Krooninen sairaus

tiivistelmä

HOGG1 geeni katalysoi poistoleikkauksen modifioituja emäksiä ja poistamalla DNA-vaurioita additiotuotteiden. Se voi olla tärkeä rooli ehkäisyssä syövän. Ser

326Cys polymorfismi paikantuu eksonissa 7 hOGG1 geenin. Se on muodoltaan aminohapposubstituution, seriini ja kysteiini, kodonissa 326. Useat epidemiologiset yhdistyksen tutkimuksia on suoritettu tämän polymorfismin ja sen suhteesta eturauhassyövän riskiä. Kuitenkin tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Tämän konfliktin ratkaisemiseksi, teimme meta-analyysi yhdistyksen välinen polymorfismin ja eturauhassyövän, ottaen huomioon kilpailu, maa, lähteet valvonnan, ja tupakoinnista. Yhteensä yhdeksän tutkimuksia, jotka kattavat 2779 tapauksia ja 3484 kontrollia sisällytettiin nykyiseen meta-analyysi. Vaikka mitään merkittäviä assosioitunut hOGG1 Pa

326Cys polymorfismi ja eturauhassyövän alttiuden yhdistetyssä analyysissä, yksilöiden Ser /Cys + Cys /Cys genotyypit havaittiin suurempi riski eturauhassyövän, jos he olivat myös tupakoitsijoita (OR = 2,66, 95% CI = 1,58-4,47) kuin tupakoimattomilla (OR = 2,18, 95% CI = 1,13-4,19), verrattuna Ser /Ser genotyyppi. Lopuksi todettakoon, että meta-analyysi osoittaa, että hOGG1 Pa

326Cys polymorfismi on riskitekijä eturauhassyöpää tupakoitsijoita. Lisätutkimuksia tarvitaan vahvistaa tätä suhdetta.

Citation: Xu B, Tong N, Chen S-Q, Yang Y, Zhang X-W, Liu J, et al. (2012) osuus HOGG1 Ser

326Cys polymorfismin kehittämiseen eturauhassyövän Tupakoitsijat: meta-analyysi 2779 Kotelot ja 3484 Controls. PLoS ONE 7 (1): e30309. doi: 10,1371 /journal.pone.0030309

Editor: Amanda Ewart Toland, Ohio State University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 10 elokuu 2011; Hyväksytty: 13 joulukuu 2011; Julkaistu: 18 tammikuu 2012

Copyright: © 2012 Xu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat National Natural Science Foundation of China (nro 81070592) ja Natural Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (BK2009275). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Oksidatiivisilla DNA vaurio on osallisena syövän synnyn. Se aiheuttaa mutaatioita, jotka voivat inaktivoida kasvaimen synnyssä ja aktivoi onkogeenit. Suurimmat muoto DNA adduktio aiheuttamien hapettumista on 8-OH-dG (8-hydroksi-2-deoxyguanine) ja lisääntynyt 8-OH-dG muodostumista DNA tuloksia mutageneesiä ja syövän syntymistä [1]. DNA-glykosylaasi /apurinic-apyrimidinic lyaasia, jota koodaa ihmisen oxoguanine glykosylaasi 1 (hOGG1) geenin katalysoi poistoleikkauksen modifioituja emäksiä ja poistamalla 8-OH-dG addukteja ja on oletettu olevan tärkeä rooli ehkäisyssä syövän [2 ].

Eturauhassyöpä on yleisimmin diagnosoitu syöpään miehillä kehittyneissä maissa, ja ilmaantuvuus kasvaa joka vuosi. Puutteellinen DNA korjaus mekanismit voivat olla rooli ikääntymiseen liittyvien lisäys eturauhassyövän riskiä mahdollistamalla karsinogeeninen DNA-vaurioita tapahtumia kerääntyä korjaamattomia. Korkeammalla 8-OH-dG ja downregulation hOGG1 myös on havaittu hyvänlaatuista eturauhasen liikakasvua (BPH) ja eturauhassyövän.

