Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Tämä tutkimus suoritettiin tutkimaan vaikutuksia geneettisten polymorfismien (CYP1B1 * 2 G355T, CYP1B1 * 3 C4326G, ja CYP2E1 * 5 G-1293C) ja ympäristötekijät (tupakointi ja juominen) päälle herkkyys kurkunpään syövän Han-kiinalaisia ​​tutkimusryhmän.

Methods

Tämä tapauskontrollitutkimuksessa sisältyi 552 Han-kiinalaiset potilaat diagnosoidaan kurkunpään syöpä ja 666 terveiden verrokkien saman etnisen, samanikäisiä, ja sukupuoli. Geneettisten polymorfismien tutkittiin käyttäen multi-PCR ja Matrix Assisted Laser desorptioionisaatioanalyysi – Time of Flight (MALDI-TOF MS) metodologia. Yhdistyksen Näiden geneettisten ja ympäristötekijöiden kanssa alttiuteen kurkunpään syövän arvioitiin käyttämällä tilastollista lähestymistapaa.

Tulokset

taajuudet kaikkien kolmen polymorfismien potilaan kohortin olivat merkittävästi erilaiset kuin vuonna ohjaus kohortti. Kontrolliin verrattuna kohortin kantajia variantin alleelin CYP1B1 * 2 355T ja CYP2E1 * 5 -1293C oli suurempi riski kehittää kurkunpään syöpään (for CYP1B1 * 2 355T, säätää tai = 2,657, P 0,001, sillä CYP2E1 * 5 -1293C, säätää tai = 1,938, P 0,001), kun taas kantajia mutaation alleelin CYP1B1 * 3 4326G osoitti pienempi riski (oikaistu OR = 0,562, P 0,001). Yhteinen vaikutuksia näillä polymorfismien havaittiin. Verrattuna haplotyyppi G

355 ° C

4326G

-1293, haplotyyppien T

355 ° C

4326G

-1293 (oikaistu OR = 1,809, P 0,001), G

355 ° C

4326C

-1293 (oikaistu OR = 1,644, P = 0,044), ja T

355 ° C

4326C

-1293 (oikaistu OR = 3,104, P 0,001) liittyi huomattavasti suurempi kurkunpään syövän riskiä. Oikaistu syrjäisimmillä alueilla tupakoimattomien, ei-juovat, tupakoitsijoita, ja juovat GT /TT genotyyppi on CYP1B1 * 2 G355T oli 2.190 (p = 0,006), 2.008 (P = 0,001), 5,875 (P 0,001), ja 4,518 (P 0,001), tässä järjestyksessä.

Johtopäätökset

CYP1B1 * 2 355T ja CYP2E1 * 5 -1293C liittyy lisääntynyt kurkunpään syövän riski, kun taas CYP1B1 * 3 4326G liittyy alentuneeseen riskiin. Nämä polymorfismit osoitti yhteisiä vaikutuksia kurkunpään syövän riskiä. Tupakointi ja juominen näytti yhteistyössä vaikutuksia kahden korkean riskin alleelien (CYP1B1 * 2 355T ja CYP1B1 * 3 4326G) edistämiseksi kurkunpään syövän riskiä.

Citation: Jin J, Lin F, Liao S, Bao Q, Ni L (2014) Effects of SNP (CYP1B1 * 2 G355T, CYP1B1 * 3 C4326G, ja CYP2E1 * 5 G-1293C), tupakointi ja juominen on Alttius Kurkunpään syövän joukossa Han-kiinalaisia. PLoS ONE 9 (10): e106580. doi: 10,1371 /journal.pone.0106580

Editor: Qing-Yi Wei, Duke Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 27 tammikuu 2014; Hyväksytty: 07 elokuu 2014; Julkaistu: 09 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Jin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukevat Science and Technology Foundation Wenzhoun kaupungin, Zhejiang, Kiina (H20090025, URL: https://www.wzkj.gov.cn) ja Science and Technology Foundation of Health bureau Zhejiangin maakunnassa Kiinassa (2012ZB106, URL: https://zgj.zjtcm.net). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kurkunpään syöpä, yleisin pahanlaatuinen pään kaulan syöpä, on myös yleinen pahanlaatuinen kasvain Kiinassa [1]; kuitenkin, etiologiaa kurkunpään syöpä on edelleen epäselvä. Vaikka suurin osa kurkunpään syöpäpotilailla on pitkä historia tupakoinnin ja alkoholin oletus [2], vain pieni osa tällaisista henkilöistä kehittyy lopulta kurkunpään syöpä. Tämä viittaa siihen, että yksilön geneettistä tärkeä rooli niiden herkkyys kurkunpään syöpään [3], ja tukee nykyistä käsitystä, että alttius kurkunpään syöpään liittyy vuorovaikutukset geenien ja ympäristön. Siksi käyttö molekyyligenetiikan lähestymistapojen ja geneettinen yhdistys analyysi geenien tunnistamiseen mahdollisesti liittyvät kurkunpään syöpään pitäisi auttaa paljastamaan taudin etiologiaa.

