% CI 50-+62,2kuukausi) ja mediaani potilaille, joiden kodonin 13 mutaatio 56,8 kuukautta (95% CI 28.8- ei arvioitavissa) (log -rank p-arvo = 0,52). Olemme edelleen arvioitu OS, määrittelemät tietyntyyppiset aminohapon mukana eri mutaatiot. Tätä analyysiä varten pidimme vain osaryhmään vähintään 10 havaintoa (taulukko S1). Ei ollut eroa OS. Kuitenkin potilaiden määrä kussakin alatyypin ryhmässä oli pieni, jotka vaihtelivat 11 ja 31 esteenä lopullisia johtopäätöksiä.

arviointi ”PIK3CAness”

kliinisiä piirteitä.

arvioida yhdistyksen välillä

PIK3CA

mutaatioita ja erilaisia ​​kliinisiä piirteitä potilailla, joilla peräsuolen syöpä, yritimme sopivaksi yhden muuttujan ja useiden logistinen regressio malleja. Yksiulotteista mallia ehdotti, että potilailla, joilla on

PIK3CA

mutaatiot liittyi useammin mucinous kasvaimet (p = 0,04). Heillä oli myös suuntaus on harvemmin maksametastaaseista verrattuna potilaisiin, joiden

PIK3CA

villityypin kasvaimia (OR 0,40, p = 0,07) (taulukko 4). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä mucinous kasvaimet olivat marginaalisesti merkitsevä (p-arvo = 0,05), jossa potilaille, joilla mucinous kasvaimia useammin ottaa

PIK3CA

mutaatioita (OR 2,61; 95% CI 0,99-6,87). Lisäksi ikä oli viikon suuntaus (p-arvo = 0,15), jossa vanhemmilla potilailla harvemmin ottaa

PIK3CA

mutaatioita (OR 0,52; 95% CI 0,22-1,26). Kuten edellä mainittiin,

PIK3CA

tila ei ollut itsenäinen muuttuja pienempienkien selviytymistä monimuuttujamenetelmin.

Molecular ominaisuudet.

168 (71%) potilaista testattiin

PIK3CA

mutaatioita. Niistä 143 potilasta villin tyypin

PIK3CA

, 66 (46%) oli

KRAS

mutaatioita. 25 (15%) potilailla, joilla on

PIK3CA

mutaatioita, 18 (72%) oli

KRAS

mutaatioita (p = 0,03) (taulukko 1). 147 testatusta potilaasta sekä

PIK3CA

ja

BRAF

, yksi potilas (0,7%) oli sekä mutaatioita. Tuore raportti osoitti, että

PIK3CA

mutaatioita eksonissa 20 olivat mukana vastustuskykyä EGFR hoitoja, kun taas mutaatiot eksonissa 9 eivät olleet. [6] Lisäksi vaikka

KRAS

mutaatiot uskotaan ennustaa vastustuskyky EGFR-estäjää, osajoukko yksilöiden

KRAS

p.G13D mutaatiot voivat vielä hyötyvät anti-EGFR-hoitoja. [3] Me siis analysoida rinnakkain olemassa

PIK3CA

mutaatioiden (eksoni 9 ja 20) potilailla, joilla

KRAS

mutaatioita. Olemme havainneet, että potilailla, joilla on

KRAS

p.G13D mutaatioita oli pienin esiintyvyys

PIK3CA

mutaatioista (10%) verrattuna potilaisiin, joiden

KRAS

p.G12A (36% oli

PI3KCA

mutaatiot), p.G12C (33%), p.G12D (22%) ja p.G12V (12%). Lisäksi yksikään yhdeksästä potilailla, joilla on

KRAS

p.G13D mutaatiot oli

PIK3CA

eksonissa 20, kun taas

PIK3CA

mutaatioita eksonin 20 havaittiin kaikissa muissa tyyppisiä

KRAS

mutaatiot (taulukko S2). Kuitenkin pieni määrä potilaita vastaista piirustus tilastollisesti merkittävää johtopäätöksiä.

PFS anti-EGFR hoitoa.

Analysoimme PFS saaneilla potilailla anti-EGFR hoitoja (setuksimabi tai Panitumumabilla). Potilaat, joilla on

KRAS

mutantti metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidettu anti-EGFR hoitoja (N = 24) oli lyhyempi PFS verrattuna potilaisiin villityypin

KRAS

(N = 98) (15 vs. 22 viikkoa , p = 0,01). Ryhmässä potilaat testataan

PIK3CA

mutaatioita, jotka saivat anti-EGFR hoitoja, potilailla, joilla on

PIK3CA

mutaatioita (N = 9) oli suuntaus lyhyempi PFS kuin

PIK3CA

villityypin potilailla (N = 82) (17 vs. 22 viikkoa, p = 0,07) (kuva S1).