Vaihtelut hOGG1 geeni on tunnistettu ja korjaustoimenpiteet variantin proteiinien on arvioitu useissa tutkimuksissa. Yksi useimmin analysoitu vaihtelut on eksonissa 7 hOGG1 geenin, joka on muodoltaan yhden aminohapposubstituution, mistä seriinin kysteiini kodonissa 326 (Ser

326Cys, rs1052133). HOGG1 koodaama proteiini Ser

326 alleeli näytti paljon DNA korjausaktiivisuus kuin koodaama Cys

326 alleeli

in vitro

[3]. Lisäksi on useita epidemiologisia tutkimuksia, jotka koskevat yhdistyksen välinen vaihtelu ja eturauhassyövän riskiä. Kuitenkin tulokset eivät ole olleet vakuuttavia. Esimerkiksi Chen et al. havaitsivat, että harjoittajat kanssa Cys

326 alleeli oli huomattavasti lisääntynyt riski eturauhasen syöpä, mutta Xu et al. havaitsivat, että potilailla, joilla Cys

326 alleeli oli pienempi riski eturauhasen syöpä. Tästä syystä teimme meta-analyysi hOGG1 Ser

326Cys polymorfismi ja eturauhassyövän riskiä, ​​ottaen huomioon tietyt ominaisuudet aiheista ja tutkimukset, kuten rotu, maa, lähde valvontaa ja tupakoinnista. Uskomme, että tämä auttaa meitä paremmin ymmärtämään eturauhassyövän riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut

Kaksi verkossa bibliografisistatietokannoista (PubMed ja EMBASE) kuultiin seuraavat hakustrategia: ”human oxoguanine glykosylaasia 1, hOGG1 tai OGG1, Hogg tai OGG”, ”polymorfismi tai variantti,” ja ”eturauhassyöpä tai eturauhasen kasvain” (viimeinen etsiä päivitettiin 27 lokakuu 2011). Alkuperäinen tutkimuksissa Englanti on hOGG1 polymorfismi eturauhassyövän sisällytettiin; arvosteluja, pääkirjoitukset, ja kirjeet ulkopuolelle. Kaikki viittaukset asiaan arvioita ja voivat artikkeleita, että hakua haettuja tarkastettiin huolellisesti.

Mukaanottokriteerit ja tietojen abstraktio

Kaksi tutkijat tutkivat kirjallisuudesta ja kopioi tietoa itsenäisesti. Mukaanottokriteereihin olivat seuraavat: (i) Jokainen tutkimus oli keskustella tai huolta hOGG1 Pa

326Cys polymorfismi ja eturauhassyövän riskiä. (Ii) Jokainen tutkimus joutui käyttämään tapaus-verrokki muotoilu. (Iii) Jokaisen tutkimuksen oli sisältävän tietoja saatavilla genotyypin frekvenssi, jotka voisivat auttaa teknikot päätellä tulokset paperit. Kunkin hyväksyttävistä tapausverrokkitutkimukset seuraavat tiedot kerättiin: ensimmäisen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan aiheista, rotu aiheista, lähteet hallintalaitteiden, tupakointi asema aiheista, määrä genotyyppi tapauksissa ja valvonta sekä Hardy-Weinberg tasapainon tila.

tilastollinen

välinen yhteys hOGG1 eri genotyyppien (mukaan lukien heterozygoottiset vertailu (Ser /Cys vs. Ser /Ser) ja homotsygoottisia vertailu (Cys /Cys vs. Ser /Ser), hallitseva geneettinen malli (Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser) ja resessiivinen geneettinen malli (Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser)) ja herkkyys eturauhassyövän mitattiin käyttämällä raakaa kerroinsuhde (OR), jossa siihen liittyvät 95%: n luottamusväli (CI). Χ

2-pohjainen Q-testiä käytettiin tarkistaa heterogeenisuus nykyisen tutkimuksen ja määrittää laskentamenetelmät OR. Jos

P

0,05 tietylle

Q

-testi osoitti puute heterogeenisuus tutkimuksissa, sitten yhteenveto syrjäisimpien laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä ). Muussa tapauksessa sattumanvaraiset vaikutukset malli (Dersimonian ja Laird menetelmää) käytettiin. Merkitys Yhdistettyjen OR määritettiin käyttämällä

Z

-testin, ja

P

0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Alaryhmäanalyyseissa suoritettiin myös pohjalta kohteena rodun, maa, lähde valvonta, ja tupakoinnista. Tilastollinen teho laskettiin PS ohjelmisto (https://biostat.mc.vanderbilt.edu/twiki/bin/view/Main/PowerSampleSize).

