Krooninen sairaus

tiivistelmä

Lisääntyvä todisteet osoittavat syöpään liittyvien tulehduksellisten biomarkkerit näyttävät lupaavilta lopputuloksen ennustaminen syöpäpotilailla. Lymfosyyttien monosyytti suhde (LMR) osoitettiin olevan riippumaton ennustetekijä lähinnä hematologinen kasvain. Tavoitteena tässä tutkimuksessa oli selvittää ennusteen arvioinnissa LMR toimintakuntoisia keuhkosyöpä. Me jälkikäteen ilmoittautunut suuri kohortti primaarisessa keuhkosyöpä, joille tehtiin täydellinen resektio meidän laitosta vuodesta 2006 vuoteen 2011. tulehduksellinen biomarkkerit kuten lymfosyyttiarvo ja monosyyttien määrä kerättiin rutiininomaisesti preoperative verikokeita ja LMR laskettiin. Survival analyysit laskettiin yleistä (OS) ja taudista vapaan eloonjäämisen (DFS). Kaikkiaan 1453 potilasta otettiin tutkimukseen. LMR oli merkitsevästi yhteydessä OS ja DFS monimuuttuja analyyseja koko kohortin (HR = 1,522, 95% CI: 1,275-1,816 OS, ja HR = 1,338, 95% CI: 1,152-1,556 DFS). Univariate alaryhmäanalyyseissa paljastaa, että ennusteen arvioinnissa rajoittui joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) (HR: 1,824, 95% CI: 1,520-2,190), toisin kuin potilailla, joilla on pienisoluinen keuhkosyöpä (HR: 1,718 , 95% CI: 0,946-3,122). Monimuuttuja analyysit osoittivat, että LMR oli vielä itsenäinen ennustetekijä NSCLC. LMR voidaan pitää hyödyllisenä itsenäinen prognostinen markkeri potilailla NSCLC jälkeen täydellinen resektio. Näin saadaan luotettava ja helppo biologisten merkkiaineiden ositusta korkea kuolemanriski potilailla, joilla on käytettävissä NSCLC.

Citation: Hu P, Shen H, Wang G, Zhang P, Liu Q, Du J (2014) Prognostiset Merkitys Systeemisen tulehdus-Based lymfosyyttien monosyyttien Ratio potilailla, joilla Lung Cancer: Perustuu Suuri seurantatutkimus. PLoS ONE 9 (10): e108062. doi: 10,1371 /journal.pone.0108062

Toimittaja: Wafik S. El-Deiry, Penn State Hershey Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 23 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 19 elokuu 2014; Julkaistu: 02 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Hu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperin.

Rahoitus: tuettiin National Natural Science Foundation of China (81301728), maakunnan Natural Science Foundation of Shandong (ZR2013HZ001), ja maakunnan tieteen ja teknologian kehityksen suunnitelma Shandong (2012G0021836). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä edelleen johtava syy syövän kuoleman maailmanlaajuisesti [1]. Paranemisesta huolimatta hoidon strategian tulos keuhkosyöpä on edelleen huono. Viimeaikaiset havainnot ovat osoittaneet, että tulokset syöpäpotilailla ei määritellä pelkästään ominaisuuksien kasvain, mutta myös potilaan liittyvät tekijät. Välinen vuorovaikutus kasvaimen ja isännän vaste ei ole täysin selvitetty. Suurta kiinnostusta on syntymässä rooli tulehduksen, yksi tunnusmerkki syövän [2], joka vaikuttaa moniin näkökohtiin maligniteetin.

Uusi paradigma syövän hoidossa keskitytään etsimään ennustetekijöiden indikaattoreista maligniteettien joka mahdollistaa asianmukaisen riskin kerrostuneisuus syöpäpotilaiden ja seuraavaksi käsittelemällä jako [3], [4]. Se on nyt laajalti tunnustettu, että syöpään liittyvä tulehdus on keskeinen rooli syövän etenemiseen ja eloonjäämisen laaja syöpiä [2]. Tulehduksellinen biomarkkerit heijastavat vastetta isännän pahanlaatuisia kasvaimia ja pidä suuria odotuksia parantaa ennustavan kyky nykyisten ennustetekijöiden [5].