Response to PI3K /Akt /mTOR estäjät tai MAP-Kinase Pathway estäjät: vaikutus rinnakkaiselo on

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita

Kahdeksankymmentä potilasta hoidettiin vaiheen 1 protokollia sisältävien PI3K /Akt /mTOR-estäjät (NCT00454090, NCT00554268, NCT00610493, NCT00687622, ​​NCT00726583, NCT00731263 , NCT00756847, NCT00761644, NCT00770731, NCT00880321, NCT00920257, NCT00940381, NCT00972686, NCT01054313, NCT01072175, NCT01087554, NCT01087983, NCT01138085, NCT01155453, NCT01263145) (www.clinicaltrials.gov). Seitsemänkymmentä-kahdeksan potilasta oli arvioitavissa varten vastaus RECIST (kuva 2). Näistä 78 potilasta, 43 oli

KRAS

mutaatio niiden kasvaimia ja 35 oli

KRAS

villin tyypin. Niistä 43 potilaalla on

KRAS

-mutant sairaus, 9 (21%) saavutti SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR; että 33 potilaalla,

KRAS

villin tyypin, 9 (27%) oli SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR (Fisherin testiä p = 0,59).

Viisitoista potilasta jossa

PIK3CA

mutaatioita käsiteltiin PI3K /Akt /mTOR-inhibiittorit, ja yksi (7%) oli SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR; 10 näistä potilaista (67%) oli samanaikaisesti

KRAS

mutaatio ja yksikään oli

BRAF

mutaatio. Kuusikymmentä-kolme potilasta villin tyypin tai tuntematon

PIK3CA

tila käsiteltiin PI3K /Akt /mTOR-inhibiittorit, ja 17 (27%) oli SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR (Fisherin tarkka testi SD ≥ 6 kuukaudeksi /CR /PR

PIK3CA

mutantti vs. villityyppi-p = 0,17); 33 näistä potilaista (52%) oli

KRAS

mutaatio.

Yhteensä 10 potilasta hoidettiin MAPK-reitin inhibiittorit (yleensä BRAF tai MEK-estäjiä). Niistä potilaista, neljä oli

BRAF

ja viisi oli

KRAS

mutaatioita. Ei ole ollut

PIK3CA

mutaatioita. Mikään näistä potilaista oli SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR (kuva 2).

Keskustelu

238 potilaalla on kolorektaalisyöpä tarkoitettua meidän kliinisten tutkimusten yksikkö, huomasimme, että 122 (51 %) oli

KRAS

mutaatioita. Yleisin

KRAS

mutaatio alatyyppejä olivat p.G12D (31 potilasta [25%]), ja sen jälkeen p.G12V (23 potilasta [19%]), p.G12A (14 potilasta [11%]) ja p.G13D (13 potilasta [11%]). Tämä esiintyvyys

KRAS

alatyyppejä vastasi, että raportoitu Luettelon Somaattiset mutaatiot Cancer (COSMIC) tietokanta (www.sanger.ac.uk/genetics/CGP/cosmic/accessed 17. kesäkuuta

th, 2011). Monimuuttujakalibrointiin analyysi kliinisiä piirteitä,

KRAS

mutaatiot liittyi suurentunutta keuhkojen ja etäpesäkkeitä luustossa (p = 0,05 kunkin muuttujan) ja väheni esiintyvyys lisämunuaisen etäpesäkkeitä (p = 0,04) verrattuna

KRAS

villityypin potilailla. Aiemmat tutkimukset osoittivat suurempi todennäköisyys keuhkojen etäpesäkkeet potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän kanssa

KRAS

mutaatioita. [8], [9] Tällä molekyylitasolla, potilaat kätkeminen

KRAS

mutaatiot liittyi useammin samanaikaisesti

PIK3CA

mutaatioita verrattuna yksilöiden villityypin

KRAS

(21 % vs. 8%, [p = 0,03]). Edelleen, 72%: lla

PIK3CA

mutaatioita oli myös

KRAS

mutaatio taas vain 46% potilaista, joilla villityypin

PIK3CA

oli

KRAS

mutaatio (p = 0,03).