CYP1B1 ja CYP2E1 kaksi sytokromi P450 entsyymejä, jotka katalysoivat hydroksylaation pro- karsinogeeneja kuten polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH), heterosykliset aromaattiset amiinit (Haas), aromaattiset amiinit, ja N-nitrosamiineja [4] – [7]. Nämä reaktiot voivat tuottaa sytotoksisia aineita, mutaatioita aiheuttavan esikasvaintekijät tai tuumorisuppressorigeeneille, aiheuttaa DNA-vaurioita, tehostaa lipidien ja proteiinien peroksidaation, ja lopulta johtaa lisääntynyt riski kehittää erilaisiin syöpiin [8], [9]. Nykyisin 50 polymorfisia variantteja on raportoitu vaikuttavan koodaukseen CYP1B1 proteiinia, ja näiden joukossa neljä yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t) (CYP1B1 * 2 C142G, CYP1B1 * 2 G355T, CYP1B1 * 3 C4326G, ja CYP1B1 * 4 A4390G) aiheuttaa muutoksia amino- koostumuksessa entsyymin ja siten vaikuttaa aineenvaihduntaan syöpää [10], [11]. SNP CYP1B1 * 3 (Leu

432) on raportoitu johtavan korkeampaan katalyyttinen aktiivisuus hapettamiseen bentso [α] pyreeni 7,8-dihydoxy-7,8-dihydrodioliksi verrattuna Val

432 entsyymin muodosta [12]. Helmig et ai. teki tutkimuksen tutkivat yhdistyksen välillä geenien ja ympäristön vuorovaikutukset ja syöpäalttiutta, ja ilmoitti, että tupakoitsijat oli tiheä villityypin alleelin C nukleoti- 4326 (nt4326) paikkana CYP1B1 [13]. Tutkimukset ihmisen pään ja niskan levy–solu syöpä (HNSCC) paljasti, että polymorfismi CYP1B1 * 3 C4326G liittyy tupakan altistus [14]. Singh et al. kertoi, että vaikka CYP1B1 * 2 G355T ja CYP1B1 * 3 C4326G lisäsi sekä yksilön herkkyys HNSCC, herkkyys vaikutti myös vuorovaikutukset geenien ja ympäristötekijöiden (lähinnä tupakan ja alkoholin altistuminen) [15]. Lisäksi yhdistys näiden SPN ja muut squamous-cell syöpien on myös ehdotettu. Meta-analyysi Xu et al. havaitsivat, että homotsygoottinen mutaatioita CYP1B1 * 2 G355T ja CYP1B1 * 3 C4326G voi olla alhainen penetraation riskitekijöitä keuhkosyövän esiintymistä [16], joka on yhdenmukainen tulosten kanssa raportoitiin Chen et al. [17]. Lisäksi CYP1B1 * 2 G355T ja CYP1B1 * 3 C4326G on myös raportoitu liittyvän alttiuteen hormoneihin liittyvät syöpien, kuten eturauhas- syövän, virtsarakon syöpä, ja syöpä kohdun limakalvon [18] – [20].

Vaikka G-1293C mutaatio 5’promoottorialueen CYP2E1 muuttavat geenin ilmentymisen [21], tämä vaikuttaa SNP yksilön riski kehittää pään ja kaulan alueen syöpä on edelleen kiistanalainen. Gajeka et ai. ilmoitti, että CYP2E1 ei liittynyt alttiuteen joko kurkunpään syöpä tai nenänielun karsinooma [22], ja Cury et al. ilmoitti, että CYP2E1 ei liittynyt alttiuteen pään ja kaulan alueen syöpä. [23] Kuitenkin todettiin, että läsnäolo mutaation alleelin CYP2E1 * 5 voi lisätä riskiä kehittää HNSCC, ja yhteinen vaikutus välinen geneettistä polymorfismia ympäristön tekijät, kuten tupakointi ja alkoholin kulutus oli myös huomannut [24].

