Krooninen sairaus

tiivistelmä

Taustat

aktivoituminen Toll-like-reseptorien (TLR) voi olla tärkeä tapahtuma immuuni kiertämiseen kasvainsolun. Viime aikoina useat tutkimukset ovat tutkineet assosiaatiot

TLR2

-196–174 del ja kaksi SNP

TLR4

(rs4986790 ja rs4986791) ja alttius eri syöpätyyppien; kuitenkin, tulokset ovat kuitenkin ristiriitaisia. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida yhdistyksen välillä

TLR2

ja

TLR4

polymorfismien ja syöpäriskin meta-analyysissä tukikelpoisten julkaistuja tutkimuksia.

Menetelmät /Periaate Havainnot

aineisto koostuu 14627 tapauksissa ja 17438 säätimet 34 julkaisuista sisältyivät meta-analyysin arvioida yhdistyksen välillä yleistä syöpäriskiä tai syöpään erityinen riski ja kolme SNP

TLR

(

TLR2

-196–174 del,

TLR4

rs4986790 ja rs4986791). Tulokset osoittivat, että kaikki nämä kolme polymorfismien liittyi merkittävästi lisääntyneeseen syövän riskiä (hallitseva malli: OR = 1,64, 95% CI: 1,04-2,60 varten

TLR2

-196–174 del TAI = 1.19 , 95% CI: 1,01-1,41 varten

TLR4

rs4986790 ja OR = 1,47, 95% CI: 1,120-1,80 varten

TLR4

rs4986791, vastaavasti). Vuonna kerrostunut analyysissä, löysimme vaikutus

TLR2

-196–174 del syöpäriskiin pysynyt merkittävänä alaryhmässä Valkoihoisilla ja eteläaasialaiset, mutta ei Itäaasialaiset. Kuitenkin yhdistyksen välillä rs4986791 ja syövän riski oli merkittävä sekä eteläaasialaiset ja Itäaasialaiset, mutta ei valkoihoisilla. Lisäksi yhdistyksen välillä rs4986790 ja syövän riski oli tilastollisesti merkittävä ruoansulatuskanavan syöpiin (hallitseva malli: OR = 1,76, 95% CI: 1,13-2,73) ja naaras-tiettyjen syöpien (hallitseva malli: OR = 1,50, 95% CI: 1.16- 1,94). Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä riski ruoansulatuskanavan syöpien havaittiin

TLR2

-196–174 del ja

TLR4

rs4986791.

Johtopäätökset /merkitys

Tämä meta-analyysi esitetään lisätodisteita yhdistyksen välillä

TLR2

ja

TLR4

polymorfismien ja syöpäriskiä. Edelleen hyvin suunniteltu tutkimuksissa on suuri otoskoko vaaditaan vahvistamaan tämän päätelmän.

Citation: Zhu L, Yuan H, Jiang T, Wang R, Ma H, Zhang S (2013) yhdistys

TLR2

ja

TLR4

polymorfismit kanssa syöpäriskiä: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (12): e82858. doi: 10,1371 /journal.pone.0082858

Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 06 syyskuu 2013; Hyväksytty: 29 lokakuu 2013; Julkaistu: 20 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Zhu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain National Natural Science Foundation of China (81270044 ja 81302361), Priority Academic ohjelmasuunnitteluosastolta Jiangsun korkeakouluista (papD), Jiangsu Natural Science Foundation (BK2011764) ja Jiangsu Clinical Science and Technology Projects (BL2012008). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Toll-kaltaiset reseptorit (TLR: t) ovat ryhmä membraanivälin synnynnäisen immuniteetin reseptorit, jotka tunnistavat ligandeja, jotka ovat peräisin bakteereista, sienistä, viruksista, ja loisen [1]. TLR avainasemassa toteuttamisessa synnynnäisen ja adaptiivisen immuunivasteen, olla mukana säätelyssä tulehdusreaktioita ja aktivointi adaptiivisen immuunivasteen poistamaan tarttuvaa taudinaiheuttajia ja syöpä roskat [2], [3]. Lisäksi ajo tulehdusreaktioita, TLR myös säätelevät solujen lisääntymisen ja eloonjäämisen laajentamalla hyödyllisiä immuunisolujen ja integrointi tulehdusreaktioita ja kudosten korjaamiseen prosesseja [4]. Lisäksi toiminnallinen TLR ilmaistaan ​​ei ainoastaan ​​immuunisoluissa, vaan myös syöpäsoluja, mikä syytetään rooli TLR: ien kasvaindiagnostiikassa [5], [6]. Lisääntyvä elimet todisteet ovat ehdottaneet, että TLR voi toimia kaksiteräinen miekka syöpäsoluissa koska hallitsematon TLR signaloinnin tarjoaa mikroympäristön joka on välttämätön kasvainsolujen yleistyisi ja kiertää immuunivastetta [4], [7]. Lisäksi aktivointi TLR paitsi johtaa säätely ylöspäin solun puolustusmekanismit, mutta johtaa myös ylös-säätely-DNA korjaavien geenien ja lisääntynyt toiminnallinen DNA korjaukseen [8], [9].

TLR perhe sisältää 2 alaryhmään, solunulkoinen ja solunsisäinen, riippuen niiden sijainnista solussa. TLR1, 2, 5, 6 ja 10 ovat solunulkoinen TLR, jotka ovat suurelta osin paikallisia solun pinnalla. Käänteisesti TLR3, 7, 8 ja 9 (solunsisäinen TLR) on lokalisoitu solunsisäisten organelles. Sijainti solussa on

TLR4

on ainutlaatuinen, koska se on paikallistettu sekä solukalvon ja endosomaalisen vesikkelit [10].

TLR2

ja

TLR4

suuria TLR ja ovat aktiivisesti tutkittu tulehduksen ja syövän. On näyttöä siitä, että

TLR

, erityisesti

TLR2

ja

TLR4

, suoraan säännellä suuria tulehdusta edistäviä ja isännän puolustuksen toiminnot ihmisneutrofiilien [11]. Lisäksi

TLR2

tunnistaa mikrobipatogeenin liittyvä molekyyli malleja, kuten soluseinän peptidoglykaanin ja lipoteichoic happo [12]. Positiivinen

TLR2

ilmentyminen kasvaimen mikroympäristössä viittaa siihen, että immuunivalvonnan aktivoituu vastaan ​​muuttuneen epiteelisolujen, kun taas

TLR2

ilmentymisen pahanlaatuinen keratinosyyteissä voidaan osoittaa vastustuskykyä apoptoosin kuin prosurvival mekanismi [13 ].

TLR4

ligaatio kasvainsoluihin voi parantaa eritystä immunosuppressiivisten sytokiinien ja aiheuttaa resistenssin TNF-sukuinen apoptoosia indusoiva ligandi (TRAIL) indusoidun apoptoosin [14], [15]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että (LPS) liittämisen

TLR4

edistää kasvaimen soluadheesiota ja invaasiota hiirimallissa toimimalla NF-kappa B [16], ja vaiennettaisi

TLR4

kasvattaa kasvain etenemisen ja etäpesäkkeiden hiirimallissa rintasyövän [17].