PIK3CA

mutaatioita liittyi merkittävästi

KRAS

mutaatiot sekä yhden ja usean mallien.

mediaani aika diagnoosin potilailla, joilla

KRAS

mutaatiot oli lyhyempi kuin niille, joilla on villityypin

KRAS

(57,5 vs. 89,5 kuukautta; p = 0,007) (kuvio 1). Lisäksi Monimuuttuja-analyysissä, Duken vaiheessa diagnoosi ja

KRAS

tila olivat merkittäviä riippumattomia ennustajia selviytymisen.

BRAF

mutaatioita on äskettäin havaittu olevan prognostinen lyhyempi OS potilailla, joilla on metastasoituneen kolorektaalisyövän. [10], [11] Kuitenkin rooli

KRAS

asema ennustaja OS on kiistanalainen. Aikaisempi retrospektiivinen tutkimus myös 3439 potilasta monimuuttuja selviytymisen analyysissä havaittiin, että vain p.G12V mutaatiot olivat ennustaneet huono selviytymisen. Mielenkiintoista on, että esiintyvyys p.G12V mutaatioiden, että tutkimuksessa oli huomattavasti pienempi kuin se, joka on raportoitu COSMIC tietokantaan (8% vs. 23%). Tuore tutkimus osoitti kasvoi OS potilailla, joilla

KRAS

villityypin metastasoituneen kolorektaalisyövän käsitellään oireenmukaista hoitoa verrattuna potilaisiin, joiden

KRAS

-mutant metastasoituneen kolorektaalisyövän. [1] Kuitenkin, kun etenevät tukevaa hoitoa, potilailla, joilla on

KRAS

villityypin annettiin ylittämään panitumumabista; Siksi hoito vaikutusta ei voida täysin sulkea pois. On epäselvää, miksi eri tutkimukset osoittavat ristiriitaisia ​​tietoja koskien ennustetekijöiden vaikutus

KRAS

, vaikka on mahdollista, että tämä liittyy terapia annettu ja /tai muu valinta tekijöistä.

univariate analyysi, potilaalla on

PIK3CA

mutaatiot liittyi useammin mucinous kasvaimet (p = 0,04), ja yleensä harvemmin on maksa- etäpesäkkeitä verrattuna potilaisiin, joiden

PIK3CA

villityypin kasvaimia. Vain yhdessä mucinous kasvain oli (marginaalisesti) merkittäviksi monimuuttujamenetelmin (p = 0,05).

PIK3CA

tila ei ollut itsenäinen muuttuja pienempienkien selviytymistä monimuuttujamenetelmin. Molekyylitasolla, 72%: lla

PIK3CA

mutaatiot olivat rinnakkain

KRAS

mutaatioita. Mahdollisten edun potilaalla on mutatoitunut

PIK3CA

ollut suuntaus lyhyempi PFS kun hoidettu anti-EGFR hoitojen kuin villin tyypin

PIK3CA

(mediaani = 22 viikkoa vs. 17 viikkoa , p = 0,07). Muut raportit viittaavat myös siihen, että potilailla, joilla

PIK3CA

mutaatiot ovat vähemmän herkkiä EGFR-hoitoja. [4] Kuitenkin suurempi monikeskustutkimus analyysi äskettäin todennut, että vain

PIK3CA

mutaatioita eksonissa 20 siihen liittyi huonompi tulos, kun setuksimabihoidon. [6] Vaikka useita rivejä todisteita osoittavat, että potilaat, joilla peräsuolen syöpä ja

KRAS

mutaatioita tehdä huonosti EGFR: n estäjien, viimeaikaiset tiedot viittaavat siihen, että ne henkilöt, joilla

KRAS

mutaatio p.G13D voivat hyötyä EGFR: n estäjien. [3] Me siis analysoidaan potilaalla on p.G13D

KRAS

mutaatioiden eksonin 20

PIK3CA

mutaatioita ei löytänyt, nämä mutaatiot löydettiin muissa

KRAS

mutantti alatyyppejä. Kuitenkin pieni määrä potilaita arvioitiin esteenä lopullisia päätelmiä. Se voi olla perusteltua arvioida, prospektiivisissa tutkimuksissa, onko rinnakkaiselo eksonin 20 mutatoitunut

PIK3CA

tietyissä alatyyppejä

KRAS

mutantti tauti voisi edistää EGFR estäjä vastarintaa.

