Krooninen sairaus

tiivistelmä

Koska kasvaimet selvitä niiden verenkiertoa ja tulla happea riistetty, he siirtymään vähemmän energiatehokkain mutta happi-riippumaton anaerobinen glukoosiaineenvaihdunnan. Kuitenkin syöpäsolut ylläpitää glykolyyttisissä fenotyyppi jopa alueilla runsaasti hapensaanti (Warburg vaikutus). On oletettu, että kilpailuetu että glykolyyttisissä solut saavat yli aerobinen solujen saavutetaan eritystä maitohappoa, joka on sivutuote Glykolyysivaiheen. Se luo hapan mikroympäristölle ympärillä kasvain, joka voi olla myrkyllistä normaaliin somaattisten solujen. Tämä vuorovaikutus voidaan nähdä vangin dilemma: näkökulmasta katsottuna aineenvaihdunnan payoffs, se on parempi solujen yhteistyötä ja tulla parempia kilpailijoita mutta ei solu on kannustin yksipuolisesti muuttaa sen aineenvaihdunnan strategiaa. Tässä asiakirjassa uusi matemaattinen tekniikka, joka mahdollistaa vähentää muuten äärettömän ulotteinen järjestelmä alhainen dimensionality, käytetään osoittamaan, että muuttuvassa ympäristössä voi ottaa solut pois tästä tasapainoa ja että se on yhteistyötä, joka voi itse asiassa johtaa solupopulaation sitoutumalla evoluution itsemurhan.

Citation: Kareva I (2011) vangin dilemma in Cancer Metabolism. PLoS ONE 6 (12): e28576. doi: 10,1371 /journal.pone.0028576

Editor: Gonzalo G. de Polavieja, Arizona State University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 19 heinäkuu 2011; Hyväksytty: 10 marraskuu 2011; Julkaistu: 14 joulukuu 2011

Copyright: © 2011 Irina Kareva. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus on tukenut avustusta National Science Foundation (NSF – Grant DMS – 0502349), National Security Agency (NSA – Grant H98230-06-1-0097), Alfred T. Sloan Foundation ja toimiston Provost Arizona State University. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Tekijä on ilmoittanut, että ei kilpailevia etuja olemassa.

Johdanto

Syöpä voidaan pitää pitkän evoluutioprosessin sisällä yksi henkilö. Jopa tapauksissa vakavimmat DNA-vaurioita, kuten koki selvinneiden atomi pommituksen Hiroshimassa ja Nagasakissa, se ei ole vasta 50 s että joku voisi tarkkailla dramaattisesti lisääntynyt syövän esiintymisen [1]. Vaurioituneet solut, mitä ominaisuuksia he ovat saaneet, tarvitsevat selviytyäkseen ja lisääntyä kudoksessa, kilpailevat somaattisten solujen tilaa ja ravinteita.

Koska primaarikasvaimen kasvaa koko solut selvitä niiden verenkiertoa, mikä myös menettää pääsy happea. Tämä johtaa soluihin hypoksinen alueilla siirtyminen aerobista aineenvaihduntaa glykolyysin, tila glukoosiaineenvaihdunnan, joka on vähemmän energeettisesti tehokas, jolloin saatiin 2 ATPS sijaan noin 30, mutta joka on nopeampi ja, mikä tärkeintä, vapaan hapen. Kuitenkin kasvainsolut usein jatkaa metabolizing hiili glycolytically jopa alueilla runsaasti hapensaanti [2] – [4]. Tämä on tullut tunnetuksi Warburg vaikutus, nimetty saksalainen biokemisti Otto Warburg, joka oli ensimmäinen tarkkailla sen yli viisikymmentä vuotta sitten [5]. Tämä valinta metabolisen strategia ei ole lähtöisin lakkaa toimimasta mitokondrioiden – on varmistettu, että suurin osa kasvainsolujen on täysin toimiva mitokondrioiden [6], sekä vahingosta, joka voidaan esiintyvä korjautuu [7].

Vuodesta kannalta luonnollinen valinta, on oletettu, että vaikka Glykolyysivaiheen on energeettisesti tehotonta, maitohappo, jota erittyy sen sivutuotteena tulee myrkyllistä terveiden kudosten, mikä glykolyyttisissä soluja paremmin kilpailijat hintaan on tehokasta kuluttajien [8], [9]. Kuitenkin yksittäinen solu ei todennäköisesti erittää tarpeeksi maitohappo aiheuttaa merkittäviä muutoksia sen mikroympäristössä, eli se ei voi antaa tarpeeksi ”julkishyödykkeitä” kaikkien eduksi [10]. Ydinpopulaatiossa glykolyyttisten solujen on oltava riittävän suuri saadakseen tämän kilpailuedun. Ehdotettu tässä peli-teoreettinen lähestymistapa käsitellä kysymystä siitä, miten tämä perusjoukko voisi syntyä.

Peliteorian solujen aineenvaihdunnassa

Koska edullinen Glykolyysivaiheen voi olla syöpäsoluja ryhmänä, yksi glykolyyttisissä solu ei riitä tuottamaan riittävästi maitohappoa tulla menestyksekäs kilpailija. Tarpeeksi solut täytyy valita tämän metabolisen strategiaa, jotta ryhmä kokonaisuutena saada kilpailuedun. Kuitenkin, se ei ole etua kunkin yksittäisen solun aineenvaihdunta hiilen glycolytically, jos kaikki muut solut metaboloivat sen aerobisesti. Se ei eritä riittävästi maitohappoa menestyksellisesti kilpailla niiden kanssa ja samaan aikaan se saisi lähes 15 kertaa vähemmän energiaa.

Tässä yhteydessä ongelma tulee version monen pelaajan vangin dilemma. On olemassa kaksi metabolista strategioita: aerobinen, joka tuottaa 30 ATPS per glukoosia eikä maitohappoa, ja glykolyyttiset, joka tuottaa 2 ATPS per glukoosia, mutta saadaan noin maitohappoa. Määrä maitohappoa syntyy vain yksi glykolyyttisissä solu on merkityksetön aiheuta vahinkoa somaattisiin soluihin. Maitohappo erittävät useita soluja riittää siirtää energinen payoffs, jotka voivat osittain johtua paitsi vähenee kilpailua, mutta myös siitä, että solunsisäinen tallentaa ravinteiden solujen voidaan kierrättää ja siten käyttää hyväksi viereisissä soluissa [11 ], [12]. Havainnollisuuden tällä hetkellä oletetaan, 2 pelaajaa, mutta itse asiassa paljon enemmän olisi tehtävä saada tämä ”julkishyödykkeitä” vaikutus [10]. Tämä tulee peliä vangin dilemma jos loppuratkaisu sekä solujen on suurempi, kun he molemmat valita glykolyyttisellä strategiaa, eli jos [30 ATP 2 + myrkyllisyys + kilpailun vähentymiseen]. Tällöin aerobinen-aerobinen tasapaino on itse asiassa stabiili tasapaino tämä peli, eli ei solu on kannustin yksipuolisesti muuttaa sen aineenvaihdunnan strategia [13], [14]. Joten, mistä näkökulmasta aineenvaihdunta, voidaan väittää, että aerobinen solut ovat itse asiassa klo evolutionistisesti vakaassa tilassa [15], joten kudos ei voi ”hyökkäsi” by glykolyyttisten klooneja.

Kuitenkin, ”glykolyyttisissä invasions” sattuu kuin Warburg solut vaeltavat ulos primaarikasvaimen uuteen ympäristöön koostuu pääasiassa aerobista solua, jossa he teoriassa pitäisi olla mitään etua pysyviä aineenvaihdunta glukoosi glycolytically. Yksi syy tähän vaikutus voi olla, että ne tosiasiallisesti vaeltavat ryhmissä riittävän suuri tuottamaan riittävästi maitohappoa kaikille saada riittävästi ”julkishyödykkeitä” hyöty.

Toinen (ehkä täydentävä) selitys tulee hyökkäyksen ekologia, ja erityisesti työn David Tilman, joka väitti, että invasions eksoottisten lajien pitkälti helpottuu, kun on olemassa liikaa resursseja käytettävissä kohde elinympäristön hyökkääjät hyödyntää [16], [17]. Kun kyseessä on aerobinen ja glykolyyttisen soluja, jos on riittävästi resursseja ympäristö, johon solu siirtyy ulos, niin glykolyyttistä solu ei enää tarvitse välittää sen metabolista tehottomuudesta. Eli näkökulmasta katsottuna payoffs kunkin metabolisen strategian jos ympäristö, jossa pelaajat ovat vuorovaikutuksessa, muuttuu riittävästi, glykolyyttisissä invaasio tulee mahdolliseksi.

Voit testata tätä hypoteesia, matemaattinen malli on ehdotettu. Muutos väestön koostumuksen solujen, jotka eroavat niiden valinta metabolisen strategian (glykolyysiin vs oksidatiivisen fosforylaation) vastauksena lisääntynyt hiilen sisäänvirtausta seurataan käyttäen järjestelmää tavallisten differentiaaliyhtälöiden. Mallissa, kasvun aerobinen solujen rajoittaa sekä hiilen ja hapen, kun taas glykolyyttisissä solut hillitty vain hiiltä. Muutosten vaikutukset hapessa saatavuus, glukoosin otto hinnat, luonnollinen solukuoleman hinnat, solujen kasvun, samoin kuin alkuperäinen koostumus solupopulaation arvioidaan.

Materiaalit ja menetelmät

Malli Kuvaus

Oletetaan, että jokainen solu on ominaista parametrin, joka edustaa osuutta hiilen kokonaismäärästä, jota käytetään aerobisesti, siten tehokkaasti jättää osuus koko hiilen kulutukseen kautta glykolyysiin; Sitten tarkoittaa joukko kaikki solut, jotka on ominaista kiinteä periytyvä parametrin. Yhteenlaskettu väestömäärä on sitten toteutettu olla, jos useita mahdollisia arvoja on rajallinen, ja jos se on ääretön.

Glykolyysi on vähemmän metabolisesti tehokasta ja rajoittaa vain glukoosia tarjonta, merkitään; aerobinen aineenvaihdunta on tehokkaampaa, mutta on rajallinen sekä hiilen saatavuus ja hapensaantia, joka on osuus parametrilla. Jokainen solu on siis ominaista oman itseisarvoa, jonka avulla on mahdollista mallintaa väestön heterogeenisyys suhteen aineenvaihdunnan strategiaa.

On olemassa kahdenlaisia ​​hiiltä, ​​jotka otetaan huomioon mallissa: solunulkoinen hiili ja solunsisäisiä hiili. Solunulkoinen hiiltä täydennetään kudoksessa mikroympäristössä kautta veren tulo- ja myös kierrätetään solunsisäisistä varastoista soluista, jotka ovat kuolleet [11], [12]. Sen solut kuluttavat, tulee solunsisäinen hiilen, joka perustuu pitoisuuseroista välillä ja. Eri solut voivat kuluttaa hiiltä eri nopeuksilla: glykolyyttisissä solut saavat vähemmän energiaa yhtä molekyyliä kohti glukoosia, mutta niiden määrä hiilen sidontaa on paljon suurempi johtuen säätelyä glukoositransporttereita solukalvon [18]. Tämä selittyy sillä parametrin. Kulutettu solunulkoinen hiili sitten metaboloituu soluissa; korkeampi hyötysuhde metabolia aerobinen solujen osuus parametri.

Kun otetaan huomioon kaikki nämä oletukset, malli tulee System (1) B

Yksityiskohtainen malli johtaminen on lisäyksessä S1. Kooste ja kuvaus kaikista parametreista on taulukossa 1, sekä yleiskuva ehdotetun mekanismin esitetään kuviossa 1.

Jokainen solu klooni yrittää maksimoida soveltuvuutensa metabolizing glukoosia joko aerobisesti tai glycolytically. Riippuen alkupopulaatio koostumuksesta, luontaisia ​​kasvuun ja kuolleisuutta, ja hiilen määrä käytettävissä, kloonit valitaan sen mukaan, mikä aineenvaihdunnan strategia maksimoi niiden yleinen kasvu solua kohti, heijastuu arvoon. Suhteelliset asemat kaksi kasvukäyrät suhteen resurssien saatavuus on esitetty kuvassa 2.

kasvuluvut aerobista (kiinteä sininen viiva) ja glykolyyttiset (katkoviivat) solukloonien verrataan eri alkutilat mikroympäristössä (määrä resursseja ja hapen määrä ja eri suhteellinen luontainen kasvu ja. voidaan nähdä, että eri klooni tyyppejä on korkeampi kunto toistensa suhteen riippuen hiilen () ja happi () saatavuudesta ja arvot luontainen parametrien ja.

Modeling väestön heterogeenisyys

heterogeenisen populaation, jossa jokainen solu on ominaista sen oma arvo parametrin, keskimääräinen lukumäärä glykolyyttisen klooneja on dynaaminen muuttuja, joka voi muuttua ajan myötä . Näin ollen koostumus heterogeenisen solupopulaation muuttaa myös seurauksena dynamiikka muuta muuttujaa ja on erilainen riippuen alkuehdot, parametriarvot, sekä ensimmäisen jakelun kloonien väestön keskuudessa. (Huom: nykyisessä muodossaan, System (1) on äärettömän-ulotteinen järjestelmä ODES. Kuitenkin voidaan pelkistää finitely-ulotteinen yhtälöryhmä kautta lisäämällä kaksi Keystone yhtälöitä. Yksityiskohdat muutosta on kuvattu Liite S2; lisäviitteineen menetelmästä löytyy [19]) B

System (1) ratkaistiin numeerisesti Matlab R2010a siten kuin arvioida, miten väestön koostumuksen, seurataan läpi, muutoksia ajan myötä lisäämään virtaamaan solunulkoisen hiiltä, ​​saavutetaan systemaattista kasvua parametrin (ulkoinen hiili sisäänvirtaus). Muutokset in runsaasti hiiltä ympäristöissä arvioitiin myös suhteessa muutosten Happipitoisuus (parametri), glukoosin otto hinnat (muuttamalla suhdetta parametrien ja), kasvu (ja) ja luonnon kuolleisuus (parametri).

tulokset

alkujakautumisella kloonien sisällä väestö vietiin katkenneelta eksponentiaalisesti parametrin rajoitettu aikaväli, ja vääristynyt, eli siten, että valtaosa solujen alkupopulaatiosta ovat aerobisia. Tämä on selittämään erot pääsy happea ja ravinteita seurauksena hieman vaihtelua etäisyys verisuonista. Alkuehdot ja parametrien laskemiseen käytettävä numeerisia ratkaisuja on koottu taulukkoon 2, ellei toisin mainita.

tulokset kaikki laskelmat esitellään käyttäen neljän tyyppisiä kaavioita. Ensimmäisen tyypin kuvaaja kuvaa muutoksia osuus glykolyyttisen solujen väestöstä ajan mukana vaihtelua parametreja, jotka edustavat luontaisista ominaisuuksista soluja (leviämisen, kuolema, resurssien käyttöasteesta, jne). Toisessa kuvaajan tyyppi, ulkoisen hiili sisäänvirtaus on monipuolinen ja arvo kirjataan koska arvot luontaisten parametreja vaihdellaan. Tämä tehdään tasaisesti mitata muutosten vaikutukset ulkoisten tekijöiden (ravinteiden saatavuus) on glykolyyttisiä laajentamiseen; ajankohta on valittu mielivaltaisesti. Kolmas tyyppi kuvio on 3-ulotteinen esitys siitä, miten muutokset ajan mukana eri arvoja. Neljäs tyyppi kuvaaja kuvaa muutosta jakelussa kloonien suhteen strategian valinta, ajan mittaan.

Aluksi muutosten vaikutukset luontaisen kasvu arvioitiin (katso kuva 3). Voidaan havaita, että vaikka luonnollisesti suurempi kasvuvauhti anaerobiset solut johtavat aina suurempi osuus glykolyyttisen solujen populaation (kuva 3a), nousu määrien ulkoisen hiilen sisäänvirtausta nopeuttaa tätä prosessia huomattavasti (kuva 3b-d) .

(a) muutokset keskimääräinen lukumäärä glykolyyttisen solujen ajan mittaan, (b) ja vaihteli 5-600, arvioitiin (c) muutokset ajan suhteen eroja varten (d ) muutoksia ajan suhteen eroja varten.

vaikutukset hapen, osuus parametrilla, arvioitiin kuviossa 4, ja erityisesti kysymys siitä, hapenpuutteen on enemmän tai vähemmän vaikutusta glykolyyttisissä laajentamiseen kuin lisääntynyt hiilidioksidin virta. Kuten odotettua, alempi johti nopeampaan kasvuun glykolyyttisten solujen (kuvio 4a). Kuitenkin lisäykset hiilen sisäänvirtausta johti lähes yhtä paljon glykolyyttisten laajennus, kuten johtui hapen puutteen (kuvio 4b-d), joka viittaa siihen, että alle ravitsemuksellisesti suotuisissa olosuhteissa edut glykolyysin todellakin ovat suuremmat kuin sen haitat.

( a) muutokset keskimääräinen lukumäärä glykolyyttisen solujen ajan kuluessa (b) at monipuoliseen 5-600, arvioitiin (c) muutokset ajan suhteen eroja varten (d) muutokset ajan suhteen eroja in.

Seuraavaksi vaikutuksia muutosten luonnon solukuoleman hinnat arvioitiin. Mielenkiintoista, vähentämällä parametrin todella hidastui glykolyyttisiä laajennus (kuva 5). Eli alempi kuolleisuus ovat itse asiassa vähemmän edullisia glykolyyttisiä soluja tässä vaiheessa kasvaimen kehitystä. Tämä vaikutus saattaa johtua siitä, että korkeammat solukuolema hinnat tarkoita korkeampia solujen liikevaihdon sisällä väestö, mikä todella nopeuttaa valikoiva prosessi. Alempi kuolleisuus päinvastoin viivästyttää etenemistä evoluutioprosessin.

(a) muutokset keskimääräinen lukumäärä glykolyyttisen solujen ajan kuluessa (b) at monipuoliseen 5-600, arvioidaan (c) muutokset ajan suhteen eroja varten (d) muutokset ajan suhteen eroja varten.

vaikutukset eroista ravinteiden ottoa hinnat arvioitiin, koska syöpäsolut on havaittu kuluttaa solunulkoiseen hiiltä paljon nopeammin kuin aerobista solua, jossa ottonopeudet kahden jotka eroavat niin paljon kuin 10-20 kertaa [18]. Kyse oli siitä, säätelyä glukoositransporttereita riittäisi antamaan syöpäsoluja huomattavasti suurempi valikoiva etu, jos kaikki muut yhtä suuri. Se voidaan havaita kuviosta 6, että jopa kolmekymmentä-kertainen korottamisesta glukoosin oton glykolyyttisellä solut ei tee paljon eroa kannalta milloin tarkalleen nopea kasvu keskiarvoa tapahtuu. Se ei kuitenkaan nosta maksimiarvo joka saavutetaan korkeammalla glukoosipitoisuuksien. Tämä viittaa siihen, että säätelyä glukoositransporttereita glykolyyttisissä soluissa on mukaelma sijaan kantava voima Warburg vaikutus, ja siksi hoitoja kohdistaminen glukoositransporttereita ei todennäköisesti olisi kovin tehokas.

(a) muutokset keskimääräinen lukumäärä glykolyyttisissä soluja ajan suhteen, (huomaa asteikko y-akseli) (b) at monipuoliseen 5-600, arvioitiin (huomaa asteikko y-akseli) (c) muutokset ajan suhteen eroja varten , (d) muutokset ajan suhteen eroja varten.

Modeling evoluution itsemurha

Tähän asti olemme keskittyneet pelkästään kysymykseen siitä, lisääntynyt ravinteiden saatavuudesta voi itse asiassa mahdollistavat väestön glykolyyttisten solujen laajentaa huolimatta metabolisen tehottomuus Glykolyysivaiheen. Nyt haluaisimme harkita silloin, kun lisääntynyt määrä glykolyyttisen solujen populaation tuottaa tarpeeksi maitohappo olevan myrkyllistä aerobinen soluihin. Tämä selittyy kautta lisäämällä ylimääräinen kuolema termi yhtälöön, joka kuvaa dynamiikka solupopulaation sekä ylimääräinen sisäänvirtaus aikavälillä yhtälö muutoksia pitoisuus solunulkoisen hiilen osuus hiilen, joka kierrätetään läpi kennon kuolema. Kuviossa 7 voidaan nähdä, että tietyissä parametrien arvot, väestö kasvaa alkuvaiheessa kooltaan, mutta se osuus glykolyyttisen solujen saavuttaa, myrkyllisyydestä maitohaposta tulee suurempi kuin solujen kasvun. Tämä voidaan tulkita solut sitoutumalla evoluution itsemurha olemalla liian tehokkaat kilpailijat.

Trajectories kuvaavat (a) muutokset keskiarvo glykolyyttisten solujen populaation (b) solunulkoisen hiiltä, ​​(c) solunsisäinen hiilen , (d) populaation koko ajan ja (e) jakelu solukloonien muuttuvat ajan myötä.

keskustelu

Vuodesta näkökulmasta peliteorian, kasvainsoluja pelaa peliä vangin dilemma sekä somaattisia soluja ja keskenään. Jos ei ole rajoituksia Hapen, eli ei kovan paineen valita yksi aineenvaihdunnan strategian yli muiden, niin payoffs aerobista ja glykolyyttiset soluja mitattuna tehokkuuden aineenvaihdunta (saada enemmän energiaa kohti saman verran glukoosia) ja kilpailukykyyn (luomalla mikroympäristön joka on myrkyllistä kilpailijat). Se kaksi solua pelaavat peliä vangin dilemma, niin näkee aerobisen aineenvaihdunnan ”loikata” ja glykolyyttiset kuin ”yhteistyötä” – solut saavat kilpailuedun vain, jos tarpeeksi niistä yhteistyötä. Kuitenkin stabiili tasapaino pelin ja vangin dilemma on molempien pelaajien loikata, eli kaikkien solujen käyttöön aerobista aineenvaihduntaa.

Tässä erityistapauksessa ei voi muuttaa luontaista payoffs pelaajille, eli ATP: n määrä, että jokainen solu saa, kun se metabolizes glukoosia aerobisesti tai glycolytically. Voidaan kuitenkin muuttaa ympäristöä, jossa ne ovat vuorovaikutuksessa siten, että minimoidaan epäkohdat käyttämällä ”yhteisen” strategiaa. Yksi tällainen tapa on toimittaa riittävästi resursseja anaerobisen solujen ei jarruttaa tehottomuus Glykolyysivaiheen.

Tutkiakseen, onko määrä kasvaa käytettävissä ravinteita voidaan itse asiassa työntämään solut ulos vakaa tasapaino, matemaattinen malli on ehdotettu seurata kokoonpanon muutos on parametrisesti heterogeeninen populaatio suhteen valinnan metabolisen strategiaa, eli aerobinen tai glykolyyttisissä aineenvaihduntaa. Malli on kolmiulotteinen järjestelmä tavallisten differentiaaliyhtälöiden perustuu matemaattiseen malliin kemostaatin järjestelmän [20]. On olemassa kolme valtion muuttujat, joita pidetään kirjaa: pitoisuus solunulkoisen hiiltä, ​​joka on jatkuvasti täydennetään jostakin ulkopuolisesta lähteestä ja kulutetaan perustuu eron pitoisuuksien välillä ylimääräistä ja solunsisäiset pitoisuudet pitoisuus solunsisäisen hiiltä, ​​joka metaboloituu tehokkaammin aerobinen solut; ja heterogeeninen solupopulaatio koostuu aerobista ja glykolyyttisten soluja. Kasvun aerobinen solujen mallinnetaan siten, että ne rajoittavat sekä hiilen ja hapen saatavuudesta. Kasvu glykolyyttisen solujen hillitty yksinomaan hiiltä. Parametrinen heterogeenisyys järjestelmän sisällä on kaapattu olettamalla, että jokainen solu klooni on ominaista itseisarvoa parametrin, joka voi vaihdella välillä 0 1 alkujakautumisella solukloonien oletetaan katkaistu eksponentiaalinen on aikaväli, vinossa kohti siten, että valtaosa kloonien ensimmäisen solupopulaation ovat aerobisia. Muutos Väestön koostumus seurataan läpi muutoksen keskiarvo parametrin, joka tässä muotoilussa tulee ajan funktiona ja siten muuttuu, kun järjestelmä kehittyy.

kautta laskenta numeeristen ratkaisujen voisi todeta, että lisääntynyt virtaamaan solunulkoisen hiilen todellakin aiheuttaa dramaattisia muutoksia koostumuksessa solupopulaation ajan (Matlab-koodi on saatavilla pyynnöstä). Kuitenkin jotta nähdään muutoksia koostumuksessa solupopulaation, glykolyyttisissä solut piti olla kasvuvauhti, vaikka vain hieman. Tämä viittaa siihen, että vaikka lisääntynyt ravinteiden saatavuus voi aiheuttaa glykolyyttisissä kytkin, se voi nopeuttaa taudin etenemistä. Vähennykset Hapen ravinteiden rajoitettu ympäristö aiheutti niin paljon glykolyyttisen laajentamisen samoin kuin dramaattinen nousu ulkoisen hiilen odotetaan kasvavan normoxic olosuhteissa (kuva 4). Se ilmeni myös, että alempi kuolleisuus todella hidastunut kasvaimen etenemistä tässä vaiheessa tuumorigeneesin takia hitaampi solujen vaihtuvuus; korotukset kuolleisuudessa aiheutti dramaattisesti kohonneet määrä glykolyyttisen laajentamisen vuoksi lisääntynyt solujen liikevaihdon (kuva 5), ​​mikä viittaa siihen, että sytotoksiset hoitomuotojen itse asiassa nopeuttaa syövän etenemistä. Lopuksi vaikutukset eroja resurssien käyttöasteesta arvioitiin, paljastaen että jopa 30-kertainen nousu hiilen sidontaa hinnat glykolyyttisissä klooneja ei ole läheskään niin paljon vaikutusta määrä glykolyyttisen laajentamisen samoin kuin lisäykset ulkoisessa ravinnepäästöt.

kaksi pelejä

Pysyminen aerobinen-aerobinen tasapainon aineenvaihdunnan vangin dilemma pitää kasvain (ainakin tilapäisesti) vaihtamasta ensisijaisesti glykolyysistä, mikä johtaisi myrkyllisten mikroympäristölle ja helpottaa metastaattisen invaasio [9], [21]. Kuitenkin, jos ympäristö muuttuu tarpeeksi, solut voivat työntää pois kohti glykolyyttisissä-glykolyyttisiä strategia (kaikki muut tekijät ennallaan), lopulta tulevat verkkotunnus vetovoima stabiili tasapaino toisen, suuremman peli, mikä voi johtaa evoluution itsemurhaan [22] . Nyt glykolyyttisissä soluja, joista on tullut lukuisia tarpeeksi tekevät yhteistyötä, yhdessä niiden toksisuus kasvaa ympäröivän microenvironment, ja se tehostuu kilpailijoita ryhmänä, lopulta tappaa isännän ja siten tappaa itsensä.

Tässä mallissa, tämä on kartoittaa käyttöön ylimääräisiä myrkyllisyyden termi, joka kaappaa lisääntyneen kuolleisuuden aerobinen solujen verrannollinen maitohapon erittämien glykolyyttisiä soluja. Itse asiassa voidaan havaita, että solupopulaatio aluksi kasvaa, huiput ja sitten lopulta romahtaa, menee ekstinktio (katso kuvio 7). Joten, joko tasapaino saman peli vangin dilemma voi tulla houkuttelee ei johdu muutoksista payoffs kunkin solun mutta koska eri alkuperäisen koostumuksen väestöstä pelaajia, joka tapahtuu pelkästään luonnollisen valinnan.

kasvaimet monimutkaisina mukautuvat järjestelmät

Yksi tapa tarkastella kasvaimia on linssin läpi monimutkaisuus tiedettä. Monimutkaiset järjestelmät ovat monipuolisia ja mukautuva, ja kaikki osat niissä ovat yhteydessä toisiinsa ja toisistaan ​​riippuvaisia. [23] Kasvaimet sovi tähän määritelmään: ne koostuvat geneettisesti heterogeeninen solujen ne ovat yhteydessä toisiinsa ja riippuvaisia ​​toisistaan, kilpailevat resursseja ja tilaa keskenään ja somaattisten solujen; ja ne ovat hyvin mukautettavissa muutoksia niiden mikroympäristön.

Monimutkaiset järjestelmät eivät ole läheskään niin ennustettavissa kuin vain monimutkaisia ​​järjestelmiä (ne, jotka ovat kaikki ominaisuudet monimutkaisten järjestelmien paitsi sopeutumiskykyä). Ne ovat kestäviä, ja ne voivat tuottaa tällaisia ​​ilmiöitä kuten kriittiset pisteet, jotka ovat kynnysarvot nopean faasitransitioiden [23]. Esimerkiksi ehdotettu järjestelmä, muutokset solun mikroympäristössä aiheuttama valinta varten ”osuuskunta” glykolyyttisissä metabolinen strategia, jota voidaan pitää esimerkkinä tällaisesta käännekohdassa. Tämä voi johtaa nopeaan kasvuun määrä maitohappoa tuotetaan, mikä puolestaan ​​voi johtaa äkillinen nousu metastaattisen taudin leviäminen lisääntyessä hajoaminen solunulkoisen kalvon [9]. Laajemmassa mittakaavassa, voidaan ajatella kuihtuminen, ravitsemuksellisesti peruuttamattoman menetyksen painoindeksi, joka havaitaan usein terminaalin syöpäpotilailla, esimerkkinä tällaisesta käännekohdassa.

Monimutkaiset järjestelmät ei voida valvoa, mutta ne voivat hyödynnettävä, joka on, vaikka ei voi muuttaa sisäisiä ominaisuuksia (tai jos peli teoriassa payoffs) ja yksittäisiä klooneja, tai aineita, monimutkaisia ​​järjestelmiä, voidaan joskus muuttaa mikroympäristön siten ohjata järjestelmän kehityksen haluttuun suuntaan (luoda ympäristö, jossa pelaajat ”haluavat” valita strategia, haluamme heidän valita kuin yrittää pakottaa heitä tekemään niin). Esimerkiksi aineenvaihduntaan kuvatussa kokeessa täällä, se on muutoksia ravinteiden saatavuus, jonka ansiosta siirtyminen järjestelmän sisällä kohti muuten epävakaa tasapaino (pysyvyys glykolyyttisten aineenvaihdunta) vähentämällä negatiivista vaikutusta Glykolyysivaiheen, eli alhainen ATP tuotto, mutta pitää kaikki sen eduista, eli parempi kilpailukyky (kuva 8).

kääntävä tapahtuneet muutokset seurauksena ylitti käännekohdassa monimutkaisissa järjestelmissä ei yleensä ole mahdollista, koska muutokset on jo tapahtunut väestön koostumuksesta. Se on, se ei enää ole sama ”joukko pelaajia”, joka on vuorovaikutuksessa, ja siksi niiden kynnys on todennäköisesti erilainen. Kuitenkin kriittiset pisteet voidaan ennakoida ja joskus jopa myöhässä. Esimerkiksi useat mahdollisille tutkimukset ovat osoittaneet, että kuolleisuus syöpään oli paljon pienempi niille henkilöille, jotka olivat korkeammat lihasmassaa, riippumatta painoindeksi (BMI), vaikka syöpätapausten oli sama (katso esimerkiksi [ ,,,0],24], [25]). Näkökulmasta katsottuna solujen aineenvaihduntaa, tämä voi johtua siitä, että lihaksen soluissa on enemmän energiaa vaatimuksia kuin muiden somaattisten solujen, siis ”pelaajan” glykolyyttisen solujen ravintoaineita, viivyttää taudin etenemistä. Joten, vaikka käyttäessään ei vaikuta todennäköisyys henkilön sairastuminen syöpään ensinnäkin, se voi vähentää riskiä kuolla se työntämällä pois metabolisen käännekohdassa, ylitti joka johtaa syövän etenemiseen.

Johtopäätökset

Kasvaimet ovat monimutkaisia ​​mukautuvat järjestelmät, jotka koostuvat suuri määrä erilaisia, toisiinsa ja toisistaan ​​riippuvaisia ​​soluja, jotka kilpailevat tilaa ja ravinteita sekä somaattisten solujen ja keskenään. Yksi toimenpiteistä kasvaimen monimuotoisuus voisi olla tyypin aineenvaihdunnan strategian että solu käyttää glukoosin muuntamiseksi energia: aerobista aineenvaihduntaa on suurempi ATP tuotto ja voidaan nähdä evolutionistisesti vakaa metabolisen strategiaa, kun taas Glykolyysivaiheen on pienempi ATP tuoton mutta se kasvattaa solut ”kilpailuvalmius luomalla myrkyllisiä mikroympäristön. Kasvainsolut upregulate Glykolyysivaiheen jopa alueilla runsaasti hapensaanti (Warburg vaikutus). Oletetaan, että hyödyt lisääntynyt happamuus microenvironment antavat riittävän suuri loppuratkaisu glykolyyttisissä syöpäsolujen voittaa tehottomuus Glykolyysivaiheen. Kuitenkin glykolyyttisissä solut voivat saada tämän edun vain, jos tarpeeksi niistä samanaikaisesti käyttää tätä strategiaa.

Vaikka ei ole mahdollista muuttaa luontaisen energinen payoffs näille soluille, muuttamalla microenvironment tarjoamalla suurempia määriä ravinteita voidaan saavuttaa tämän vähentämällä kielteisiä vaikutuksia Glykolyysivaiheen (kompensoimiseksi alhaisen ATP tuotto antamalla enemmän hiiltä) vaikuttamatta edut (lisääntynyt kilpailukyky kautta kohonnut maitohapon tuotanto). Täällä osoittavat, että vaikka saatavuuden liikaa ravinteita voi aiheuttaa glykolyyttisellä kytkin, se helpottaa taudin etenemistä, kun jotkut glykolyyttisissä syöpäsolut ovat jo läsnä väestöstä.

On yleinen näkemys, somaattisten solujen aina yhteistyötä ja syöpäsolujen ovat niitä, jotka vika, kapinoivat solu yhteistyötä kudoksessa. Kuitenkin siitä näkökulmasta peliteorian, valitsemalla aerobinen aineenvaihdunta on itse asiassa vakaa ”vika-vika” tasapainon monen pelaajan peli vangin dilemma. Ja se on ylivoima loikannut strategia, joka stabiloi kudosta estäen (niin kauan kuin mahdollista) satunnaiset glykolyyttisissä olleet yhteistyössä tekemästä evoluution itsemurhan.

tukeminen Information

Liite S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0028576.s001

(PDF) B Lisäys S2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0028576.s002

(PDF) B

Kiitokset

Kirjoittaja kiittää John Nagy hänen korvaamatonta apua muotoiluun malli.