Täällä raportoimme tulokset tapauskontrollitutkimuksessa tutkivat yhdistyksen kolme tärkeää SNP P450 (CYP1B1 * 2 G355T, CYP1B1 * 3 C4326G, ja CYP2E1 * 5 G-1293C) ja kaksi suurta ympäristötekijät (tupakointi ja juominen ), jossa herkkyys kurkunpään syöpään. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli parantaa parantaa varhaisen diagnoosin, ja lopulta vähentämään kurkunpään syövän riski on suuri väestö Kiinassa.

Tutkimus aiheet ja menetelmät

Tutkittavat

Koemenettely perustettiin mukaan eettisten ohjeiden Helsingin julistuksen. Tutkimus hyväksyi Institutional Review Board toisen Affiliated sairaala ja Yuying lastensairaala Wenzhoun Medical University, ja kaikki aiheet niin ikäluokat allekirjoittanut tietoinen suostumus ennen tutkimusta. Potilas kohortti tässä tutkimuksessa olivat 552 Han-kiinalaiset yksilöiden diagnosoitu kurkunpään syöpä välillä elokuu 2007 ja elokuun 2014 eri sairaaloissa sidoksissa Wenzhoun Medical College (WMC). Koehenkilöille voidaan sisällyttää tutkimukseen perustuen seuraavat kriteerit: (1) diagnoosi kurkunpään squamous-solu syöpä ensisijaisena tauti perustuu histopatologinen tutkimus; (2) saatavuus ääreisverinäytteestä näyte, joka oli kerätty ennen radiochemotherapy ja sen asianmukaisesti säilynyt; (3) saatavuus täydellisen kliiniset tiedot; (4) kohde ei liittynyt muita Han-kiinalaisia ​​potilaita. Ohjaus ryhmä koostui 666 terveillä henkilöillä, jotka oli tehty rutiininomainen terveys lääkärintarkastus samana ajanjaksona pidetyssä toisessa sairaalassa sidoksissa WMC. Valintakriteerit valvonnassa käytetty kohortin olivat samat kuin ne, joita käytetään potilaan kohortin, paitsi että verrokeilla edellytettiin ei olla henkilökohtainen historia syövän, suvussa syöpä, tai aiemmin altistuminen radioaktiivisia tai myrkyllisiä kaasua tai muita tunnettuja karsinogeenejä. Potilaan ja ohjaus kohortit sovitettu sukupuolen ja iän, ja ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa niiden demografisia ominaisuuksia. Tutkimus hyväksyi Institutional Review Board toisen sairaalan sidoksissa WMC, ja kaikki aiheet niin ikäluokat allekirjoitti tietoisen suostumuksen ennen tutkimusta.

Primer suunnittelu

Alukkeet Multiplex-polymeraasia Chain Reaction (Multi-PCR) on suunnitellut Pitoisuus rakenne 3.1 järjestelmä (Sequenom, Inc., San Diego, CA, USA) ja syntetisoi TsingKe Inc, (Peking, Kiina). Alukesekvenssit Tässä tutkimuksessa käytetty, on lueteltu taulukossa 1.

Genominen DNA: n uutto

Näytteet perifeerisen veren kerättiin EDTA-päällystettyihin koeputkiin ja varastoitiin -70 ° C: ssa. DNA uutettiin verisoluja käyttämällä AxyPrep Veren Genominen DNA Maxiprep Kit (Axygen BioScience, Inc., Union City, CA, USA).

Geenin monistuminen ja polymorfismi-analyysi:

DNA-alueita, jotka sisältävät kohdennettuja SNP: t monistettiin käyttäen Multi-PCR: llä GeneAmp PCR System 9700 (Applied Biosystems, Inc., Carlsbad, CA, USA). Olosuhteet PCR olivat seuraavat: aluksi inkuboitu 95 ° C: ssa 2 min, jota seurasi 45 sykliä 95 ° C 30 s ja hehkutus 56 ° C: ssa 30 s ja 72 ° C: ssa 60 s. Lopullinen pidennys suoritettiin inkuboimalla 72 ° C: ssa 5 min. PCR-tuotteet puhdistettiin lisäämällä SAP entsyymiä, jota käytettiin templaattina monistamiseen ja SNP: iden erottamiseksi alukkeenpidennysreaktiot kanssa ddNTP. Alukkeenpidennysreaktiot suoritettiin käyttäen seuraavia peräkkäisiä vaiheita: aluksi inkuboitu 95 ° C: ssa 30 s; denaturointi 95 ° C: ssa 5 s; viisi sykliä, hehkutus 52 ° C: ssa 5 s ja pidennys 80 ° C: ssa 5 s; 40 sykliä denaturointi 95 ° C: ssa 5 s, pariutuminen 52 ° C: ssa 5 s ja pidennys 80 ° C: ssa 5 s; lopullinen pidennys 72 ° C: ssa 53 min. Genotyypitys laajennus reaktiotuotteiden tehtiin käyttäen matrix laserdesorptio ionisaatio lentoajan MS (MLDI-TOF MS) [25].