Viime vuosina monet tutkimukset keskittyi ennusteen arvioinnissa lähtötilanteen hematologisten komponenttien heijastavan systeeminen tulehduksellinen vaste, erityisesti hyvin tutkitut neutrofiilien-lymfosyyttien suhteen (NLR) [6] – [8]. Samaan aikaan, kasvaimeen liittyvät monosyyttien, kun toinen tärkein säädin syövän tulehduksen, myös keskeinen rooli systeemisen tulehdusreaktion kasvain. Korkeampi reuna-lymfosyyttien monosyytti suhde (LMR) on ehdotettu liittyvän myönteisen ennusteen joissakin hematologian maligniteettien [9] – [11], kun taas asiaan tutkimukset ei-hematologian syöpäsairauksia vasta viime aikoina tehty. Harvat tutkimukset osoittivat ennustetyövälineenä rooli reuna LMR diagnoosin rajoitetussa syöpien, kuten pehmytkudossarkoomien [5], ja nenänielun karsinooma [12].

Kuitenkin ennustetekijöitä arvo LMR keuhkosyövän on ei ole aikaisemmin raportoitu. Tavoitteena tässä tutkimuksessa oli selvittää ennusteen arvioinnissa lähtötilanteen LMR varten käytettävissä keuhkosyöpäpotilaita suuressa mittakaavassa kohorttitutkimuksessa.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

teimme retrospektiivinen tutkimus peräkkäisenä keuhkosyöpäpotilaita, joka tehtiin täydellinen resektio Shandongin maakunnan sairaalan Sidoksissa Shandongin yliopistossa tammikuusta 2006 joulukuun 2011 tärkeimmät kriteereillä olivat histologinen diagnoosi ensisijainen keuhkosyöpä, täydellinen kirurginen resektio ilman preoperative hoitoa. Potilaat suljettiin pois, jos he kuolivat leikkauksen jälkeisiä komplikaatioita tai positiivista katetta. Tämä tutkimus on hyväksynyt eettinen komitea Shandong sairaalan sidoksissa Shandongin yliopistossa ja kirjallinen suostumus saatiin osallistujia kliiniset tiedot voidaan käyttää tässä tutkimuksessa.

Kasvaimen vaiheissa perustuivat seitsemäs painos TNM-luokitus [13]. Uusin seurantaa toteutettiin joulukuuta 2013. Potilaan kliinis parametrit ja laboratoriotietoja kerättiin potilastietoja. Kliinis parametrejä olivat ikä, sukupuoli, histopatologia, savu tila, laatu kasvaimen erilaistumiseen, TNM vaiheessa. Hematologiset muuttujat kuten lymfosyyttien ja monosyyttien määrä saatiin verikokeita rutiininomaisesti 1-3 päivää ennen käyttöä, ja LMR laskettiin jakamalla lymfosyyttimäärä että monosyyttien määrä.

ensisijainen päätepiste tämän tutkimuksen oli yleinen (OS), määritellään aika toiminta- ja kuolema, menetys seuranta tai Viimeisimmässä seurannassa. Toissijainen päätepiste oli tautivapaan elinajan (DFS), ja epäonnistuminen määriteltiin vahvistettiin toistuminen.

Tilastollinen

Tilastolliset analyysit laskettiin SPSS (versio 20.0) ohjelmisto (SPSS Inc ., Chicago, IL, USA). Vastaanotin toimii (ROC) käyrä käytettiin määritellä optimaalinen raja-arvo LMR kuin ennustavat tekijät. Survival analyysit toteutettiin Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrien. Prognostisia arvo tulehduksellinen biomarkkerit, analysoitiin Coxin suhteellisen vaaran malleja. Coxin monimuuttuja analyysit tehtiin askel eteenpäin logistinen regressio lähestymistapaa. Korrelaatiot vertailtiin Spearman’s-rho analyysit. Jakaumia tulehduksellinen biomarkkerit analysoitiin käyttäen Mann-Whitneyn U-testiä. Kahden pyrstö

p

-arvo ≤0.05 katsottiin merkitseväksi.

Tulokset

Potilaiden ominaisuudet

Yhteensä 1453 potilasta otettiin tutkimuksessamme . Kaikki potilaat saivat parantava kirurginen resektio. Perusominaisuudet potilaiden esitetään taulukossa 1. Näitä potilaita myös 1035 miestä ja 418 naista mediaani-ikä 59,0 vuotta vanha (vaihteluväli 20-84 vuotta). Viisisataa ja yhdeksän potilasta (35.03%) kuoli lopussa Viimeisimmässä seurannassa.

Survival analysoi

Mitä lymfosyyttien, mediaani oli 1,75 x 10

9 /l (vaihteluväli 0,30-6,95 x 10

9 /l). Monosyyttien, mediaani oli 0,46 x 10

9 /l (vaihteluväli 0,01-1,67 x 10

9 /l). Cut-off-arvot määritetään ROC käyrät lymfosyyttien, monosyyttien, ja LMR olivat 1,705, 0,485 ja 3,68, vastaavasti.

Perustuu cut-off-arvo, me erottaa potilaat kahteen ryhmään (alhainen arvo ryhmä ja arvokkaat ryhmä). Survival analyysit suhteessa tulehduksellinen biomarkkerit ja potilaiden tuloksista tehtiin. Vuonna yhden muuttujan analyysissä noin OS, lymfosyytti, monosyytti molemmat osoittautui merkittäviä tekijöitä, jossa riskisuhde (HR) = 1,26 (95% luottamusväli [CI]: 1,053-1,508, matala: korkea) lymfosyyttien ja HR = 0,684 ( 95% CI +0,575-0,815, matala: korkea) monosyyttien. Tunnistaa optimaalisen tulehduksellinen biomarkkereiden potilaiden tuloksista, arvioimme ennusteen arvioinnissa LMR. HR for LMR oli 1,829 (95% CI 1,536-2,178, matala: korkea), mikä tärkeämpää ennusteen arvioinnissa. Analyysissä siitä DFS, HR for LMR oli 1,541 (95% CI 1,329-1,787). Muut tunnistettu ennustavat tekijät OS ja DFS kuten sukupuoli, ikä, savu tila, ja TNM-luokitus.

määrittämiseksi itsenäisen ennustavat tekijät OS ja DFS monimuuttujatestaus analyysit käyttämällä Coxin suhteellista vaaraa malleja kuten edellä ja sen vaihtelun tehtiin. Havaitsimme, että ikä, TNM ja LMR olivat merkittäviä ennustavat tekijät OS ja DFS (taulukko 2). HRS LMR oli 1,510 (95% CI 1,265-1,803) OS ja 1,541 (95% CI 1,329-1,787) DFS, vastaavasti.

Lisäksi analyysit tehtiin alaryhmissä pienisoluisen keuhkosyövän syöpä ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Vuonna univariate analyysissä ennusteen arvioinnissa rajoittui potilaisiin, joilla NSCLC (HR: 1,824, 95% CI: 1,520-2,190), toisin kuin potilailla, joilla on pienisoluinen keuhkosyöpä (HR: 1,718, 95% CI: 0,946-3,122). Monimuuttuja analyysit löytyi LMR oli vielä itsenäinen ennustetekijä NSCLC (HR = 1,511, 95% CI: 1,256-1,819 OS, ja HR = 1,335, 95% CI: 1,141-1,561 DFS).

Kaplan -Meier käyrät paljasti, että alhaisen LMR oli merkitsevästi yhteydessä vähentynyt OS ja DFS yleisestä keuhkosyöpäpotilaita (kuvio 1A, B) ja pienisoluista keuhkosyöpää (kuvio 2A, B), jossa kaikki

p

0.001 hak- rank -testi.

V: Kaplan-Meier käyrä kokonaiselinaika (OS) yleisen keuhkosyöpäpotilaita; B: Kaplan-Meier käyrä tautivapaan elinajan (DFS) yleisen keuhkosyöpäpotilaiden.

V: Kaplan-Meier käyrä käyttöjärjestelmä NSCLC; B: Kaplan-Meier käyrä DFS varten NSCLC.

väliset korrelaatiot LMR ja kliinis tekijät

väliset korrelaatiot LMR ja kliinis tekijät on esitetty taulukossa 3. Spearman’s-Rho analyysit, ei ollut merkittävää korrelaatiota iän (

p

= 0,064). Vaikka oli tilastollisesti merkitsevä korrelaatio LMR ja tekijät, kuten savua tila, TNM vaiheessa T vaiheessa N vaiheessa ja erilaistumista, korrelaatiokerroin oli alhainen (korrelaatiokerroin = 0,218, -0,161, -.0221, -0,081 ja -0,160, vastaavasti. taulukko 3).

keskustelu

Tässä tutkimuksessa, toteutimme laajamittainen retrospektiivinen kohorttitutkimus, ja osoitti, että korkea LMR oli suotuisa ennustetekijä OS ja DFS keuhkosyövässä. Osa-analyyseissä, suhde oli rajoitettu NSCLC sijaan pienisoluinen keuhkosyöpä. Mutta tulos pienisoluisen keuhkosyövän syytä tulkita varovaisesti, koska vain rajallinen potilasta otettiin tässä tutkimuksessa. Aiemmat tutkimukset tunnistettu mahdollisesti ennustetekijöiden solusuhteilla lukien NLR [8], [14], [15], verihiutaleita /lymfosyytti-suhde (PLR) [14], ja LMR [5], [10], [11], [16]. Lisäksi ennusteen arvioinnissa LMR on tutkittu pääasiassa hematologisen syövän, kun taas data kiinteä kasvain ovat harvassa. Huolimatta julkaistujen tutkimusten tietoja LMR keuhkosyöpään potilailla ei ole raportoitu. Tämä on ensimmäinen tutkimus tutkii ennusteen arvioinnissa LMR keuhkosyövässä parhaan tietomme. Havainnot ovat linjassa entisen julkaistut tutkimukset hematologisten ja joitakin kiinteitä syöpiä [9], [10], [12], [16] – [18], ja se edustaa toista luotettava ja helppo biologisten merkkiaineiden heijastaa systeemisen tulehdusreaktio kasvain microenvironment.

on merkittävää näyttöä tuumorin että systeeminen immuunivaste isäntä on elintärkeä itsenäinen ennustetekijä. Tulehdus microenvironment edistää kasvainten synnyssä, etenemisen ja etäpesäkkeiden [19]. Tieto kahdenvälisten vaikutus tulehdus- ja syöpäsairauksien kuvattiin yli sata vuotta sitten, Rudolf Virchow [20]. Kiinteät kasvaimet ovat yleensä soluttautunut leukosyyttien alaryhmiä, joista monosyytit ja lymfosyytit pelata suuria rooleja tulehdusreaktio. Joko jokainen näistä kahdesta valkosolujen osajoukon tai yhdistelmänä perifeerisen LMR, on osoitettu itsenäisesti liittyy ennusteeseen eri syöpiä. Matalampi lymfosyyttimäärän ja korkea monosyyttien määrä olivat molemmat merkittävästi liittyvät kuolleisuutta munasarjasyöpä [21]. Suuri määrä verenkierrossa monosyyttien oli yhteydessä huonoon ilman taudin etenemistä ja OS bevasitsumabia saaneilla ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla [22]. Lisäys leikkauspotilaan monosyytti alle kahdesti oli itsenäinen riskitekijä OS jälkeen maksan resektio potilaille, joilla on peräsuolen maksan etäpesäke [23]. Korkeampi lähtötilanteessa monosyytti määrä oli itsenäinen ennustaja huonosta lopputuloksesta paikallisesti levinneen kohdunkaulan okasolusyöpä [24]. Korkea preoperative LMR oli merkitsevästi yhteydessä pitkään uusiutumiseen ja OS potilailla, joilla on vaiheen III paksusuolensyöpä [25].

Vaikka mekanismit suhde kasvaa LMR ja synkkä tulos ei ole selvitetty, korkea monosyyttien laskea tai matala lymfosyyttiarvo on raportoitu haittavaikutuksena biomarkkerina ennusteen erilaisissa syövissä. Laajat tutkimukset osoittavat nyt, että monosyyttejä yleisesti soluttautua useimmissa kiinteässä syöpäsairauksia. Kasvaimeen liittyvä makrofagit (TAM), johtuvat monosyyttistä esiasteista kiertävän veressä [26], rekrytoidaan kasvaimen kautta kemotaksista ja muodosta merkittävää osaa tulehdussuodoksen useiden malignances [26], [27]. Kasvain edistävä TAMeja orchestrate kasvain mikroympäristölle useilla mekanismeilla kuten säätelevät Vanheneminen, vuorovaikutuksessa ja vaikuttavat soluväliaineen remodeling, edistää leviämisen, eteneminen, angiogeneesi ja imusuonten [28], [29]. Kiertävä monosyytit veressä voi heijastaa muodostumista tai läsnäoloa TAMeja [5]. Siksi on hyvin tunnustettu käyttökelpoinen biomarkkeri suuri tuumorimassa syövässä.

Toisin kuin pro-kasvain aktiivisuuden TAM, lymfosyyttien keskeisessä asemassa ovat isäntä soluvälitteisen immuniteetin asetus, joka on tärkeä tuhoa jäljellä pahanlaatuinen solut ja niihin liittyvät micrometastases [30]. Alhainen kiertävä lymfosyyttiarvo tunnustetaan ennustaja vahingollisia potilailla, joilla on eri syöpiä. Paikallisesti edennyt peräsuolen syöpä potilaita suurilla lymfosyyttien suhteen ennen neoadjuvant kemosädehoito oli parempi tuumorivaste ja suotuisa 5 vuoden DFS ja OS [31]. Preoperatiivinen lymfosyyttimäärän oli itsenäinen suotuisa ennustetekijöiden biomarkkeri DFS NSCLC [32]. Toisessa tutkimuksessa, ennen leikkausta lymfosyyttimäärä, osoittautui olevan yhteydessä verisuonten invaasio, ja oli itsenäinen ennustetekijöiden markkeri solmussa-negatiivisten NSCLC [33].

Vaikka kiertävien monosyyttien tai lymfosyyttien laskea yksin voisi toimia ennusteenluonteinen tekijä, LMR osoitettiin parempaan paremmin kuin kumpikaan niistä. Kuten lymfosyyttimäärän tunnustettiin ennustajana suotuisaan lopputulokseen, kun monosyyttien määrä oli ennustaja huonon lopputuloksen. Yhdistetty LMR johdettu yllä muuttujista laajensi suotuisa vaikutus vastaan ​​epäsuotuisa vaikutus siis ennusteen arvioinnissa laajennettiin. Samaan aikaan vuorovaikutusta näiden kahden valkosolujen osajoukon saattaa olla osaltaan osaksi suorituskykyä [12].

lisäksi hyvin tunnustettu kliinis ennustetekijöiden markkereita, viimeaikaiset tutkimukset ovat keskittyneet tunnistamaan uusia merkkiaineita, jotka voivat olla hyvin toistettavissa, helposti saatavissa, edullinen ja luotettava. Hematologiset testit ovat yksi rutiini testien syöpäpotilailla, ja LMR edustaa luotettavaa ja kätevä biologisten merkkiaineiden heijastaa aste systeeminen tulehdusreaktio NSCLC. LMR voi olla hyötyä myös ohjaamaan terapeuttiset päätöksenteossa esimerkiksi ohjaamalla adjuvanttiterapiana korkean riskin potilailla. Samalla on mahdollista, että vaikka ennustetekijöiden tämä mittaus ei välttämättä salli sisällyttämisen tai potilaita tällaisten adjuvanttihoito. Tämä olisi määritettävä mahdollisten tulevien kliinisissä tutkimuksissa.

Johtopäätös

Yhteenvetona olemme ensinnäkin osoittaneet, että esikäsittely verenkierrossa LMR voidaan pitää hyödyllisenä itsenäinen prognostinen markkeri potilailla NSCLC jälkeen täydellisen resektio. Näin saadaan luotettava ja helppo biologisten merkkiaineiden ositusta korkea kuolemanriski potilailla, joilla on käytettävissä NSCLC.

Kiitokset

Tekijät haluavat kiittää kaikkia jäseniä tiimiimme.