Kahdeksankymmentä potilasta hoidettiin protokollia sisältävien PI3K /AKT /mTOR inhibiittorit joista 78 (98%) oli arvioitavissa. 23% saavutti SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR. Ei ollut merkittävää eroa nopeudella SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR välillä, joilla villityypin tai mutantti

KRAS

. Kiinnostaa, vain 1 potilas, jolla on

PIK3CA

mutaatio saavuttaa SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR kun käsiteltiin PI3K /Akt /mTOR-estäjä. Useimmat näistä potilaista (67%) oli rinnakkaisiin

KRAS

mutaatioita, mikä voi selittää niiden vastustuskyky. Itse asiassa, aktivointi MAPK-reitin on hiljattain ehdotettu resistenssimekanismi PI3K-estäjien. [12] Jopa niin, se saattaa kiinnostaa, että joukossa 13 potilasta, joilla oli jonkinlainen kasvain vähentäminen, 7 oli

KRAS

mutaatio. Jälkimmäinen viittaa siihen, että vaikka hinnat SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR olivat alhaiset, ja potilaat, joilla on samanaikainen nykyisten

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatioita ei vastannut, kun läsnä on

KRAS

mutaatio yksin ei ole ehdoton indikaattori ovat täydellinen resistenssi PI3K /Akt /mTOR-estäjä-pohjainen terapia. Me raportoi äskettäin, että rinnakkaiselo

PIK3CA

ja

KRAS

mutaatioita ei ennusta vastustuskykyä PI3K /Akt /mTOR potilaalla on munasarjasyöpä. [13] On selvää, että tauti-tyypin yhteydessä on rooli ja muita mutaatioita, jotka eivät sisälly tähän analyysiin voi vaikuttaa vastaus näihin hoitoihin. Tuore tutkimus on osoittanut, että aktivointi monimutkaisen verkoston palautetta silmukoita voi esimerkiksi selittää vastustuskykyä BRAF estäjiä potilailla, joilla on kolorektaalisyöpä kanssa

BRAF

mutaatioita. [14]

Yllättäen 27% potilaista villin tyypin tai tuntematon

PIK3CA

tila käsiteltiin PI3K /Akt /mTOR-estäjä saavutettu SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR (p = 0,09). On mahdollista, että molekyyli poikkeavuus PI3K /Akt /mTOR-reitin olemassa näillä potilailla, mutta ei tunnisteta, ja että tällainen poikkeavuus ei saa olla sama taipumus rinnakkain

KRAS

tai

BRAF

mutaatioita. Todellakin, menetys PTEN ilmaisun, joka usein tarkoittaa

PTEN

mutaatio, on raportoitu 40%: lla potilaista, joilla oli metastaattinen kolorektaalisyöpä. [15]

Yhteensä 10 potilasta (joista yhdeksän oli

KRAS

tai

BRAF

mutaatioita ja joista kukaan ei ollut

PIK3CA

mutaatioita) olivat käsitelty MAPK-reitin estäjiä (yleensä BRAF tai MEK-estäjiä). Vaikka potilaiden määrä on pieni, mikään saavutettu SD ≥6 kuukaudeksi /CR /PR.

Työmme on useita rajoituksia. Ensinnäkin, tämä on retrospektiivinen tutkimus yhdessä laitos, jossa on suhteellisen pieni määrä potilaita. Toiseksi, emme voineet vahvistaa vaste anti-EGFR hoitomuotoihin, koska tämä tieto ei ollut saatavilla monet potilaat, jotka hoidettiin laitoksissa muissa kuin MD Anderson ennen saatettiin meidän yksikkö; Näin ollen ainoa käytettävissä kliininen tulos näille potilaille oli PFS. Kolmanneksi, kaikki mutaatioanalyysit ei saatu päätökseen kaikkien potilaiden mukana tutkimuksessa, koska rajallinen määrä käytettävissä kudoksen.

Yhteenvetona osoitamme, että

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatiot liittyvät usein potilailla, joilla on peräsuolen syöpä. Yhteydessä alussa kliinisissä tutkimuksissa, huumeet kohdistaminen PI3K /Akt /mTOR-reitin oli rajoitettu toiminta näillä potilailla, vaikka läsnä on

PIK3CA

mutaatioita, mahdollisesti koska usein rinnakkaiselosta aktivoivia mutaatioita MAPK polku.