Tilastollinen

Hardy-Weinberg tasapaino määrittämiseen käytettiin onko genotyyppi ja alleeli taajuuksilla sekä potilaan ja ohjaus kohortteja edustivat taajuuksien koko väestöstä. Arvioinnit haplotyypin rakentamisen ja kytkentäepätasapaino- suoritettiin käyttäen Haploview 3.2 ohjelmistoa (https://www.broad.mit.edu/mpg/haploview/). Erot genotyyppi ja alleelifrekvenssit tutkittiin käyttäen chi potenssiin (χ

2) testi. Oikaistu syrjäisimpien iän, sukupuolen, tupakointi, ja juominen tila laskettiin logistista regressiota ja ehdoton logistinen regressio analyysejä. Ehdoton regressioanalyysimme käytettiin käsiksi yhdessä vaikutukset SNP ja tupakka /alkoholi altistus [26], [27].

Tupakointi kvantifioitiin käyttäen tupakointi indeksikaavan (SI = pack-vuosi = savukkeiden määrää päivässä /20 x vuotta tupakoinnin), ja yksilöt luokiteltiin kevyt tai raskas tupakoitsijoita perustuu SI arvoihin ≤ 20 tai 20, vastaavasti [28]. Juominen kvantifioitiin käyttäen juominen (DI = ml annosta päivässä x vuotta juominen), ja yksilöt luokiteltiin kevyt tai raskas juovat perustuu DI arvoihin ≤ 60 tai 60, vastaavasti [29].

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS 20.0 ohjelmistolla. P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Aihe ominaisuudet

Väestörakenteen tietoa tutkittavien molemmissa ryhmissä on esitetty yhteenvetona taulukossa 2. Oli tilastollisesti merkittävää eroa sukupuolten (P = 0,643) tai ikä (keskiarvo = 63,5 vuotta potilaan ryhmässä vs. 62,3 vuotta kontrolliryhmän, P = 0,678) aiheista näissä kahdessa ryhmässä. Kuitenkin miehillä osuus 96,7%: lla koehenkilöistä kirjoilla potilaan kohortin (P 0,001). Valtaosa potilaista molemmissa ryhmissä raportoitu pitkä historia tupakoinnin ja /tai juominen, mutta oli enemmän tupakoitsijoita potilaan kohortin kuin kontrolliryhmässä kohortissa (86,4% vs. 65,6%, P 0,001). Raskas tupakoitsijat osoitti merkitsevästi (P ​​ 0,001) suurentunut riski kurkunpään syöpään (OR = 5,552, 95% CI: 4,069-7,574), kun taas riski valon tupakoitsijoille ollut merkittävä (OR = 1,299, 95% CI: 0.913- 1,848, P = 0,164). Vaikutus juo alkoholia riski kurkunpään syöpä oli samankaltainen kuin tupakoinnin (P 0,001), ja oli enemmän juovat potilaan kohortin kuin kontrolliryhmässä kohortissa (69,4% vs. 49,4%, tässä järjestyksessä, P 0,001). Lisäksi runsas juominen liittyi merkittävä riski kehittää kurkunpään syöpään (OR = 4,085, 95% CI: 3,113-5,361, P 0,001), kun taas tätä riskiä vaaleista juovat ollut merkittävä (OR = 0,949, 95% CI : 0,693-1,298, P = 0,741).

alleeli genotyyppi jakelu

alleeli genotyyppi taajuudet kolmelle SNP loci (CYP1B1 * 2 G355T, CYP1B1 * 3 C4326G, ja CYP2E1 * 5 G-1293C) on koottu taulukkoon 3. jakaumat alleelin ja genotyyppi taajuudet näiden kolmen lokuksille yhdenmukaisia ​​Hardy-Weinberg tasapaino (χ

2 = 0.270, P = 0,603; χ

2 = 0,045, P = 0,832; χ

2 = 3,127, P = 0,077; vastaavasti). Alleeli taajuudet CYP1B1 * 2 355T, CYP1B1 * 3 4326G, ja CYP2E1 * 5 -1293C olivat 35,2, 8,2 ja 15,5%, vastaavasti potilaan kohortin ja 20,2, 13,2 ja 8,3%: lla kontrolliryhmässä kohortissa ( P 0,05). Taajuudet genotyyppien nämä kolme loci kahden ryhminä olivat merkittävästi erilaisia ​​(P 0,001, vastaavasti), ja taajuudet villityypin genotyypin potilaan ja ohjaus kohortteja olivat myös merkittävästi erilaisia ​​(64,5% vs. 36,6 %, P 0,001; 15,2% vs. 24,8%, P 0,001; 20,3% vs. 15,3%, P 0,001, tässä järjestyksessä).