Julkaisu bias määritettiin käyttäen Egger n lineaarisen regression testi visuaalisella tarkastus Funnel juoni. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen Stata 10,0 (StataCorp LP, College Station, TX, USA).

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

Ominaisuudet voivat tutkimuksista on esitetty taulukossa 1 [4] – [12]. Kaikkiaan 6968 paperit haettiin etsimällä ehdot edellä luetellut (PubMed: 3464 ja EMBASE: 3504). Tutkimus valintaprosessi on esitetty kuviossa. 1. Yhdeksän tutkimukset 2779 tapauksia ja 3484 tarkastukset sisältyivät esillä meta-analyysi ,,,,,,,, [4-12].

neljä tutkimukset olivat suoritettu valkoihoiset , yksi aasialaiset, yksi tutkimus afrikkalaisia, ja kolme sekapopulaatioissa (valkoihoiset ja Afrikkalainen amerikkalaiset). Kuusi tutkimukset olivat väestöpohjainen ,,,,, [4,5,8,10-12]. Muut olivat sairaalan johdolla ,, [6,7,9]. Sairaalassa perustuvat tutkimukset, tarkastukset olivat kaikki valitaan potilaista ilman merkkiäkään syöpätyyppi. Jakauma genotyyppien kontrollien joukossa oli yhdenmukainen Hardy-Weinberg tasapaino kaikissa tutkimuksissa kahta lukuun ottamatta, [8,9]. Kahdessa tutkimuksessa kerättiin tietoa mahdollisista häiritsevien tekijöiden kuten tupakointi, [4,6]. Tällä tavoin assosiaatio Ser326Cys polymorfismin ja eturauhassyöpää arvioitu erikseen tupakoitsijoiden ja tupakoimattomien. Nämä kaksi tutkimusta vain, jos taajuus koskevat tiedot Ser /Cys + Cys /Cys ja Ser /Ser genotyypit. Tästä syystä vain vertailun Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser tehtiin.

Meta-analyysi

tärkeimmät tulokset nykyisen tutkimuksen yhdistyksen välillä hOGG1 Ser

326Cys polymorfismi ja eturauhassyövän riskiä on esitetty taulukossa 2. Kaiken kaikkiaan mitään merkittävää yhteyttä eturauhassyöpä havaittiin käytettäessä satunnaista vaikutuksia mallia vertailussa Ser /Cys Ser /Ser (OR = 1,09, 95 % CI: 0,93-1,28;

P

heterogeenisyys /

P

= 0,047 /0,409), Cys /Cys vs. Ser /Ser (OR = 0,91, 95% CI: 0,55 -1,52;

P

heterogeenisyys /

P

= 0,001 /0,449), Ser /Cys + Cys /Cys vs. Ser /Ser (OR = 1,12, 95% CI : 0,92-1,37;

P

heterogeenisyys /

P

= 0,002 /0,271) tai Cys /Cys vs. Ser /Cys + Ser /Ser (OR = 1,03, 95% CI: 0,66-1,60;

P

heterogeenisyys /

P

= 0,001 /0,913) yhdistetyssä analyysissä (Fig. 2). Emme löytäneet mitään merkittäviä tuloksia, kun ositettu tutkimusten mukaan kilpailu, maa, tai lähde valvontaa.

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alue neliöiden heijastaa paino (käänteinen varianssi). Timantti edustaa yhteenveto OR ja 95%: n luottamusväli.

genotyyppi tietoa Ser

326Cys polymorfismin ositettu tupakointi asema oli saatavana kaksi papereita. Kuten on esitetty kuviossa. 3, yksilöiden Ser /Cys + Cys /Cys genotyyppien osoitti selvempää lisääntynyt eturauhassyövän riski, jos he olivat tupakoitsijoita (OR = 2,66, 95% CI = 1,58-4,47;

P

heterogeenisyys /

P

= 0,365 /0,019) mieluummin kuin tupakoimattomilla (OR = 2,18, 95% CI = 1,13-4,19;

P

heterogeenisyys /

P

= 0,995 / 0,001), verrattuna niitä, joilla on Ser /Ser genotyypin.