Methods

potilaat

takautuvasti tutustuneet ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja kliinisiä tuloksia 238 peräkkäisen potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän jotka nähtiin vaiheen 1 Clinic (Clinical Center for Kohdennettu Therapy) The University of Texas MD Anderson Cancer Center alkaa lokakuussa 2008, ja joille

KRAS

tila oli tiedossa. Tiedot kerättiin litteroitiin muistiinpanoja ja radiologia raportit sähköisen tietokannan näistä potilaista. Sivustoja etäpesäkkeitä kerättiin viime saatavissa radiologian raportissa kullekin potilaalle. Patologian tarkasteli käyttäjä MD Anderson patologi kaikissa tapauksissa. MD Anderson Cancer Center Institutional Review Board on hyväksynyt tutkimuksen. Kirjallinen suostumus antoivat potilaiden tietonsa tallennetaan sairaalan tietokantaan ja käyttää tutkimustarkoituksiin.

KRAS, BRAF, PIK3CA

Mutation Testing

Mutaatio testaus oli tehdään Clinical Laboratory Improvement Tarkistuksen-sertifioitu Molecular Diagnostic Laboratory sisällä osasto patologian ja laboratorio lääketieteen MD Anderson. DNA uutettiin mikro-leikattiin parafiiniin upotettu kasvain ja analysoitiin polymeraasiketjureaktiolla (PCR) -pohjaisen DNA-sekvensoinnin menetelmä tutkia kodonien 12, 13 ja 61

KRAS

proto-onkogeeni. Herkkyys Tämän määrityksen toteamisen on noin 1 10 mutaatiota kantavien solujen mikropaloitelluista alueella. Aina kun mahdollista, Analyysi tehtiin

PIK3CA

mutaatiot kodoneissa [c] 532-554 eksonin 9 (kierukka domain) ja c1011-1062 eksonin 20 (kinaasialue) ja

BRAF

C595 -600 mutaatiot eksonin 15 pyrosekvensointi kuten aiemmin on kuvattu. [16]

tilastolliset menetelmät

Tilastollinen analyysi suoritettiin ja vahvistanut meidän tilastotieteilijä (XW). Potilaiden ominaisuudet voidaan tiivistää käyttämällä kuvailevia tilastoja. Yhdistyksen välillä

KRAS

tai

PIK3CA

mutaatiostatus ja potilaan ominaisuuksista arvioitiin käyttämällä Fisherin testiä. Kokonaiselinaika (OS) määritellään aikaväli välillä päivämäärän diagnoosin ja kuolema. Potilaat, jotka olivat elossa sensuroitiin viimeisessä seurannassa tasalla. Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) määriteltiin aika hoidon aloittamisesta havaitsemiseen etenevä sairaus tai kuolema. Potilaat, jotka eivät edenneet hoidon aikana sensuroitiin at viimeisestä seurata. Todennäköisyydet OS ja PFS arvioitiin käyttäen menetelmää Kaplan ja Meier ja verrattiin joukossa potilasalaryhmissä käyttäen log-rank-testi. [17], [18] Coxin suhteellisen vaarat regressiomalleja sovitettiin arvioida yhdistyksen välillä OS ja potilaan ominaisuudet ja

KRAS

mutaatiostatus. [19] Univariate ja useita logistinen regressiomalleja sovitettiin arvioida yhdistyksen välillä

KRAS

ja

PIK3CA

mutaation ja potilaan kliinisiä tekijöitä. Aluksi univariate logistinen regressio mallit olivat kunnossa ja muuttujien p-arvot alle 0,5 sisällytettiin useita logistiikkaregressiomallin. Suoritimme sitten taaksepäin mallin valinta ja säilytetään vain ne muuttujat p-arvot alle 0,05. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SAS-ohjelmiston (version9.2) ja Splus (versio 8.0).

tukeminen Information

Kuva S1.

Kaplan-Meierin kuvaaja etenemisestä vapaan eloonjäämisen (PFS) ja

PIK3CA

tilan potilaalla on metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidettu hoito mukaan lukien anti-EGFR hoitoja. Potilaat, joilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää /

PIK3CA

mutantti oli trendi kohti lyhyempää PFS verrattuna

PIK3CA

villin tyypin potilailla.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0038033.s001

(TIF) B Taulukko S1.

Mediaani kokonaiselossaoloaika (OS) kullekin ryhmälle

KRAS

mutaatioita.

doi: 10,1371 /journal.pone.0038033.s002

(DOCX) B Taulukko S2.

tyyppi

PIK3CA

mutaatioita todettu potilailla, joilla

KRAS

mutaatioita *.

doi: 10,1371 /journal.pone.0038033.s003

(DOCX) B

Kiitokset

Joann Aaron, MA, tieteellisiin muokkausta.