Geneettiset tutkimukset ovat tunnistaneet polymorfismia

TLR2

, joka aiheuttaa 22-bp: n nukleotidin deleetio (-196–174 del) promoottorialueella, jotka voivat vaikuttaa promoottorin aktiivisuuteen

TLR2

ja johtaa vähentynyt transkriptio

TLR2

geeni. Lisäksi kaksi SNP

TLR4

on myös tunnistettu; yksi on A → G substituutio 896 emäsparin (bp), joka johtaa siihen, että asparagiinihapon glysiinin korvaaminen kodonissa 299 (D299G, rs4986790) ja toinen on C → T substituutio 1196 bp, joka johtaa treoniinin isoleusiini vaihto kodonissa 399 (T399I, rs4986791). On osoitettu, että nämä kaksi polymorfismit (rs4986790 ja rs4986791) vaikuttaa solunulkoisen domeenin reseptorin ja voi heikentää liganditunnistukseen [18]. Liitot Näiden kolmen polymorfismien syöpäriskiä on tutkittu laajasti, mukaan lukien virtsarakon syöpä [19], [20], rintasyövän [21], [22], mahasyöpä [23] – [31], eturauhassyöpä [32] – [37], hepatosellulaarinen syöpä [38], [39], sappirakon syöpä [40], kohdunkaulan syöpä [41], nenänielun syöpä [42], leukemia [43], melanooma [44], kohdun limakalvon syöpä [45], lymfooma [46] – [50], ruokatorven syöpä [31] ja peräsuolen syöpä [51], [52]. Kuitenkin tulokset pysyivät ristiriitaisia ​​sijasta vakuuttavia.

Kun otetaan huomioon suhteellisen pieni otoskoko kussakin yksittäisessä tutkimuksessa saattaa olla pienitehoisia havaita vaikutus polymorfismien syöpäriskiin ja taustalla heterogeenisuus eri tutkimuksia tarvitse tutkia teimme meta-analyysi kaikki voivat julkaista tapausverrokkitutkimukset luomaan suhteellisen monipuolisen kuvan suhde näiden geneettisiä variantteja (-196–174 del in

TLR2

, rs4986790 ja rs4986791 in

TLR4

) ja syöpäriskiä.

Materiaalit ja menetelmät

valintakriteerit ja tunnistaminen hyväksyttävät Studies

Candidate tutkimuksissa tunnistettiin tietokoneavusteinen kirjallisuutta etsimällä PubMed asiaankuuluvien artikkeleita Englanti ja kiina (viimeinen etsiä oli tammikuussa 2013). Seuraavat avainsanat käytettiin tämän haun: ’

TLR2

tai Toll kaltainen reseptori 2′ tai ’

TLR4

tai Toll kaltainen reseptori 4 ”ja” syöpä ”ja” polymorfismi ”. Olemme myös lisätutkimuksia, jonka käytännön etsimään viittauksia alkuperäistutkimuksista. Abstracts, asia vain artikkeleita, pääkirjoitukset, katsaukset ja toistuva kirjallisuudesta jätettiin pois. Mukaanottokriteereihin tutkimusten nykyisessä meta-analyysi määriteltiin seuraavasti: (1) alkuperäinen paperit, jotka sisältävät riippumattomia tietoja; (2) tapaus-verrokki design assosiaatiosta

TLR2

(-196–174 del) tai

TLR4

(rs4986790 ja rs4986791) polymorfismit ja syövän riskiä; (3) riittävien tietojen laskemiseksi kerroinsuhde (OR) tai

P

-arvo; (4) kirjoitettu Englanti tai Kiinan.

Data Extraction

Kaksi tutkijat (Zhu LB ja Jiang T) itsenäisesti uuttaa tietoa ja pääsivät kaikissa asioissa. Jokaisessa tutkimuksessa seuraavat tiedot uutettiin: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisupäivä, maa, etnisyys, kaikista tapauksista ja valvonta, numerot tapausten ja kontrollien ryhmitelty eri genotyypit ja Hardy-Weinberg tasapaino testi verrokeilla.