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alue neliöiden heijastaa paino (käänteinen varianssi). Timantti edustaa yhteenveto OR ja 95%: n luottamusväli.

Herkkyysanalyysi ja julkaisu bias

herkkyysanalyysi tehtiin arvioimaan vaikutuksen kunkin tutkimuksen yhdistettyjen tai poisjättäminen yksittäisten opinnot. Kuten on esitetty kuviossa. 4, tulokset ehdotti, että mikään yksittäinen tutkimus merkittävästi vaikuttaa yleiseen OR. Suppilo tontteja ja Egger testi (Fig. 5) arviointiin käytettiin julkaisun bias. Tulokset osoittivat, että ei ollut näyttöä julkaisemisesta bias (

t

= 2,08,

P

= 0,076 Ser /Cys vs. Ser /Ser).

Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta osoitettuun -alueella. Log [OR], luonnollisen logaritmin OR. Vaakasuora viiva, tarkoittaa vaikutuksen suuruuteen.

Keskustelu

mahdollista osuutta hOGG1 Ser

326Cys polymorfismi määräytymisen eturauhassyövän riskiä tutkittiin otos 6263 aiheista yhdeksän julkaistu tapaus-verrokki tutkimuksissa. Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys löytynyt missään geneettistä mallia yleisessä analyysissä. Siitä lähtien hOGG1 Ser

326Cys polymorfismi havaittiin tapahtuvan usein ihmisväestöissä, tutkimuksia tämä polymorfismi ja syöpäriski on tehty ja julkaistu. Xu et ai. Ensimmäinen löydetty tämä polymorfia liittyvän riskin eturauhassyövän valkoihoinen väestö vuonna 2002 [5]. Sen jälkeen useat tutkijat monistaa työnsä eri populaatioissa. Kuitenkin tulokset pysyivät sekava, jopa saman väestöstä. Kun olimme valmistella Tässä tutkimuksessa meta-analyysi tämän saman polymorfismin julkaisi Zhang et al. Heidän Tutkimuksessa oli mukana 8 papereita 2584 tapauksia ja 3234 tarkastuksia, ja he löysivät yhdistyksen välillä hOGG1 Pa

326Cys polymorfismi ja eturauhassyövän Afrikkalainen-Kaukasian-sekapopulaationa. Nykyisessä tutkimuksessa olemme haetaan 9 papereita enemmän aiheita ja meillä on myös kerrostunut analyysit paitsi rotu vaan myös maittain, lähde valvonta, ja tupakoinnista. Huomasimme, että Cys

326 alleeli liittyi selvempi suurentunut eturauhassyövän tupakoivilla kuin tupakoimattomilla.

HOGG1 on keskeinen proteiini osallistuu pohja Leikkauskorjauksessa. Se tunnistaa ja valmisteverojen vaurioita alkaen oligodeoksinukleotidien kanssa DNA-vaurioita. Viime aikoina tutkimukset ovat osoittaneet, että hOGG1 Cys

326 alleeli voi liittyä suurentunut ja vakavuutta monien syöpien [13]. Nämä tulokset ovat todennäköisesti tukee oletusta, että minimaalisesti aktiivinen hOGG1 * Cys

326 allozyme puuttuu kyky korjata DNA aiheuttaman vaurion ympäristökemikaaleja karsinogeneesissä. Kuitenkin tarkka korjaus toiminto liittyy tähän polymorfismi jää epäselväksi. Kohno et ai. havaittu, että Cys

326 alleeli oli vähemmän pystyy täydentää korjauksen puutteesta rasitusta kuin Ser

326 alleeli, kun taas Dherin et al. ei havaittu huomattavia eroja hOGG1 proteiinin entsymaattinen aktiivisuus in vitro, [3,14]. Janssen et ai. havaitsivat, että DNA: n korjautumista aktiivisuus hOGG1 lymfosyyteissä ei riipu Ser

326Cys polymorfismi [15]. Tuloksemme osoittivat, että hOGG1 Cys

326 alleeli ei liittynyt riskiä eturauhassyövän, jossa vahvistetaan, että entsyymiaktiivisuus hOGG1 ehkä ole mahdollista määrittää Ser

326Cys polymorfismi yksin. Pikemminkin se on mahdollista, että muut sekoittavat tekijät saattavat vuorovaikutuksessa tämän polymorfismi prosessissa DNA korjaukseen.