Yksilöllinen SNP ja riski kurkunpään syöpä

yksilöiden GT tai TT (GT + TT) genotyyppi on CYP1B1 * 2 G355T lokus oli huomattavasti suurempi riski kehittää kurkunpään syöpään kuin yksilöt, joilla oli GG-genotyyppi (raakaa OR = 3,141, 95% CI: 2,483-3,974, P 0,001), ja tämä ero genotyyppiryhmien säilyi merkitsevänä jopa oikaisun jälkeen eroja iän, sukupuolen, tupakointi, ja juominen (oikaistu OR = 2,657, 95% CI: 2,078-3,398, P 0,001). Oikaistu arvot osoitti myös tilastollista merkitystä: (säädetty OR = 0,562, 95% CI: ,414-+0,763, P 0,001).

Yksilöiden GC tai CC-genotyyppi on CYP2E1 * 5 G-1293C lokuksen myös oli huomattavasti suurempi riski kurkunpään syöpään verrattuna yksilöiden genotyypin GG (raakaa OR = 1,773, 95% CI: 1,330-2,362, P 0,001), kun taas yksilöitä heterotsygoottinen genotyyppi CC oli paljon suurempi riski (raakaa OR = 6,240 , 95% CI: +2,876-13,540, P 0,001). Säädetyt arvot osoitti myös tilastollista merkitystä: (GC + CC, säätää tai = 1,938, 95% CI: 1,426-2,633, P 0,001, CC, säätää tai = 8,718, 95% CI: +3,785-20,076, P 0,001). Lisäksi T

355 ° C

4326C

-1293 haplotyyppi, joka sisältää kolme korkean riskin alleelit, osoitti vieläkin vahvempaa yhdistys (oikaistu OR = 3,104, 95% CI: 2,135-4,512, P 0,001) . Niinpä haplotyypin G

355g

4326G

-1293, joka sisältää kolme suojaavia alleeleja, osoitti heikompaa yhdessä kurkunpään syöpään kuin suuret haplotyyppi G

335C

4326G

-1293 (oikaistu OR = 0,573, 95% CI: 0,391-0,841, P = 0,004).

genotyypit kolmessa loci määriteltiin yksilöiden potilaan ja ohjata ikäryhmät. Yksilöiden genotyyppi GT /TT + CC + GG tai GT /TT + CG /GG + GC /CC, joka sisältää kaksi riski alleelien kaksi lokuksen, osoitti huomattavasti suurempi riski kehittää kurkunpään syöpään verrattuna yksilöiden genotyypin GG + CG /GG + GG (oikaistu OR = 3,331, 95% CI: 2,144-5,176, P 0,001 ja säätää OR = 2,418, 95% CI: 0,999-5,856, P = 0,050, tässä järjestyksessä). Lisäksi yksilöiden kolme riski alleelien kaikilla kolmella loci (GT /TT + CC + GC /CC) osoitti suurin riski kehittää kurkunpään syöpään (oikaistu OR = 5,297, 95% CI: 3,123-8,986, P 0,001).

Gene ympäristön vuorovaikutukset ja riski kurkunpään syövän

yhteisvaikutukset kolmen SNP ja ympäristötekijät on esitetty taulukossa 5. analyysi osoitti, että 58,5% potilaista altistuu tupakan tupakointi oli GT tai TT genotyyppi on CYP1B1 * 2 G355T lokuksen, ja 38,3%: lla oli genotyyppi GG tuohon lokuksessa. Niistä potilaista, jotka kulutetaan alkoholia, 47,6% oli GT tai TT genotyypin ja 21,7% oli GG-genotyyppi. Tupakoimattomat GT tai TT-genotyyppi oli suurempi riski kehittää kurkunpään syöpään kuin tupakoimattomilla kanssa GG-genotyyppi (oikaistu OR = 2,190, 95% CI: 1,257-3,816, P = 006). Vastaavat arvot kuin juovat olivat OR = 2,008, 95% CI: 1,361-2,963, ja P = 0,001, ja tupakoitsijoille, arvot olivat OR = 5,875, 95% CI: 3,950-8,739, ja P 0,001. Tämä OR arvo, joka heijastaa yhteisvaikutus ottaa GT tai TT genotyypin ja myös ollessa tupakoitsija, on suurempi kuin arvo, joka saadaan kertomalla OR-arvo, jolla on genotyyppi yksin tai vastinetta ollessa tupakoitsija yksin (5.875 2,190 x 2,098 = 4,595). Niistä juovat, vastaavat arvot olivat OR = 4,518, 95% CI: 3,181-6,415, P 0,001. Tämä OR arvo oli suurempi kuin arvo, joka saadaan kertomalla OR-arvo, jolla on genotyyppi yksin tai vastinetta ollessa tupakoitsija yksin (4,518 2,008 x 1,414 = 2,839). OR arvot raskaille tupakoitsijoita ja raskas juovat GT + TT-genotyyppi oli 9,995 (P 0,001) ja 8,668 (P 0,001), tässä järjestyksessä. Samanlaisia ​​yhteisvaikutuksia raskaan tupakoinnin tai runsas juominen yhdistettynä geneettiset tekijät myös ilmoittanut (9,995 2,190 x 3,515 = 7,700 ja 8,668 2,008 x 2,312 = 4,642, tässä järjestyksessä). Nämä tiedot osoittavat, että läsnä SNP on CYP1B1 * 2 G355T lokuksen, kun yhdessä tupakointi tai juominen, tuottaa yhteinen vaikutus yksilön herkkyys kurkunpään syöpään. Myös läsnäolo alleelin 335T, kun yhdessä tupakointi tai juominen, yhteistyönä lisää riskiä kurkunpään syöpään. Tuloksemme osoittavat, että yhteisvaikutus kahden riskitekijöitä on vahvempi kuin yksinkertainen additiivinen vaikutus kaksi erillistä tekijää.

Vastaavasti sekä tupakointi ja juominen osoitti yhteistyön vaikutus riski kasvaa kurkunpään syöpä potilaille, joilla on villityypin alleelin 4326C on CYP1B1 * 3 C4326G lokukseen. Esimerkiksi yksilöiden CG + GG-genotyyppi tässä lokuksessa esitetään pienempi riski kurkunpään syöpään kuin ne, joilla oli CC-genotyyppi ja havainneet saman ympäristö- vastuita, kuten tupakointi (OR = 1,542 vs. OR = 2,959, P 0,001). Mutanttialleelin CYP1B1 * 2 4326G esittää suojaava vaikutus kehittää kurkunpään syöpä (P 0,001). Geneettinen riskitekijät ja tupakointi /juominen näytä yhteisiä vaikutuksia kurkunpään syövän esiintymisen.

Keskustelu

tapauskontrollitutkimuksessa Han Kiinan väestön paljasti, että kolme SNP on CYP1B1 * 2 G355T, CYP1B1 * 2 C4326G, ja CYP2E1 * 5 G-1293C liittyy yksilön herkkyys kurkunpään syöpään. Potilaan kohortin taajuudet alleelien CYP1B1 * 2 355T ja CYP2E1 * 5 -1293C olivat korkeammat kuin kontrolliryhmän kohortin, ja taajuus alleelin CYP1B1 * 3 4326G potilaan kohortin oli alhaisempi kuin kontrolliryhmässä kohortissa. Lisäksi kaikki nämä erot olivat tilastollisesti merkitseviä. Nämä tulokset viittaavat vahvasti siihen, että alleelit CYP1B1 * 2 355T ja CYP2E1 * 5 -1293C lisäävät kurkunpään syöpä, kun alleeli CYP1B1 * 3 4326G voi vähentää riskiä.

CYP1B1 * 2 G355T etsii toisessa eksonin CYP1B1 geenin ja aiheuttaa Ala119Ser aminohapon muutosta koodatussa entsyymi. CYP1B1 * 2 C355T mutaatio on raportoitu lisäävän riskiä pään ja kaulan syöpiin [15], ja Jawarowska et al. raportoitu, että CYP1B1 * 2 355T-alleeli lisää yksilön herkkyys kurkunpään syöpä [30]. Lisäksi tutkimus levyepiteelisyövän hengitysteiden todettu korkea taajuus CYP1B1 * 2 355T alleeli potilailla, joilla on keuhkosyöpä, mikä viittaa siihen, että esiintyminen alleelin lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään [31]. Lopuksi CYP1B1 * 2 355T-alleeli on myös raportoitu liittyvän lisääntynyt herkkyys muiden syöpien, kuten rinta- ja kohdun limakalvon syöpä [32]. Tutkimuksessamme havaitsimme, että yksilöiden, joilla on ollut samanlainen ympäristö- vastuita, niille henkilöille, kantaen CYP1B1 * 2 355T-alleeli (genotyyppi GT + TT) osoitti merkittävästi lisääntynyt riski kurkunpään syöpään verrattuna yksilöiden villityypin geeni (GG ) (taulukko 5). Siten tietoja Tutkimuksemme ja muut tutkimukset ovat johdonmukaisesti osoittaneet, että CYP1B1 * 2 G355T alleelin liittyy syöpäalttiutta. Mutaatio alleeli (CYP1B1 * 2 355T) voi myös lisätä riskiä kurkunpään syöpään, mahdollisesti johtuu lisääntyneestä katalyyttinen aktiivisuus 17β-estradioli 4-hydroksylaatio myötävaikuttanut että mutaatio [12]. Kuitenkin taustalla oleva mekanismi vaikutus tämän alleelin edistämään syövän riski on edelleen epäselvä, ja vaatii lisätutkimuksia.

CYP1B1 * 3 C4326G etsii kolmannessa eksonissa geenin ja aiheuttaa Leu432Val aminohapon muutosta koodatussa entsyymin . Vaikka CYP1B1 * 3 C4326G mutaatio on raportoitu lisäävän yksilön herkkyys pään ja kaulan alueen syövät [8], [33], Tai et al. todettu, että tämä mutaatio ei liittynyt alttiuteen joko hypopharynx okasolusyöpä tai kurkunpään syöpä [28]. Kuitenkin toinen tutkimus osoitti, alempi mutaatioita alleelin CYP1B1 4326G potilailla, joilla on paksusuolen syöpä, mikä osoittaa, että tämä alleeli voi vähentää paksusuolen syövän ja jopa suojaava vaikutus [34]. On täysin mahdollista, että havaitut puutteellisuudet näistä tuloksista, jotka koskevat vaikutusta mutaation alleelin CYP1B1 4326G syöpäriskiin voi johtua eri etnisten ryhmien, aihe numeroita ja muita SNP mukana tutkimuksissa.

Tutkimuksessamme mutaatio alleeli CYP1B1 4326G liittyi alentunut riski kurkunpään syöpä (taulukko 3). Yksi mahdollinen mekanismi taustalla suojaava vaikutus saattaa olla, että muuttuneen entsyymi konformaatio tuottama aminohapposubstituutio voi johtaa vähentynyt tai vähentynyt entsymaattiset kapasiteettia aktivoimiseksi karsinogeeneja.

CYP2E1 * 5 G-1293C, joka tunnetaan myös Rsal /PstI-restriktiofragmentin pituus (RFLP), etsii klo 5 ’UTR (transloimaton alue) ja CYP2E1-geenin. Nukleotidimuutos G-1293C luo tunnistuskohdan restriktioentsyymille PstI, ja häiritsee RSA I tunnistuskohta, mikä muuttaa geenin ilmentymisen [21], [35]. Meta-analyysi mukaan lukien 12562 tapauksissa suoritettiin tutkimaan assosiaatiota CYP2E1 Rsal /PstI RFLP ja alttius pään ja kaulan syöpien [36]. Tutkimuksen tulokset osoittivat, että OR henkilöille, joilla on yksi mutaatio alleeli (CYP2E1 * 5 -1293C) ja jolla on pään ja kaulan alueen syöpä oli 1,11 verrattuna yksilöiden homotsygoottinen villityypin CYP2E1 * 5 -1293G alleelin. Tämä tulos osoittaa, että CYP2E1 * 5 -1293C alleeli lisääntynyt riski pään ja kaulan alueen syöpä. Toinen meta-analyysi tapaus-verrokki tutkimuksia yhdistyksen välillä CYP2E1 polymorfismien ja pään ja kaulan alueen syövän riskiä osoitti, että henkilöt, erityisesti aasialaiset, homotsygoottisia CYP2E1 * 5 -1293C oli lisääntynyt riski sairastua pään ja kaulan alueen syöpä [37]. Meidän tapauskontrollitutkimuksessa osoitti, että CYP2E1 * 5 -1293C alleeli on liittyy lisääntynyt riski kurkunpään syöpä, ja siksi se on geneettinen tekijä kurkunpään syövän alttius (taulukko 3).

haplotyyppi analyysit osoittivat, että G

355 ° C

4326G

-1293 oli yleisin haplotyyppi löytyy sekä potilaan ja verrokkiryhmien (taulukko 4), ja vahvisti myös, että molemmat mutaation alleelit, CYP1B1 * 2 355T ja CYP2E1 * 5 -1293C , ovat korkean riskin geneettisiä tekijöitä kehittää kurkunpään syöpään, kun taas mutaatio alleeli CYP1B1 * 3 4326G on suojaava geneettinen tekijä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että villityypin alleelin CYP1B1 * 3 4326C voi olla suuri riski geneettinen tekijä kurkunpään syöpään. Haplotyypin t

355 ° C

4326C

-1293, joka sisältää kaikki kolme korkean riskin alleeleja, liittyi merkittävästi suurempi riski kurkunpään syöpään verrattuna muihin haplotypes ja muihin yhden lokuksen genotyyppiä, mikä viittaa roolina on toimia geeni-geeni vuorovaikutuksen kehittämiseen kurkunpään syöpä. Haplotyypin G

355g

4326G

-1293 oli liittyä pienempi kurkunpään syöpäriskin kuin haplotyyppi G

355 ° C

4326G

-1293, joka on sopusoinnussa suojaava vaikutus CYP1B1 * 3 4326G alleeli, ja ehdottivat myös lisäaineen geneettinen vaikutus näistä alleeleista. Analyysimme näistä haplotyyppien ja genotyypit osoitti, että kurkunpään syövän riski lisääntyi mukana yhä enemmän korkean riskin alleelien, ja laski, kun enemmän suojaava alleelit olivat läsnä. Nämä analyysit paitsi vahvistanut riskin vaikutus kunkin yksittäisen alleelin näkemää yhden alleelin analyysit, mutta ehdotti myös additiivinen yhteisvaikutus kaikkien kolmen alleelien.

Epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ympäristötekijät, erityisesti tupakointi ja alkoholin kulutus , tärkeitä rooleja syövän kehittymisessä. Pro-karsinogeenejä kuten PAH, HAA, aromaattisia amiineja, N-nitrosamiini, ja nitro- polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä, jotka ovat peräisin tupakasta ja tuottamaa asetaldehydiä alkoholin metaboliaa voidaan aktivoida ja metaboloituvan muodostaa karsinogeeneja eri P450-entsyymien välityksellä [38], [39 ]. Tutkimuksemme tulokset osoittivat, että tupakointi ja alkoholin kulutus, erityisesti raskas tupakointi ja runsas alkoholin käyttö, liittyy huomattavasti suurentunut riski kehittää kurkunpään syöpä (taulukko 5). Analyysit yhteisvaikutus kolmen SNP plus tupakointi /juominen on riski kurkunpään syöpään paljasti, että tupakoitsijat kahden edellä mainitun suuren riskin alleelien (mutaatio alleeli CYP1B1 * 2 355T ja villityypin alleeli CYP1B1 * 3 4326C) oli merkittävästi lisääntynyt riski kehittää kurkunpään syöpä (taulukko 5). Lisäksi tämä riski oli paljon suurempi kuin tuomien riskien joko jo sinänsä, mikä viittaa siihen, että kun yhdessä tupakan altistuksen, kahden alleelin oli synergistinen vaikutus lisätä riskiä kurkunpään syöpään. CYP1B1 on indusoituvan metabolinen entsyymi, joka vastaa aktivointia useita pro-karsinogeenejä, ja CYP1B1 kääntäminen säätelee aryylihiilivetyreseptori (AhR), AhR ydin- translocator (ARNT), ja SP1 transkriptiotekijä [32]. Siten suurempi riski kurkunpään syöpä löytyy tupakoivat tai juovat kuljettavat alleelien CYP1B1 * 2 355T ja CYP1B1 * 3 4326C saattaa johtua siitä, että altistuminen tupakansavulle tai alkoholia paitsi johtaa korkeisiin solun tasoja pro-karsinogeenejä johdettu tupakasta ja alkoholin aineenvaihdunta, mutta myös johtuu lisääntynyt ilmentyminen ja aktiivisuus P-450 metabolisia entsyymejä, jotka moduloidaan erilaisten positiivista palautetta mekanismeja. Kemikaaleja, kuten etanolin, aromaattisen aineita, ja nitrosamiinin johdettu tupakan ja alkoholin aineenvaihdunta ovat substraatteja ja indusoijia CYP2E1 [40]; kuitenkin vain rajallinen määrä tutkimuksia on tehty tutkimalla rajat vuorovaikutukset geneettisten tekijöiden ja tupakointi tai juominen. Tuloksemme osoittivat, että yhteinen vaikutukset CYP2E1 * 5 G-1293C ja tupakointi tai juominen kurkunpään syövän riski eivät ole merkittävästi erilaiset vaikutuksilta yksittäisten geneettisten tai ympäristötekijöiden (taulukko 5). Lisäksi tuloksemme eivät osoittaneet yhteistyönä vaikutusta välillä CYP2E1 * 5 G-1293C ja tupakointi /juominen, joka on sopusoinnussa tulosten meta-analyysi raportoineet Tang et al.