tilastollinen analyysi

Raaka kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) on

TLR2

(-196–174 del) ja

TLR4

(rs4986790 ja rs4986791) polymorfismit ja syöpäriski arvioitiin kullekin tutkimusta. Lisäksi olemme myös suorittaa ositus analyyseja syöpätyyppeihin ja rotuja. Ruoansulatuskanava sisältyy mahalaukun, ruokatorven, peräsuolen, sappirakon ja maksan syöpä; verenkierto sisältyvät leukemia ja lymfooma; naaras-erityisiä mukana kohdun limakalvon, rinta- ja kohdunkaulan syöpä; mieserityisyyttä mukana eturauhassyöpä. Jos jokin syöpä tyyppi sisälsi vähemmän kuin kolme yksittäisten tutkimusten, ne yhdistettiin ”muut” ryhmä. Kaikki koehenkilöt luokiteltu valkoihoinen, Itä-Aasian (Kiina ja Japani), Etelä-Aasian (Intia) ja sekoitetaan. Yhdistetty syrjäisimpien suorittivat alleelin vertailuja ja geneettisten mallien vertailuja. HWE arvioitiin kautta χ

2 testiä. Chi-square perustuva Q testi ja

I

2

-statistic testi tehtiin voidaan arvioida mahdolliset heterogeenisuus tutkimuksissa [53]. Jos tulos heterogeenisuusaste testi oli

p

0,05, syrjäisimmät alueet yhdistettiin mukaan kiinteän vaikutuksen mallia [54]. Muutoin random-vaikutus mallia käytettiin [55]. Merkitys yhdistettiin syrjäisimpien määritettiin Z-testi. Herkkyysanalyysi suoritettiin testaamaan vakautta yhdistettyä vaikutusta jättämällä kunkin tutkimuksen erikseen ja lasketaan uudelleen syrjäisimpien alueiden ja 95%: n luottamusväli. Tutkimaan edelleen mahdollisia lähteitä heterogeenisuus tutkimusten meta regressio suoritettiin joidenkin tutkimus ominaisuuksia, kuten etnisyys, genotyypitysmenetelmiä, kasvaintyypit, otoskoko (≥500 tai 500), pienet alleelin taajuus (MAF) verrokeilla, ja lähde valvonta (väestöpohjaisen tai sairaala-pohjainen). Lisäksi käännetyn suppilon tontteja ja Begg n suppilo juoni käytettiin arvioimaan julkaisemisen bias [56]. Tilastolliset analyysit suoritettiin STATA 12,0 ohjelmisto. Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia.

Tulokset

Ominaisuudet Studies

115 artikkelia tunnistettiin aluksi. Niistä 70 paperit eivät täytä kriteereitä ja jätettiin pois. Luettuaan koko teksti loput 45 paperit, löysimme 10 papereita ei ollut riittävästi genotyyppitietoja ja 1 paperi oli tarkastelun. Siksi yhteensä 34 julkaisuissa, kuten 51 tutkimukset pysyivät (kuvio 1). Kaikki tutkimukset olivat tapaus-verrokki suunnittelu, mukaan lukien neljätoista syöpien. Niistä 10 tapausverrokkitutkimukset keskittynyt

TLR2

-196–174 del (2521 tapausta ja 3247 kontrollit), 27

TLR4

rs4986790 (9743 tapausta ja 10839 valvonta), ja 14

TLR4

rs4986791 (2363 tapausta ja 3352 tarkastukset). Lisäksi kolme julkaisua keskittyi kaikkiin kolmeen SNP kymmenen julkaisua keskittynyt kahteen SNP, ja kaksikymmentäyksi julkaisuja keskittyy vain yksi SNP kaikista. Yksityiskohtaiset ominaispiirteet Näiden tutkimusten, kuten ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maan, rodun, syöpä tyyppi, määrä tapauksia ja valvonnan, pienet alleelin taajuus (MMM) ja HWE kaikille tutkimuksia yhteenvetona taulukossa 1. jakautuminen genotyyppien säätimiä tutkimuksissa oli kaikkien kanssa HWE lukuun ottamatta neljää tutkimuksissa [20], [35], [40], [42].

Meta-analyysi tulokset

tärkeimmät tulokset meta-analyysissä oli lueteltu taulukossa 2 ja kuvassa S1. Sillä

TLR2

polymorfismi (-196–174 del), meta-analyysi osoitti merkittävästi lisääntynyt riski kaikkien syöpien (alleeli vertailu: OR = 1,62, 95% CI: 1,09-2,43,

P

0,001 heterogeenisyys testin hallitseva malli: OR = 1,64, 95% CI: 1,04-2,60,

P

0,001 heterogeenisyys testin väistyvä malli: OR = 2,28, 95% CI: 1,23-4,20,

P

0,001 heterogeenisyyden testi). Samoin molemmat

TLR4

rs4986790 (alleeli vertailu: OR = 1,17, 95% CI: 1,00-1,37,

P

0,001 heterogeenisyys testin hallitseva malli: OR = 1,19, 95 % CI: 1,01-1,41,

P

0,001 heterogeenisyys testi) ja rs4986791 (alleeli vertailu: OR = 1,47, 95% CI: 1,21-1,78,

P

= 0,070 varten heterogeenisyys testissä, hallitseva malli: OR = 1,47, 95% CI: 1,20-1,80,

P

= 0,078 varten heterogeenisyys testi) lisääntyi myös merkittävästi yleistä syöpäriskiä.

suoritetaan edelleen jaottelu analyysi alkuperään ja syöpätyyppeihin. Tulokset osoittivat, että variantti genotyypin

TLR2

-196–174 del yleensä liittyvän yleisen syöpäriskin valkoihoisilla (alleeli vertailu: OR = 3,29, 95% CI: 1,14-9,51,

P

0,001 heterogeenisyys testin hallitseva malli: OR = 3,56, 95% CI: 1,10-11,51,

P

0,001 heterogeenisyys testi) ja eteläaasialaiset (alleeli vertailu: OR = 1,32, 95% CI: 1,11-1,58,

P

= 0,785 heterogeenisyyden testin hallitseva malli: OR = 1,37, 95% CI: 1,11-1,68,

P

= 0,870 varten heterogeenisyys testi), mutta ei Itäaasialaiset (taulukko 2). Kuitenkin yhdistyksen välillä rs4986791 ja syövän riski oli merkittävä molemmissa eteläaasialaiset (alleeli vertailu: OR = 1,58, 95% CI: 1,16-2,16,

P

= 0,718 heterogeenisyyden testin hallitseva malli: OR = 1,55 , 95% CI: 1,11-2,17,

P

= 0,846 varten heterogeenisyys testi) ja Itäaasialaiset (alleeli vertailu: OR = 1,72, 95% CI: 1,14-2,62,

P

= 0,198 heterogeenisyyden testin hallitseva malli: OR = 1,77, 95% CI: 1,12-2,77,

P

= 0,192 varten heterogeenisyys testi), mutta ei valkoihoisilla (taulukko 2). Kun stratifioitu syöpätyyppejä, huomattavasti riskiä

TLR4

rs4986790 havaittiin ruoansulatuskanavan syöpiin (alleeli vertailu: OR = 1,79, 95% CI: 1,14-2,81,

P

= 0,001 heterogeenisyys testissä, hallitseva malli: OR = 1,76, 95% CI: 1,13-2,73,

P

= 0,003 varten heterogeenisyys testi) ja naaras-tiettyjen syöpien (alleeli vertailu: OR = 1,44, 95% CI: 1,14-1,83

P

= 0,641 heterogeenisyyden testin hallitseva malli: OR = 1,50, 95% CI: 1,16-1,94,

P

= 0,537 varten heterogeenisyys testi), mutta ei verisyöpien tai mies erityisiä syöpiä (taulukko 3). Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä riski ruoansulatuskanavan syöpien havaittiin

TLR2

-196–174 del ja

TLR4

rs4986791 (taulukko 3). Olemme myös tutki tarkemmin yhdistysten kolmen SNP ja mahalaukun syövän tai eturauhassyövän (mukana yli kolmessa tutkimuksessa) ja todennut, että sekä

TLR4

rs4986790 (alleeli vertailu: OR = 2,18, 95% CI: 1,67-2,84

P

= 0,068 heterogeenisyyden testin hallitseva malli: OR = 2,20, 95% CI: 1,67-2,89,

P

= 0,104 varten heterogeenisyys testi) ja rs4986791 (alleeli vertailu: OR = 1,90, 95% CI: 1,20-3,12,

P

= 0,193 heterogeenisyyden testin hallitseva malli: OR = 1,98, 95% CI: 1,22-3,21,

P

= 0,104 varten heterogeenisyys testi ) liittyi merkitsevästi lisääntynyt mahalaukun syövän riski, mutta ei

TLR2

-196–174 del (taulukko 4). Lisäksi emme noudata merkitsevästi yhteydessä rs4986790 ja eturauhassyövän riskiä.

Testaus heterogeenisuus

Meta-regressio suoritettiin tutkia mahdollinen lähde heterogeenisyys varten -196–174 del ja rs4986790 koska molemmat

P

arvot heterogeenisyys testi oli alle 0,05 vertailuissa. Havaitsimme, että MAFs on -196–174 del ja rs4986790 olivat merkittäviä lähteitä heterogeenisyys (

P

= 0,008 varten -196–174 del,

P

= 0,039 varten rs4986790, vastaavasti) . Huomasimme myös, että etnisyys oli merkittävä lähde heterogeenisyys varten -196–174 (

P

= 0,036). Kuitenkin genotyypitysmenetelmiä, kasvaintyypit, otoskoko, ja lähde valvonta ei merkittävästi vaikuta alkuperäisen heterogeenisyys.

herkkyysanalyysi ja julkaiseminen Bias

jätettävissä one-out herkkyys analyysi osoitti, että yksikään tutkimus muuttui yhdistetyistä syrjäisimmät alueet laadullisesti (tuloksia ei ole esitetty). Lisäksi olemme suoritettiin herkkyysanalyysi

TLR2

ja

TLR4

polymorfismi ja syöpäriskiä pois kaikissa neljässä tutkimuksessa poikkeamat HWE kontrollien joukossa [20], [35], [40 ], [42] ja niiden syrjäytyminen eivät merkittävästi vaikuta tuloksiin meta-analyysi (hallitseva malli: OR = 1,68, 95% CI: 1,00-2,81 varten -196 -174del, hallitseva malli: OR = 1,20, 95% CI: 1,00-1,44 for rs4986790, hallitseva malli: OR = 1,49, 95% CI: 1,21-1,83 varten rs4986791).

käännetty suppilo tontit (kuva 2) ja Begg testi tehtiin arvioimiseksi julkaisun bias , ja tulokset eivät viittaa selkeitä todisteita epäsymmetria varten

TLR2

ja

TLR4

polymorfismien (

P

= 0,152 varten -196–174 del;

P

= 0,505 varten rs4986790;

P

= 0,324 varten rs4986791, vastaavasti).

Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta osoitettuun -alueella. se, standardoitu vaikutus.

Keskustelu

Tässä meta-analyysi 34 itsenäistä julkaisuista, huomasimme, että kolme geneettisiä variantteja

TLR

(

TLR2

-196–174 del,

TLR4

rs4986790 ja rs4986791) liittyi merkittävästi lisääntynyt riski yleistä syöpiä. Lisäksi kerrostuminen analyysi osoitti, että riski vaikutus polymorfismien oli huomattavampi potilailla, joilla joitakin erityisiä rotujen tai syöpätyyppeihin. Kaikki nämä havainnot ehdotti, että polymorfismit

TLR2

ja

TLR4

voisi vaikuttaa riskiä ihmisen syövän.

-196–174 del polymorfismi

TLR2

sijaitsee kromosomissa 4 aiheuttaa 22-emäsparin nukleotidideleetiosta ja se on hiljattain ehdotettu heijastamaan ero trans-aktivoitumisen

TLR2

promoottorikonstrukteja ja ekspressiotasot

TLR2

[38]. Kuitenkin väestö tutkimukset osoittivat, että

TLR2

-196–174 del polymorfismi voisi olla ristiriitaisia ​​rooleja riskiä eri syöpien riskiä. Esimerkiksi on raportoitu, että

TLR2

-196–174 del polymorfismi liittyy riski useiden syöpien, kuten kohdunkaulan syövän, mahasyövän, rintasyövän ja hepatosellulaarinen syöpä [21], [23] [24], [38], [41], mutta ei liity muita syöpiä, kuten virtsarakon, eturauhasen syöpä ja sappirakon syöpä [19], [32], [40]. Ja jopa samanlaista syöpä, tulokset olivat ristiriitaisia ​​[23], [25]. Kattavasti vaikutuksen tutkimiseksi tämä polymorfismin vaikutus riskin yleisen syöpien, teimme tämä meta-analyysi ja havaitsi, että

TLR2

-196–174 del polymorfismin merkittävästi lisääntynyt riski syöpiä, tukee oletusta, että tämä SNP on rooli muuttuneessa ilmaus

TLR2

ja syövän kehittymisessä.

TLR4

geeni on kartoitettu kromosomissa 9 ja koostuu kolmesta eksonista. Eksonissa 3, kaksi ei-synonyymi SNP: (+ 896A /G rs4986790 ja + 1196C /T rs4986791) indusoi aminohappojen substituutio Asp299Gly ja Thr399Ile, vastaavasti. Vaihdosta Asp299Gly häiritsee normaalia rakennetta solunulkoisen alueen

TLR4

, joka voi heikentää liganditunnistukseen tai proteiini-vuorovaikutuksen ja laski vastata lipopolysakkaridia [57]. Näin ollen tällainen muutos voi vaikuttaa kuljetukseen

TLR4

solukalvoon ja johtaa liioiteltuja tulehdusreaktio Vaikeaa kudostuhoa. Tulokset aiempien tutkimusten suhteen yhdistyksen näiden kahden SNP ja syöpäriskiä olivat epäjohdonmukaisia. Nämä yhdistetty analyysi ei löytänyt mitään merkittävää yhdistyksen välillä SNP ja eturauhassyövän riskiä [58] tai mahasyövän [59]. Kuitenkin viime meta-analyysi 22 julkaisuja kuuden valitun SNP (rs1927914, rs4986790, rs4986791, rs11536889, rs1927911 ja rs2149356) in

TLR4

ja syöpäriskin raportoitu, että

TLR4

rs4986790 ja rs4986791 liittyivät merkittävästi suurentunut riski saada yleistä syöpään ja merkittävästi kohonnut mahalaukun syövän riski havaittiin rs4986790 tapahtua jakamalla tutkimuksessa [60]. Meidän meta-analyysi mukaan lukien lisää tutkimuksia (27 tutkimukset rs4986790 ja 14 tutkimukset rs4986791) ja lisää syöpätyyppejä toimittanut lisänäyttöä, että nämä kaksi SNP voi olla rooli syövän kehittymiseen. Ositusmenetelmässä analyysi syöpätyyppejä, huomasimme, että vaikutus rs4986790 syövän riski oli selvempää naisten-tiettyjen syöpien ja ruoansulatuskanavan syöpien, erityisesti mahasyövän. Samoin riski vaikutus rs4986791 oli myös merkittävä mahasyövän. Tutkimukset ovat osoittaneet, että helikobakteeri aktivoi

TLR4

ilmentymistä mahan epiteelisoluissa ja TLR4 voi toimia reseptorina H.pylori sitova [61], [62]. Siten mahdollisesti toiminnallinen polymorfismia

TLR4

voivat vaikuttaa toimintaan

TLR4

ja edistää Helikobakteeri-liittyvän syövän synnyn. Tärkeä syy eri havainnot aiempien tutkimusten tuloksia voi olla riittämätön tutkimuksen voima havaita vähäinen vaikutus polymorfismien.

aikavälillä kerrostunut analyyseissä rotuja, meidän havaintojen mukaan

TLR2

– 196–174 del ollut merkittävää yhteyttä syöpäriskin valkoihoisilla ja eteläaasialaiset, mutta ei Itäaasialaiset. Kuitenkin yhdistyksen välillä

TLR4

rs4986791 ja syövän riski oli merkittävä sekä eteläaasialaiset ja Itäaasialaiset, mutta ei valkoihoisilla. Nämä erot voivat saada aikaan erilaisia ​​geneettisiä taustoja ja ympäristölle altistumisen, osoitettuna ero vähäinen alleelifrekvensseiltään kontrolleilla joukossa kaksi populaatioiden (taulukko 1). Esimerkiksi MAF on

TLR2

-196–174 del valkoihoisilla valvonta vaihteli ,05-0,15, mutta että aasialaisista ,12-+0,38. Alleelin taajuus saattaa heijastaa luonnollinen valinta paineita tai tasapaino muiden siihen liittyvien toiminnallisten geneettisiä variantteja ja /tai ympäristöaltisteiden. Olemme myös etsinyt joitakin julkisista tietokannoista, kuten Hapmap (https://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/) ja SNPinfo (https://snpinfo.niehs.nih.gov/), ja totesi, että rs4986790 oli korkea kytkentäepätasapaino- (LD) kanssa rs4986791 valkoihoisilla (r

2 = 1), mutta ei ollut käytettävissä aasialaisilla koska alhainen alleelifrekvensseiltään näiden kahden SNP. Meidän analyysi, yhdistysten rs4986790 ja rs4986791 syöpäriskiä olivat yhdenmukaisia ​​valkoihoisista, mutta epäjohdonmukainen aasialaisilla. Nämä havainnot osoittavat lisäksi, että vaikutus perimä syövän riski voi olla erilainen välillä useita etnisten ryhmien. Joitakin rajoituksia ja mahdollinen harha olisi käsiteltävä. Ensinnäkin alaryhmiä voi olla suhteellisen pienempi teho perustuu pieneen määrään tutkimuksia. Toiseksi tarkemman analyysin olisi tehtävä, jos yksittäiset tiedot olivat saatavilla, avulla voi säätää joidenkin yhteistyössä variantit, kuten ikä, sukupuoli ja muut ympäristötekijät. Nämä tiedot olivat käytettävissä useimmista tutkimuksista. Kolmanneksi valvonta mukana tutkimuksissa rekrytoitiin eri tavoin eikä yhdenmukaisesti määritellyt, jotka ovat saattaneet saada jonkin verran vaikutusta varten meta-analyysi. Viime, geeni-geeni vuorovaikutus on tärkeää kehittämiseen monimutkaisten sairauksia kuten syöpää, koska yksi geneettinen vaihtelu voi olla vain vaatimaton vaikutus [63], [64]. Kuitenkin alkuperäinen Genotyyppaustulokset kunkin julkaisun oli poissa, ja emme voineet suorittaa geeniä geenin vuorovaikutuksen analyysi tässä tutkimuksessa.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi edellyttäen tilastollista näyttöä siitä, että

TLR2

ja

TLR4

polymorfismien liittyi syöpäriski, erityisesti mahasyövän. Kuitenkin, johtuen rajoituksista olevien tutkimusten mukaan meta-analyysit, hyvin suunniteltu tulevaisuudentutkimuksista suurempien näytteitä tarvitaan vahvistaa näitä havaintoja.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0082858.s001

(DOC) B Kuva S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0082858.s002

(DOC) B