Vaikka tupakointi on havaittu liittyvän moniin syöpiin ja on yksi johtavista syistä syöpään liittyvien kuolema, sen rooli eturauhassyövän edelleen huonosti määritelty [16]. Äskettäin meta-analyysi 24 tulevaisuuteen kohorttitutkimuksen havaittu tupakoinnin liittyvän suurempi riski sairastua ja kuolla eturauhassyövän [17]. Ngo et al. totesi myös, että tupakointi ei vain ennustivat enemmän kasvainten ja suuremmat asteet eturauhassyövässä mutta myös suurempi riski biokemiallisten uusiutumisen jälkeen eturauhasen [18]. Lisäksi tupakointi havaittiin tuhoisaa DNA [19]. Esillä olevassa tutkimuksessa, geeni-ympäristö vuorovaikutus tutkittiin myös välillä hOGG1 Pa

326Cys polymorfismi, tupakointi, ja eturauhassyövän riskiä. Huomasimme, että riski vaikutus Ser /Cys + Cys /Cys genotyyppien oli jyrkempi tupakoitsijoiden kuin keskuudessa tupakoimattomien. Valtuuksia alatyypin analyysit olivat 0,60 ei-tupakoitsija ryhmä ja 0,95 tupakoitsijan ryhmässä, mikä viittaa vuorovaikutusta hOGG1 polymorfismin ja tupakointi nähden eturauhassyövän. Tällainen vuorovaikutus on kohtuullinen ottaen huomioon, että hOGG1 proteiini suojaa soluja vastaan ​​reaktiivisia happiradikaaleja ja DNA addukteja, jotka voivat johtua irti tupakasta. Cys326 alleeli on raportoitu liittyvän vähentynyt DNA korjausaktiivisuus. Tästä syystä tämä alleeli luultiin riskitekijä tupakoitsijoille.

Nykyinen tutkimus on joitakin puutteita, joita olisi käsiteltävä. Ensinnäkin, USA, Kanadan ja Australian populaatiot luokiteltiin valkoihoinen. Kuitenkin väestö näillä alueilla muodostuvat molemmat alkuperäiskansojen ja monenlaisia ​​maahanmuuttajia, eikä kaikissa tutkimuksissa totesi ancestries niiden osanottajien selvästi. Toiseksi, ohjaus ei ole yhtenäinen myöskään. Sairaalassa perustuvat tutkimukset, useimmat kontrollit olivat BPH potilaita. Jotkut yksilöt kontrolliryhmässä voisi olla todennäköisesti kehittää syöpä seuraavina vuosina, vaikka ne osoittivat kliinisiä oireita aikaan tutkimuksen. Luokitteluvirheet bias voi aiheuttaa poikennut genotyyppijakauman kontrolleissa. Huolimatta näistä, esillä olevan meta-analyysi oli myös joitakin etuja aikaisempiin tutkimuksiin. Ensimmäistä kertaa teimme meta-analyysi hOGG1 polymorfia eturauhassyövän alttiuden kun otetaan huomioon mahdolliset sekoittavat tekijät, kuten tupakointi, äänestyspaikoilla tulokset kaikista julkaistut riippumattomien tutkimusten. Tilastollinen teho analyysi on suurempi kuin minkään yksittäisen tutkimuksen vaikka se on edelleen suhteellisen pieni. Laatu tutkimusten mukana meidän meta-analyysi oli tyydyttävä ja täysin täyttänyt meidän kriteerit.

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysi osoittaa, että hOGG1 Pa

326Cys polymorfismi on riskitekijä eturauhassyöpää tupakoitsijat . Lisätutkimuksia tarvitaan vahvistaa suhdetta. Uskomme, että nämä tulokset edistää ymmärtämään laajasti yhdistyksen välillä hOGG1 polymorfismin ja eturauhassyövän riskiä suhteessa geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset.