Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

kasvutekijän reseptorin (EGFR) tyrosiinikinaasin estäjät (TKI), gefitinibi ja erlotinibi on testattu ylläpitohoitona potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Tutkimukset ovat varsin heterogeeninen koskien tutkimuksen kokoa ja populaatioiden sekä tiivistelmä näistä tiedoista voisi antaa lisää tietoa roolissa ylläpitohoito kanssa TKI.

Methods

syyskuuta 2012 teimme toimialalla PubMed, EMBASE ja Cochrane kirjaston tietokantoja satunnaistetussa vaiheen III tutkimusta tutkimalla roolia gefitinibin tai erlotinibin pitkälle ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Tiukan valintaprosessin, tietyin perustein, viisi tutkimuksissa (n = 2436 potilasta) olivat mukana analyysissä. Standard tilastollisia menetelmiä meta-analyysiä sovellettiin.

Tulokset

TKI (gefitinibi ja erlotinibi) lisäsi merkittävästi ilman taudin etenemistä (PFS) [riskisuhde (HR) 0,63, 95%: n luottamusväli (CI) 0,50-,76, I

2 = 78,1%] ja kokonaiselinaikaa (HR 0,84, 95% CI 0,76-,93, I

2 = 0,0%) verrattuna lumelääkkeeseen tai havainnon. PFS hyöty oli yhdenmukainen kaikissa alaryhmissä, mukaan lukien vaihe, sukupuoli, kansallisuus, suorituskyky tila, tupakointi, histologia, EGFR-mutaatio asema, ja edellinen vastaus kemoterapiaa. Potilaat kliinisiä piirteitä, kuten naisten, ei tupakoitsija, adenokarsinooma, Aasian etnisyys ja EGFR-mutaatio positiivista oli selvempi PFS hyötyä. Kokonaiselossaoloaika etu potilailla havaittiin kliinisiä piirteitä, kuten naisten, tupakoi, tupakoitsija, adenokarsinooma, ja edellinen vakaa induktiokemoterapiaa. Vakavia haittavaikutuksia ei usein. Suurimmat puutteet Tämän analyysin on, että se ei perustu potilaan tietoihin eikä kaikissa tutkimuksissa säädetty yksityiskohtaisia ​​alaryhmien analyysiin.

Johtopäätökset

Tulokset osoittavat, että ylläpitohoito erlotinibin tai gefitinibi tuottaa merkittäviä PFS ja OS etu valitsematta, joilla on pitkälle NSCLC verrattuna lumelääkkeeseen tai havainnon. Koska vähemmän myrkyllisyyttä TKI kuin kemoterapiaa ja yksinkertainen suun kautta, tämä hoito strategia näyttää olevan tärkeitä kliinisiä arvosta.

Citation: Chen X, Liu Y, Roe OD, Qian Y, Guo R, Zhu L, et ai. (2013) Gefitinibi tai Erlotinibi kuten Maintenance potilaille, joilla Advanced Stage ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: järjestelmällinen katsaus. PLoS ONE 8 (3): e59314. doi: 10,1371 /journal.pone.0059314

Editor: William C. S. Cho, Queen Elizabeth Hospital, Hong Kong

vastaanotettu: 9. joulukuuta, 2012 Hyväksytty: 13 helmikuu 2013; Julkaistu: 21 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukee Program for Development of Innovative Research Team ensimmäisessä Affiliated sairaala NJMU (Nanjing Medical University). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Nykyinen suosituksia kemoterapiaa hoitoon potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ovat neljä-kuusi jaksoa enemmän syklit eivät tarjoa eloonjäämishyötyä mutta korkeampi toksisuusriski [1]. Kuitenkin vain 50-70% potilaista on toisen linjan hoito, kun taas merkittävä osa potilaista ei saa edelleen hoitoa haittavaikutusten vuoksi tai heikko tila [2], [3]. Siten tutkimus ei-Chemo ylläpito strategia on ollut järkevää kehitystä.

Ylläpitohoito viittaa käyttöön systeemisen hoidon, joko jatkamalla ensisijainen huume tai vaihtaa uuteen, potilailla, jotka saavat tavoite vaste tai stabiili tauti ensimmäinen rivi kemoterapiaa. Tämä oli ensisijaisesti testattiin sytostaattien, kuten gemsitabiini [4], dosetakselin [3] ja pemetreksedi [2]. Erinomainen tulokset JMEN tutkimus osoitti, että ylläpito Pemetreksedin paransi merkitsevästi kokonaiselinaika (OS) kehittyneissä pienisoluista keuhkosyöpää oli periaatteen todiste [2]. Tämän jälkeen tulokset SATURNUS tutkimus osoitti myös merkitsevästi pidempi etenemisestä vapaan eloonjäämisen (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS), jossa huolto erlotinibin verrattuna lumelääkkeeseen [5]. Zhang L et ai [6] ja muiden tutkijoiden [7], [8] osoitti myös myönteinen rooli ylläpitohoito epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) tyrosiinikinaasin estäjät (TKI), erlotinibi ja gefitinibi. Koska niiden alhainen myrkyllisyys ja hyvä tehokkuutta koskevien tietojen, EGFR TKI ovat herättäneet suurta huomiota ylläpitohoidossa. Äskettäin päivitetty ASCO suuntaviivoja suositellaan välitöntä hoitoa vaihtoehtoinen, yhden agentti kemoterapiaa (mukaan lukien EGFR TKI) potilailla voidaan pitää [9].

Behera et al [10] toteutettiin meta-analyysi keskitytään roolista ainoana lääkkeenä ylläpitohoito potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. Ne sisältyvät kaksitoista tutkimukset (viisi kokouksessa tiivistelmiä, seitsemän täyttä käsikirjoitukset) ja osoitti, että yksittäinen aine ylläpitohoito tarjotaan parempia OS (HR 0,86, 95%: n luottamusväli 0,80-0,92) ja PFS (HR 0,62, 95% CI 0,57-0,67). Kuitenkin vain neljä tutkimusta (kaksi kokouksessa tiivistelmiä ja kaksi täyttä käsikirjoitukset) noin EGFR TKI olivat mukana. Lisäksi, koska ne korostanut kytkimen ja jatkuminen, tulosten EGFR TKI ylläpito ei analysoitu yksityiskohtaisesti. Petrelli ym [11] teki hoitotutkimuksiin kolme satunnaistettua tutkimusta Erlotinibin ylläpitohoitona ja vahvisti lisäämällä kunnossapidon erlotinibin merkittävästi parantunut PFS ja OS potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei ollut edennyt neljän syklin ensimmäisen line kemoterapiaa. Hyöty tuntui on kaikkialla alaryhmissä. Mutta tämä analyysi ei sisältänyt mitään tutkimusta gefitinibiryhmässä ylläpitoon.

siis suoritettu tämän meta-analyysi korkealaatuisia satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa on Ylläpitohoitoon gefitinibin ja erlotinibin. Tavoitteena oli selvittää rooli kunnossapidon EGFR TKI potilailla, joilla on kehittynyt NSCLC ja tutkia mikä potilasalaryhmissä jotka hyötyvät EGFR TKI ylläpitoon.

Potilaat ja menetelmät

Hakutoiminto

Syyskuussa 2012 sähköisen etsimään PubMed, The EMBASE ja Cochrane kirjastotietokannat suoritettiin. Hakusanat olivat: ”gefitinibi ja ylläpito”, tai ”erlotinibi ja ylläpito”, ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC)”. Luettelo haettu tutkimuksista sitten manuaalisesti etsinyt ja tarkistetaan. Julkaistut kielet ja vuotta eivät rajoitu. Kokous tiivistelmiä American Society of Clinical Oncology (ASCO) (2007-2012) ja World Congress of Lung Cancer (WCLC) (2007-2011) myös käsin etsittiin tukikelpoisten tutkimuksissa. Viiteluettelot artikkelia ja katsaukset tutkittiin myös muita kirjallisuudesta.

Valinta Trials

Tiedot valintaprosessista on esitetty lisätietojen tiedosto (Protocol S1). Valinta kokeet suoritettiin kaksi tekijää ja sokeita. Satunnaistetussa kontrolloidussa faasin III tutkimuksissa raportoi tehoa gefitinibin tai erlotinibin ylläpitohoitona (yhden tai yhdessä muiden aineiden kuin kemoterapeuttisia) heti ensimmäisen rivin kemoterapia vaiheen IIIB /IV ei katsottiin tukikelpoisiksi. Potilaita on patologisesti tai sytologisesti diagnosoitu NSCLC ja satunnaistettiin juuri ennen huollon aikana. Referoidut kokous abstraktit täyttävät kriteerit olivat myös mukana. Kaikki laatu kaikista hyväksyttävistä tutkimukset arvioi myös Jadad Scale [12]. Kun tutkimus oli päivittänyt tiedot, sekä alkuperäisen päivitetään papereita tai tiivistelmiä mukana. Viittaukset seulottiin otsikot ja edelleen valittu lukemalla tiivistelmät. Papers joka täyttää tarkistettiin yksityiskohtaisesti. Artikkelit saatiin myös ristiintarkistamisen maininta julkaisuista.

Data Extraction

Kaksi itsenäistä arvioijat uutettu kaikki tiedot tunnistetuista paperit käyttäen standardoituja tiedonkeruuta muotoja. Erimielisyydet ratkaistiin keskustellen. Metodologinen laatu kunkin paperin tarkastettu ja tietoja, kuten ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, potilaiden lukumäärä, mediaani-ikä, prosenttiosuus adenokarsinooma ja tiedot, jotka liittyvät kliinisiin tuloksiin kuten objektiivinen hoitovaste (ORR), elinaika ilman taudin etenemistä ( PFS), kokonaiseloonjääminen (OS), haittatapahtumat (AE) on purettu. Lopulliset tietoja käytettiin silloin, kun päivitetyt tiedot olivat saatavilla. Täydentävä data IFCT-GFPC 0502 ja EORTC 08021 /ILCP 01/03 tutkimuksessa saatiin yhteyttä kirjeenvaihtaja kirjoittajat.

Tilastot

Päätulosmuuttuja Tämän systemaattinen tarkastelu onko TKI huolto tuottaa OS hyötyä, toissijainen tuloksia myös PFS hyöty, alaryhmiä analyysi koskien OS ja PFS, hoitovaste ja tiedot haittoja. Ensinnäkin, lopputulos tiedot yhdistettiin ja raportoidaan riskisuhde (HR) (kiinteä malli tai random malli). HR 1 edustaa tulosta hyväksi TKI ylläpitohoito. PFS ja OS arvioitiin kokoelma tuntia, kun 95%: n luottamusväli (CI), joka mainittiin alkuperäisessä julkaisuissa. Yhdistetty riskisuhde (RR) ja ORR laskettiin tapahtumien määrä ja potilaiden lukumäärä vaarassa jokaisessa ryhmässä. Ennalta määritellyn alaryhmäanalyysissä mukaan kliinisiä piirteitä tehtiin myös.

Tutkimus heterogeenisuus testattiin ja P 0,1 määriteltiin heterogeeninen. Kiinteä-efektimalli (Mantel Haenszel) levitettiin tapauksessa puuttuessa heterogeenisyys välillä tutkimusten ja muuten satunnaista efektimalli suoritettiin. Meta-analyysin tulokset näytetään metsäviljelmien. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen Stata (versio 11, Stata, USA).

Tulokset

Tutkimus Selection Results

toimialalla sähköiseen tietokantaan ja täyttävät tiivistelmiä noudetaan 463 viittauksia. Näistä vain viisi tutkimusta [5], [6], [7], [8], [13], [14] täytti kriteerit. Valintaa vaiheet on esitetty yhteenvetona vuokaavion kuviossa. 1. Yksi vaiheen III tutkimuksessa (WJTOG0203) [15] vertaamalla 3 sykliä platina-doublet kemoterapiaa seurasi gefitinibille huolto jatkuessa platina-doublet kemoterapiaa Japani joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sulkeminen johtui satunnaistamiskaavion tehtiin ennen alkaa kemoterapian sijaan ennen pitoajanjakson ja jatkuvaan käyttöön kemoterapiaa. Toinen tutkimus, SWOG S0023 tutkimus [16], arvioitiin gefitinibi huolto käyttökelvottoman vaiheen III NSCLC potilaalla ollut edennyt jälkeen sädehoitoa (samanaikainen sisplatiinin ja etoposidin kanssa sädehoitoa rintakehän, sitten 3 jaksoa dosetakselia konsolidointi). Tutkimus sulkea pois, koska ylläpito ei ollut jälkeen ensilinjan kemoterapiaa ja potilaita ei vaiheessa IIIB /IV.

data viimeisen viiden sisältävät tutkimukset kaikkiaan 2436 potilasta oli 7 julkaisuissa. Tulokset SATURNUS Tutkimus virallisesti julkaistiin Lancet Oncology vuonna 2010 Cappuzzo [5], ja tiedot Aasian potilasta ilmoiteta erikseen Keuhkosyöpä viimeksi Wu [17]. ATLAS Tutkimus perin raportoitu vuoden 2009 ASCO vuosikokouksen Miller [14], päivitetyt OS vuonna 2010 Kabbinavar [7]. Alkuperäinen ja päivitettyjä julkaisuja olivat kaikki mukana kun PFS ja turvallisuutta koskevat tiedot saatiin alkuperäisestä julkaisuista kun OS tiedot poimittiin päivitetty tiivistelmät.

Ominaisuudet Viisi Trials Review

kaikki viisi kokeiden tunnistettu satunnaistettiin ja kontrolloiduissa III vaiheen tutkimuksissa, ja kaikki olivat laadukkaita arvioi Jadad asteikko (Score4 tai enemmän). Kahdessa tutkimuksessa [6], [8] käytetään gefitinibin (250 mg /qd) ja kolme muuta käytetty erlotinibi (150 mg /qd) huolto [5], [7], [13]. Kaikissa tutkimuksissa huolto aloitettiin sen jälkeen, kun 4 sykliä ”ensimmäinen rivi kemoterapia vaiheen IIIB /IV NSCLC. Kaikissa tutkimuksissa otettiin potilaita, joilla sekapopulaatioon (EGFR mutatoitunut ja ei-mutatoitu) ja kahta näistä tutkimuksista (INFORM ja SATURN) raportoivat tuloksista EGFR potilaiden liittyvien EGFR asemaan. Neljä tutkimukset olivat kaksoissokkotutkimuksia ja lumekontrolloidussa, ja vain yhdessä tutkimuksessa (IFCT-GFPC 0502) [13] oli avoimessa. Tässä tutkimuksessa tutkittiin huolto gemsitabiini tai erlotinibin versus havainto, seuraavat induktiokemoterapiaa. Vain data erlotinibin ja havainnointi aseet uutettiin varten tässä analyysissä. Kaikkiaan 2436 potilasta osallistui jossa suurin oli valkoihoisia, toiseksi suurin ryhmä olivat Aasian (n = 521) ja yksi Tutkimuksessa oli mukana potilaita arabialais- kunnon (n = 54). Oli 2391 (98%) potilailla, joilla ECOG-toimintakykyluokka 0-1, ja 1512 (62%) oli adenokarsinooma. Yhteenveto oikeudenkäynnin ominaisuuksien ja kliinisiin tuloksiin on esitetty taulukossa 1.

vasteprosentti

Tiedot vastausprosentti oli saatavilla vain kolmessa tutkimuksissa kaksi gefitinibi ja yksi erlotinibin ja jossa tukivarret olivat lumelääkettä. Gefitinibin tutkimukset INFORM ja EORTC oli suurempi vastausprosentti kuin SATURNUS tutkimus [5], [6], [8]. Kuitenkin yleinen vaste oli 14,50% (n = 671) EGFR-TKI huolto- ja 3,8% (n = 682) kontrolliryhmässä hoidon osalta. Yhdistetty RR oli 3,80 (95% CI 2,49-5,79), mikä osoittaa, että EGFR TKI on merkittävä kasvain kutistusvaikutus induktion jälkeen kemoterapiaa.

Progression Free Survival

TKI ylläpitohoito tarjotaan merkittävää parannusta PFS (HR 0,63, 95% CI 0,50-0,76; I

2 = 78,1%, Random malli, Fig. 2). Merkitys on johdonmukainen välillä gefitinibin (HR 0,50, 95%: n luottamusväli 0,32-0,68) ja erlotinibin alaryhmiin (HR 0,71, 95% CI 0,63-0,78). INFORM tutkimus tuotti paljon alhaisempi HR (0,42, 95% CI +0,33-,55) ja tämä saattaa johtaa siihen, että heterogeenisuus välillä tutkimuksissa. Kun ulkopuolelle INFORM tutkimuksen tulokset osoittautui homogeeninen samanlaisen suotuisan HR (0,70, 95% CI ,63-,76; I

2 = 0,0). Teimme myös rajat tutkimuksen alaryhmäanalyysi yhdistämällä HRS yhteisen alaryhmien raportoitu näissä tutkimuksissa. Tulokset osoittivat, että Ylläpitohoidon EGFR-TKI sellainen kuin PFS etuja kaikissa alaryhmissä, mukaan lukien vaihe, sukupuoli, kansallisuus, PS, tupakointi asema, histologia, EGFR-mutaatio asema ja edellinen vastaus kemoterapiaa (taulukko 2). Erityisesti vaikuttavampi etu todettiin potilailla, joilla oli EGFR-mutaatio (HR 0,12, 95% CI 0,03-0,21) mukaan SATUN ja INFORM tutkimus (Fig. 3).

(A) EGFR-mutaatio positiivinen . (B) EGFR villityypin.

Kokonaiselossaoloaika

heterogeenisyys näiden tutkimusten osalta OS ei ollut merkitsevä (I

2 = 0,0%, p = 0,95 ) ja näin käytimme kiinteä malli kokoavista tuntia. Merkittävä parannus OS havaittiin huolto ryhmässä (HR 0,84, 95% CI 0,76-0,93, Fig. 4). Tämä näkyi myös siinä erlotinibi alaryhmässä (HR 0,85, 95% CI 0,75-0,94), mutta ei gefitinibin alaryhmässä (HR 0,84, 95% CI 0,65-1,02). Sen määrittämiseksi, onko tämä tulos oli voimakkaasti vaikutteita SATURN tutkimuksessa, ainoa tutkimus, joka osoitti merkittävää OS hyötyä TKI määrääminen., Yhdistetyssä HR ilman SATURN tutkimuksessa laskettiin myös. Merkittävä parannus OS vielä havaittu ylläpitohoitoryhmässä (HR 0,87, 95% CI 0,76-0,98), mutta ei erlotinibi (HR 0,84, 95% CI 0,65-1,02) tai gefitinibin alaryhmä (HR 0,89, 95% CI 0,75-1,03). Alaryhmät analyysi mukaan kliinisiä piirteitä kuin naispuoliseen adonocarcinoma, tupakoimaton, tupakoitsija ja stabiili tauti edelliseen induktiokemoterapiaa siirrettävä OS hyödyksi EGFR TKI huoltoa, kun taas potilailla, jotka olivat miehiä, ei-adenokarsinooma, ja vastasi kemoterapia ei (kuvio . 5-8). Alaryhmäanalyysissä koskevat etnisyys ja EGFR-mutaatio asema oli saatavilla vain SATURN ja ATLAS tutkimus. Emme siis ole allas HRS näiden alaryhmien.

(A) Female. (B) uros.

(A) adenokarsinooma. (B) ei-adenokarsinooma.

(A) Tavoite vastaus induktion jälkeen. (B) Vakaa tauti induktion jälkeen.

(A) Ei-tupakoitsija. (B) tupakoitsija.

Tiedot Harms ja elämänlaatu

Kuten haittatapahtumat (AE) olivat yleensä harvemmin ja raportoitu eri tavalla, emme pystyneet suorittamaan yhdistettyä analyysi. Yleisimpiä AEs≥grade 3 olivat ihottuma ja ripuli, jotka olivat useammin kliinisissä tutkimuksissa erlotinibi. Ilmaantuvuus ≥grade 3 ihottuma oli 9% SATURN tutkimuksessa, ja 10,4% ATLAS. Ilmaantuvuus ≥ 3. asteen ripulia oli 2% SATURN tutkimuksessa ja 9,3% ATLAS. Arviointi elämänlaatu (QoL, jonka Functional Assessment of Cancer Therapy-Lung väline) saatiin kahdesta tutkimuksesta (INFORM ja Saturnus). Vuonna INFORM tutkimuksessa huomattavasti suurempi prosenttiosuus potilaista oli jatkuva kliinisesti merkittävä paraneminen keuhkosyövän oireita gefitinibin kuin lumelääkkeellä. Ei ole merkittävää eroa QoL havaittiin potilailla, jotka saivat erlotinibi verrattuna lumelääkettä saaneista SATURNUS tutkimuksessa.

Keskustelu

tutkimuksia ylläpitohoito kehittyneissä NSCLC ovat heterogeeninen koskevat tutkia suunnitteluun ja yhdisteet, mutta yleensä tulokset ovat lupaavia tässä potilasryhmässä. Tärkeää on, että keskustelu kompromissi voitto PFS tai OS vs. myrkyllisyys on vaatinut vähemmän myrkyllisten aineiden [18], [19]. Viime aikoina TKI ovat osoittaneet aktiivisuutta vaiheen III tutkimuksissa ei valita populaatioiden kehittyneitä NSCLC kanssa yhdistetyn etuna vähemmän toksisuutta ja sairaalan pääsynsä ja helppous suun kautta. Täällä suoritimme meta-analyysi kaikki vaiheen III tutkimuksia huolto TKI käsittely, kun potilasta osallistui jälkeen induktiokemoterapiaa, joten tiedot oikeammin refect hyöty tai haittaa ylläpitohoito. Tulokset meidän meta-analyysi vahvisti, että EGFR TKI (gefitinibi tai erlotinibi) ylläpitohoito voisi tarjota sekä PFS ja OS hyötyä potilaille, joilla on pitkälle edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, joka ei ollut edennyt jälkeen ensilinjan kemoterapiaa. Mukaan yhdistetyissä tuloksissa EGFR TKI tuotti vähennystä 37% ja 16% etenemisen riskiä ja kuoleman, vastaavasti. Erityisesti vaikka huolto aseita kaikissa osoittivat merkittävä hyöty PFS merkittävä OS etu vain löytyy SATURN tutkimuksessa. Viidestä mukana tutkimuksessa, neljä pyrittiin tunnistamaan PFS hyötyä ylläpitohoitoryhmässä ja siten tutkittavat näytteet olivat luultavasti ole riittävän suuri havaita ero OS. Myös laaja käyttö toisen ja kolmannen rivin hoitoa eteneminen tekee arvo OS kuin päätepisteenä hämärtää. EORTC 08021 /ILCP 01/03 [8] tutkimus, joka höylätty ilmoittautua 598 satunnaistettua potilasta ja tarkkailla 514 kuolemantapausta, suunniteltiin testaamaan OS eroa, mutta ennenaikaisesti sulkea matalan karttuminen sisällyttämisen jälkeen 173 potilasta. Tämä meta-analyysi, yhdistämällä samanlaisia ​​satunnaistetussa ohjaus tutkimuksia, osoittivat vahvaa näyttöä OS hyötyä EGFR-TKI ylläpitohoidossa, sekä erlotinibin alaryhmän ja yhteensä.

Kliininen ja biologisten merkkiaineiden opastettu hoito on vakuuttavasti osoitettu käyttö EGFR TKI koska sekä toisella rivillä [20], [21], [22] ja ensimmäinen rivi [23] käsittely. Mutta tämä ei ole täysin määritelty ylläpitohoidossa. Meillä on siis toteutettu alaryhmäanalyysi tutkia alaryhmistä, jotka voivat hyötyä tai hyötyä enemmän ylläpitohoito. Mielenkiintoista, PFS etu olemassa kaikissa alaryhmissä, mukaan lukien vaihe, sukupuolen ja etnisen alkuperän, PS, tupakointi, histologia, EGFR-mutaatio asema ja edellinen vastaus kemoterapiaa. Potilaat, joilla on vaiheen III B tai IV, PS 0 tai 1, tavoite vaste tai stabiili aiempiin kemoterapia oli samanlaisia ​​hyöty suhteen PFS. Yhdenmukaisia ​​aiempien tutkimusten ensilinjan potilailla, jotka olivat Aasian (HR 0,40, 95% CI 0,21-0,58), naisten (HR 0,61, 95% CI +0,46-,75), tupakoi (HR 0,53, 95% CI 0,31-0,75 ), joilla oli adenokarsinooma (HR 0,59, 95% CI +0,38-,79) ja näyttävästi, EGFR mutantti (HR 0,12, 95% CI 0,03-0,21) voivat hyötyä enemmän EGFR TKI. Lisäksi merkittävän OS etu todettiin myös potilailla, jotka oli naisia ​​(HR 0,73, 95% CI +0,58-+0,89), nonsmoker (HR 0,68, 95% CI 0,48-0,88), ja tupakoitsija (HR 0,88, 95% CI 0.78- 0,98) tai oli adenokarsinooma (HR 0,83, 95% CI 0,71-0,95), mukaan Alaryhmäanalyysissa OS. Vuonna EORTC tutkimuksessa 54/173 potilasta rekrytoitiin Kairossa, Egyptissä, ja mahdollisesti tämä saattaa vaikuttaa tulokseen, jos etninen egyptiläiset oli korkeampi EGFR mutatoitunut kasvaimia. Tietääksemme ei ole saatavilla tietoa tästä. Suuri tutkimus EGFR mutaatiostatusta Afrikkalainen-amerikkalaiset havaittu eroa taajuus mutaatiostatuksesta riippumatta, mutta vielä on hyvin vähän tiedetään muista etnisten ryhmien kuin Aasian ja Kaukasian [24].

Vaikka vain 27%: lla potilaista in INFORM ja 59% vuonna SATURN oli käytettävissä EGFR mutaatio analyysin vaikuttava HR EGFR mutantti positiivisilla potilailla vahvistavat käsitystä, että EGFR-mutaatio on ennakoiva biomarkkeri EGFR TKI. Vuonna EORTC tutkimuksessa ei ollut tarpeeksi testataan EGFR vahvistaa nämä havainnot. Sarja tutkimuksia [23], [25], [26], [27] ovat selvästi osoittaneet perusteet ensilinjan EGFR TKI kehittyneissä pienisoluista keuhkosyöpää kätkeminen EGFR aktiivinen mutaatio. Koska EGFR TKI voi pidentää PFS ja OS kunnossapidon jälkeen ensilinjan kemoterapiaa samassa väestöstä, sitten, mikä strategia johtaa parempaan lopputulokseen? Koska käytettävissä olevat tiedot EGFR TKI huolto ovat edelleen vähäisiä, erityisesti datan EGFR-mutaatio asema, tulevissa tutkimuksissa tulisi käsitellä tätä kysymystä.

Kuitenkin yhdistetty analyysi osoitti, että potilailla, joilla on EGFR villityypin hyötyvät TKI huolto (tämä johtuu pääasiassa vaikutuksesta erlotinibin SATURNUS). Koska SATURN on ainoa tutkimus, joka osoitti merkittävää PFS etu (HR 0,77, 95% CI +0,61-+0,97, p = 0,0243) potilailla, joilla EGFR villityypin, rooli EGFR TKI tässä potilasryhmässä olisi tarkastettava lisää tutkimuksia. Meneillään oleva tutkimus, jonka Roche (NCT01328951) voi edistää tätä asiaa. Tämä kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus arvioi hyötyä ensilinjan huolto erlotinibin verrattuna erlotinibin aikaan taudin etenemistä potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jotka eivät ole edenneet neljä sykliä platinapohjaisen -chemotherapy. Tärkeää on, tämä tutkimus ilmoittautuu potilaita, joiden kasvain ei satama EGFR aktivoiva mutaatio.

Toinen kiistanalainen kysymys on, voimme valita sopiva potilaiden ylläpitohoidon vastauksen mukaan ensilinjan hoitoon. Tulokset ovat ristiriitaisia. Saturn tutkimuksessa potilaat, joilla oli stabiili tauti kemoterapian jälkeen oli korkeampi käyttöjärjestelmä ylläpitohoito (HR 0,72, 95% CI 0,59-0,89), verrattuna niihin, jotka vastasivat kemoterapiaa (HR 0,94, ,74-+1,20). Vaikka mitään vastaavaa tilastollisesti merkittävää eroa OS etu havaittiin muissa tutkimuksissa, tämä suuntaus havaittiin myös EORTC 08021 /ILCP 01/03 ja ATLAS tutkimus. Yhdistetty tulokset kolmesta tutkimuksesta osoitti, että potilailla, jotka kokivat stabiili tauti jälkeen ensilinjan hoitona oli selvempi OS hyötyä (HR 0,76, 95% CI 0,64-0,88) kuin ne, jotka sai tavoite vastaus (HR 0,91, 95% CI 0.74- 1.07). Kuitenkin molemmat luokat potilaat voivat saavuttaa samanlaisia ​​PFS hyötyä EGFR TKI huolto (HR 0,66, 95% CI 0,49-,83 SD potilaille ja HR 0,65, 95% CI 0,48-0,82 potilaille, jotka reagoivat kemoterapiaa).

suuri etu EGFR TKI on vähemmän myrkyllisyys ja helppo hallinto, joka vahvistaa toteutettavuus EGFR TKI kuin ylläpitohoidon. Yhteenvedossa haittavaikutusten osoitti asteiden 3 tai enemmän haittatapahtumia olivat yleensä hyvin alhainen ja useimmat potilaat eivät vaadi annoksen vähentämistä tai keskeytyksiä.

Vahvistaa tuloksia nykyisen meta-analyysissä, mukaanottokriteereihin tiukasti asetettu. Faasi II satunnaistetussa tutkimuksessa ei otettu ja satunnaistaminen piti tehdä vasta ennen alkua ylläpidon, jotta vaikutus ylläpitohoidon voitaisiin selvästi arvioida. Mukana tutkimukset olivat melko samanlaiset. Paitsi ATLAS tutkimuksessa ohjaus ryhmät olivat plasebo (neljä tutkimusta) tai havainto (IFCT-GFPC 0502). Bevasitsumabi aiemmin suositeltavaa käyttää jatkuvasti sen jälkeen kemoterapiaan yhdistettynä pitkälle NSCLC [28], [29]. Vuonna ATLAS tutkimuksessa bevasitsumabin lisättiin ensimmäiselle riville kemoterapiaa, ja jatkui sekä huolto- ja kontrolliryhmiin. Ainoa ero oli ylläpitoa käyttöä erlotinibin. Siten tässä tutkimuksessa tukikelpoisia ja myös sisällytetty erlotinibin huolto meta-analyysi [10], [11]. Samankaltaisuus mallit mukana tutkimuksissa oli tärkeää antaa tämä meta-analyysi luotettavuus paranee. On kuitenkin olemassa joitakin rajoituksia esillä olevan meta-analyysi, joka olisi huomattava. Ensinnäkin analyysi ei perustu potilaan tiedot, joka voisi toimia paremmin sisälle tehoa kunnossapidon strategiaa. Sitten, vaikka mukana tutkimukset ovat hyvin samankaltaisia ​​rakenteeltaan, mekanismit vaikutus ja kliinisen tehon, erot turvallisuusprofiili ja kliinisiä vaikutuksia myös havaittu gefitinibi ja erlotinibi. Ihannetapauksessa vain tutkimuksia julkaistaan ​​koko käsikirjoituksia vertaisarvioiduissa lehdissä olisi sisällytettävä, mutta puutteen vuoksi tukikelpoisten tutkimuksia, ja tutkimisen jälkeen laatu, datan ATLAS julkaistu tutkimus vertaistarkistetuissa kokous tiivistelmät oli mukana. Ei kaikki tutkimukset antoivat yksityiskohtaisia ​​alaryhmien analyysiin, ja otoskoot alaryhmät olivat väistämättä alimitoitettu. Lopuksi on syytä pitää mielessä, että nämä kokeet olivat kaikki osittain rahoittama lääketeollisuuden, jossa luontainen eturistiriita ja Puolueellisuuden, mutta nämä tutkimukset olivat laadukkaita ja olivat ainoat oikeutettuja tutkimuksia tutkia tarpeelliset kysymystä. Tulokset tästä meta-analyysia ei siis huolellisesti tulkita, kun kliinisessä käytössä.

Johtopäätös

Yhteenvetona osoitamme, että ylläpitohoito EGFR TKI (gefitinibi ja erlotinibi) tuottaa merkittävän PFS ja OS hyötyä potilaille, joilla on edennyt NSCLC verrattuna lumelääkkeeseen tai havainnon. PFS etu on myös merkittävä kaikissa alaryhmissä, mukaan lukien vaihe, sukupuoli, kansallisuus, PS, tupakointi, histologia, EGFR-mutaatio asema ja edellinen vastaus kemoterapiaa. Myrkyllisyyttä liittyvä EGFR TKI ylläpito oli yleisesti alhainen ja hyvin siedetty. Nämä tiedot viittaavat siihen, että huolto EGFR TKI jälkeen ensilinjan kemoterapia on hyvä hoito strategia valitsemattomat joilla on pitkälle edennyt NSCLC, ja erinomainen vaihtoehto potilaille, joilla EGFR-mutaatio.

tukeminen Information

Taulukko S1.

PRISMA 2009 tarkistuslista Tämä meta-analyysi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059314.s001

(DOC)

Protocol S1.

Protocol tähän systemaattinen tarkastelu.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059314.s002

(DOCX) B

Kiitokset

Kiitämme professori Maurice Perol ja professori Rabab M. Gaafar josta saimme täydentävää dataa IFCT-GFPC 0502 ja EORTC 08021 /ILCP 01/03 tutkimus. Kiitämme professori Jia Hän (Department of Health Statistics toisen Military Medical University, Shanghai, Kiina) ystävällisistä apua tilastoihin.