Krooninen sairaus

tiivistelmä

miljöö sytokiinien ja signalointimolekyylejä osallistuvat induktioon UV-induced immunosuppression ja siten etiologiaa ei- melanooma ihosyöpä (NMSC). Targeting UV aiheuttama immunosuppressio reitin, ja käyttää suuri väestöpohjainen tutkimus NMSC olemme tutkineet riskejä toiminnallisia variantteja 10 geenejä (

IL10

,

IL4

,

IL4R

,

TNF

,

TNFR2

,

HTR2A

,

HRH2

,

IL12B

,

PTGS2

ja

HAL

). Näkyvin yksittäinen geneettinen vaikutus havaittiin

IL10

. Oli kasvava riski sekä tyvisolusyöpä (BCC) ja okasolusyöpä (SCC) lukumäärän kasvaessa variantin

IL10

haplotyyppien (BCC: p

suuntaus = 0,0048; SCC: p

trendi = 0,031). Ottaa kaksi

IL10

GC haplotyyppien liittyi lisääntynyt kertoimella suhteet BCC: n ja SCC (OR

BCC = 1,5, 95% CI 1,1-1,9; OR

SCC = 1,4, 95% CI 1.0- 1,9), ja näiden järjestöjen oli lähinnä naisia ​​(OR

BCC = 2,2, 95% CI 1,4-3,4; SCC: OR

SCC = 1,8, 95% CI 1,1-3,0). Tutkimaan, miten näiden yhdistelmiä varianttien osaltaan riskiä BCC: n ja SCC, käytimme multifactor dimensionality vähennys (MDR) ja luokittelu ja regressio puita (CART). Tulokset molemmista näistä menetelmistä todettiin, että miehillä, yhdistelmä ihotyyppi, palovammat,

IL10

,

IL4R

, ja mahdollisesti

TNFR2

olivat tärkeitä sekä BCC ja SCC. Naisilla, ihotyyppi, palovammoja, ja

IL10

olivat kriittisimpiä riskitekijöitä SCC, jossa riski BCC joissa nämä samat tekijät plus geneettisiä variantteja

HTR2A

,

IL12B

ja

IL4R

. Nämä tiedot viittaavat siihen ero geneettinen alttius UV-induced immunosuppression ja ihosyövän riskiä sukupuolen mukaan.

Citation: Welsh MM, Karagas MR, Kuriger JK, Houseman A, Spencer SK, Perry AE, et al. (2011) Genetic taustatekijöitä UV-herkkyys in Non-Melanooma ihosyöpä. PLoS ONE 6 (7): e20019. doi: 10,1371 /journal.pone.0020019

Editor: H. Peter Soyer, The University of Queensland, Australia

vastaanotettu: 14 joulukuu 2010; Hyväksytty: 22 huhtikuu 2011; Julkaistu: 08 heinäkuu 2011

Copyright: © 2011 Welsh et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat NIH avustuksia CA082354 ja CA057494. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Vaikka vaikea mitata tarkasti puutteen vuoksi että kansallisiin syöpärekisterien ilmaantuvuus ei-melanoomaihosyöpien (NMSCs) Yhdysvalloissa arvioidaan Hyväksytty että kaikkien muiden syöpien yhdistettiin vuonna 2005 [1 ] ja on lisääntynyt dramaattisesti viimeisten 25 vuoden aikana [2], jossa suurempi nousu naisilla kuin miehillä. Vaikka altistavia riskitekijöitä NMSC sisältävät pigmentti, sukupuoli, arseenia tai ionisoivan säteilyn altistumisen, ja geneettiset häiriöt, kuten Xeroderma pigmentosumin ja tyvisolusyöpä luomi oireyhtymä [3], altistuminen ultraviolettisäteilylle (UV-säteily) on todennäköisesti kaikkein tärkein kehittämiseen NMSC .

Erillään perimää vaurioittavat, tämän tyyppinen UV myös etiologiassa syövän kautta immunosuppression. Tämä immunomodulaatio johtaa ehtyminen Langerhansin solujen iho, sopimaton antigeenin esittely imusolmukkeissa, siirtymistä Th2-vasteet, ja kehittäminen kasvain antigeenispesifisten T-sääntelyyn seinämässä, johtaen tukossa immuunivalvonnan ja kasvaimen kasvulta [4], [5], [6], [7], [8], [9]. Tutkimukset käyttäen vasta-välitteisen sytokiini- tukahduttaminen ja geenitekniikalla hiiret ovat löytäneet runsaasti alavirran välittäjinä, jotka ovat kriittisiä UV aiheuttama immuunivaste.

Kannat puhdaslinjojen hiiriä voidaan luokitella eri ryhmiin UV-herkkyyden ja UV -resistance seuraavat yhtä suureen annokseen UV-säteilyä, syytetään geneettinen komponentti alttiuteen UV-indusoitu immunosuppressio [10]. Uudessa-Seelannissa musta (NZB) hiiret, kanta, joka esiintyy puutteita ylläpitämään Itsetoleranssiprosessi jotka johtavat hiiren muotoon ihmisen punahukka [11], oli seitsemän kertainen nousu herkkyys UVB naisilla kuin miehillä, syytetään mahdollista sukupuolierot tässä prosessissa. Molemmilla sukupuolilla, UV-altis hiirillä on korkeammat ilmaantuvuus ihosyövän kuin UV-kestävä hiirillä [12]. Alustavat tiedot kaksi pientä tutkimukset ihmisillä osoittavat samanlaisen -alueella. Arviolta 35-40% ihmisten voidaan luokitella jonka UV-altis fenotyyppi, mitattuna ketusyliherkkyyteen testi [13], [14]. Yksi näistä tutkimuksista havaittiin myös, että yli 90% ihosyövän potilaista oli UV-herkät fenotyyppi [13], edelleen yhdistää syövän kehitystä, geneettinen alttius, ja UV immunosuppressio.

Tässä tutkimuksessa kartoitettiin väitetty toiminnalliset variantit 10 keskeisten välittäjäaineiden UV aiheuttama immunosuppressio ja riski NMSC sekä sen selvittäminen, sekä kerta- että geenin vaikutuksia. Lisäksi tutkimme, ovatko nämä vaikutukset vaihtelivat sukupuolen, kuten aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet mahdollista sukupuolten erot riski NMSC UV-indusoi immunosuppressiota.

Methods

Tutkimus Väestö

vasta diagnosoitujen histologisesti vahvisti BCC: n ja SCC New Hampshire tunnistettiin käyttäen tapaus tutkimus perustettu kautta yhteistyössä ihotautilääkäreiden, dermatopathologists, ja patologian laboratorioiden koko valtion ja raja-alueille 1. heinäkuuta 1993 30 kesäkuu 1995 (sarja 1) ja 01 heinäkuu 1997 maaliskuun 30. päivään 2000 (sarja 2) [2]. Tutkimuksen suunnittelu New Hampshire Health Study on kuvattu aiemmin Karagas et

al

. [2]. Lyhyesti, kelpoisuusvaatimukset tapaukset olivat seuraavat: 1) välillä 25 ja 74-vuotiaat, 2) oli pörssinoteerattu puhelinnumeron, ja 3) puhui Englanti. Kaikki kelvolliset invasiiviset SCC tapauksissa ja suhde noin kaksi-yksi BCC tapauksia sarjaan 1 ja yksi suhde yhteen sarjaan 2 valittiin osallistumaan tutkimukseen. BCC tapausta pistokokein varmistaakseen edustavuuden ikä, sukupuoli, ja anatominen sivusto kaikille tapahtuman BCC sisällä New Hampshire. Ohjaimet vuotiaista 25-64 vuotta tunnistettiin New Hampshire State Department of Transportation tiedostoja ja vuotiaista 65-74 vuotta saatiin ilmoittautuminen luetteloista Center for Medicaid ja Medicare Services. Mahdolliset kontrollit olivat taajuus-Hyväksytty iän ja sukupuolen yhdistettyyn jakeluun tapauksessa ryhmissä.

henkilökohtainen haastattelu toteutettiin suostuu tapausten ja kontrollien, noin 80% tapauksista ja 72% valvonnan sopimalla osallistua. Haastattelut, suoritetaan tavallisesti osallistujan kotona, katettu demografiset tekijät, pigmentti ominaisuudet, auringossa ja herkkyyttä, sekä muut tekijät [2]. Verinäytteiden ja /tai posken kautta näytteet saatiin tapausten ja kontrollien välillä molemmissa vaiheissa tutkimuksessa DNA-analyysiä varten. Noin 85%: lla potilaista suostunut tarjoamaan DNA-näyte; keskuudessa että suostunut, 90% edellyttäen verestä peräisin näytteestä. Kaikki tutkimussuunnitelma ja materiaalit hyväksynyt Dartmouth College komitean koehenkilöiden suojelemiseen, ja kaikki osallistujat tarjotaan lupaa.

genotyypin

Toiminnallinen polymorfismit 10 immuuni liittyviä geenejä genotyypattiin ( Pöytä 1). DNA uutettiin periferaalisen veren lymfosyyttejä on suostunut tapausten ja kontrollien käyttäen Qiagen Genominen DNA uutto sarjat (Valencia, CA). Laadunvalvontaa varten, 10% verta ja poskeen näytteitä käytettiin integroituina kaksoiskappaleita, johon tutkijat sokaisi aikaan genotyypityksen. Genotyyppejä sulautetun kaksoiskappaleet verrattiin jälkeenpäin, että alkuperäisen näytteen laskea genotyypin virhesuhteen. Kaikki genotyypin virhemäärien oli 5% tai vähemmän.

Genotyping varten histidase I439V SNP (rs7297245) suoritettiin PCR-RFLP-analyysi. 333 emäsparin fragmentti eksonin 16

HAL

-lokus monistettiin käyttämällä alukkeita, kuten on aiemmin kuvattu [26], [27]. Genotyypitys neljä SNP (rs1800629, rs3212227, rs2243250, rs1805010) suoritettiin Taqman alleelinen syrjintä alustan (Applied Biosystems, Foster City, CA). Taqman-alukkeita, koettimia, ja olosuhteet ovat saatavilla pyynnöstä. Kaikki muut SNP (rs6311, rs1800689, rs1061622, rs1800896, rs1800871, rs1800872, rs689466, rs1801275) on genotyypitys Minnesotan yliopiston Biomedical Genomics Centerin avulla Sequenom alustalla. Kaksi

IL10

SNP, rs1800871 ja rs1800872, oli korkea kytkentäepätasapainossa (D ’= 0,99) meidän väestö, ja siksi rs1800872 ei sisällytetty analyysiin.

Logistinen regressio

oikaistu kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli kullekin SNP saatiin käyttämällä ehdoton logistista regressiota säätämisen ikä diagnoosin (jatkuva), sukupuoli, ihotyyppi ja käyttöikä useita vakavia sunburns. Itse ilmoitettu auringonpolttama historia kuvattiin elinikä määrä tuskallinen sunburns jotka kestävät 2 tai useamman päivän. Kaikissa analyyseissä, cutoffs määritettiin perustuen jakelua kontrolleissa, luoden ryhmiä ei (0), alhainen (1-3), ja korkea (≥4) palovammat. Sillä kerrostunut analyysi, ei ja matalan ryhmät yhdistettiin, kuten aikaisemmissa analyysissä [27]. Toimenpide on ihotyyppi, iho reaktio akuutin auringossa, myös trichotomized. Vastaukset ryhmiteltiin tan, polttaa sitten tan tai polttaa, jos he ilmoittivat, että he polttivat ja kuoritut tai poltetaan ja freckled.

Multifactor Ulotteisuus Reduction

Multifactor dimensionality vähennys (MDR) on epäparametrisia analyysimenetelmä, jossa useat muuttujat, tai attribuutteja, pienenevät yhdeksi, binary määrite ”pienen riskin” ja ”korkean riskin” luokkien. Erityispiirteet käytetty algoritmi on kuvattu aiemmin [28]. Analyysi tehtiin 1 kautta 5 tekijä määritettä yhdistelmiä. Kymmenkertaiseksi cross validointi käytettiin koulutuksen kehittämiseen ja testaamiseen sarjat jokaista analyysia. Niissä malleissa, joissa rajat validointi johdonmukaisuus (CVC) ei ollut 10/10, todellinen testaus tasapaino tarkkuus (TBA) mainitun yhdistelmän laskettiin uudelleen käyttäen vain ne muuttujat tarkin malli. Tämä TBA ja alkuperäinen CVC raportoitu. Määrittämään tilastollista merkittävyyttä, normaalijakaumaa testaus tasapainon tarkkuuden arvot johdettiin permutoidaan data 1000 kertaa. Kuten logistinen regressio, kaikki genotyypit olivat binary paitsi

IL10

ja

IL4R

. Ikä oli kaksijakoinen 60 ja nuoremmat tai yli 60 vuotta. Kaikki muut muuttujat koodattiin edellä kuvatulla tavalla.

Luokittelu ja regressio Trees

Luokittelu ja regressio puita (CART) on päätös puu-analyysi, jossa käytetään binary rekursiivista osioinnin luoda ennusteen säännöt tulos kiinnostusta. Yksityiskohdat käytetty algoritmi on kuvattu aiemmin [29], [30]. Kaikki muuttujat koodattiin sama kuin MDR-analyysi. 10-kertainen cross validointi käytettiin mallin rakentamiseen, ja optimaalinen puu valittiin yksi korkein ROC arvo. Laske ennuste korko, bootstrap yhdistämismenetelmä sovellettiin tietoihin, jossa 500 puuta keskimäärin luoda ”asiantuntijakomitea” malli parhaiten selittää vaihtelua tiedot.

Tulokset

Evaluation of geneettisiä variantteja tehtiin 2493 osallistujaa (852 valvonta, 931 BCC, 710 SCC). Taajuus jakaumat iän, sukupuolen ja muiden tunnettujen riskitekijöiden NMSC, kuten ihotyyppi ja käyttöikä useita vakavia sunburns, on esitetty taulukossa 2. keski-ikä osallistujia oli 61,3 vuotta (SD = 10,6) valvontaa, 58,7 vuotta (SD = 11,1) BCC, ja 64,1 vuotta (SD = 8,7) ja SCC. Kaikissa ryhmissä oli enemmän miehiä kuin naisia. BCC: n ja SCC tapaukset olivat todennäköisemmin ollut vaikeaa sunburns ja olivat todennäköisesti polttaa kuin valvontaa.

Ehdoton logistisen regression käytettiin tutkia yksittäisiä vaikutuksia kunkin SNP tai haplotyypin reittiin. Kontrolloimalla ikä, sukupuoli, ihotyyppi, ja käyttöikä useita sunburns,

IL10

GC haplotypes liittyi suurentunut molempien BCC (taulukko 3) ja SCC (taulukko 4). Ottaa kaksi GC haploytypes, joka liittyy suurempi

IL10

ilmaisu kuin AT-alleeli [20], oli yhteydessä lisääntyneeseen syrjäisimpien alueiden BCC: n ja SCC (OR

BCC = 1,5, 95% CI 1,1-1,9 TAI

SCC = 1,4, 95% CI 1,0-1,9), vaikka yhdessä SCC oli rajatapaus merkitystä. Oli todisteita geenin annoksen vaikutus, yhä syrjäisimpien alueiden liittyy useita GC haplotyyppien (BCC: p

suuntaus = 0,0048; SCC: p

trendi = 0,031). Käytön jälkeen konservatiivinen Bonferroni monivertailuja korjauksen 10 riippumatonta testiä (p 0,005), kehitys BCC edelleen merkittävä, mutta suuntaus ei ole enää merkittävä SCC. Kun määrä

IL10

GC haplotypes käsiteltiin jatkuvana muuttujana, oli merkittävä 20% lisäys riskiä sekä BCC: n ja SCC liittyvät jokaista GC haplotyyppi (BCC: OR

BCC = 1,2 , 95% CI 1,1-1,4; SCC: OR

SCC = 1,2, 95% CI 1,0-1,4), vaikka jälleen tämä yhdistys oli rajatapaus merkitystä SCC. Kuten on esitetty aikaisemmassa tutkimuksessa tässä potilasryhmässä, ei ollut merkittävää yhdistyksen välillä

HAL

genotyyppi ja BCC tai SCC: [27].

Kun ositettu Sukupuolikiintiöistä

IL10

yhdistyksen näytti rajoittuvan suureksi osaksi naisia ​​molemmille histologialtaan. BCC: n ja SCC, naisten 2

IL10

GC haplotypes oli OR noin 2 (OR

BCC = 2,2, 95% CI 1,4-3,4; OR

SCC = 1,8, 95% CI 1,1-3,0), ja nämä suuntaukset olivat merkittäviä (BCC: p = 0,0005; SCC: p = 0,020). Jälleen kun Bonferronin korjauksen 20 itsenäistä testi (10 geenit miehillä ja 10 geenien naisilla, p 0,0025), tämä suuntaus on edelleen merkittävä BCC naisilla, mutta ei SCC tämän tiukempaan suuntaan. Miehillä, syrjäisimpien alueiden oli lähellä yhtä (BCC: OR = 1,1, 95% CI 0,8-1,6; SCC: OR = 1,2, 95% CI 0,8-1,7). Kuten aikaisemmin ilmoitettiin [27],

HAL

AG /GG liittyi suurentunut SCC naisilla (taulukko 4, OR = 1,5, 95% CI 1,0-2,1). Lopuksi, 1-2 variantti alleelit

IL4R

geenejä liittyvän kohonneeseen OR SCC miehillä (taulukko 4, OR = 1,5, 95% CI 1,1-2,1), mutta ei naisia.

MDR analyysi BCC löydetty tarkin yksi tekijä malli pitää eliniän useita vakavia sunburns (testaus tasapaino tarkkuus (TBA) = 0,5729, cross validointi johdonmukaisuus (CVC) = 10/10, p 0,001), mutta 3 kerroin sisältävä malli yhdistelmä ihotyyppi, palovammoja, ja

IL4R

genotyyppi (TBA = 0,5684, CVC = 9/10, p 0,002) ja 4 tekijän malli lisäämällä

IL10

haplotyyppien (TBA = 0,5627 CVC = 8/10, p 0,005) olivat myös tilastollisesti merkitsevä. Paras malli SCC mukana ihotyyppi ja sunburns (TBA = 0,5794, CVC = 9/10, p 0,001). Kolmen tekijän sisältävä malli

IL4R

haplotyyppien (TBA = 0,5718, CVC = 4/10, p 0,001) oli tilastollisesti merkitsevä, mutta ei johdonmukaisesti lasketaan paras malli. Tilastollisen merkitsevyyden rajoilla oli neljän tekijän sisältävä malli

IL10

ja

IL4R

haplotyyppien (TBA = 0,5434, CVC = 5/10, p 0,054).

Samanlaisia ​​tuloksia löydettiin käyttäen CART. BCC yhdistelmiä

IL4R

ja

IL10

ja

IL4

ja palovammoja todettiin niiden joukossa, jotka yleensä joko polttaa tai polttaa sitten tan ja olivat yli 60-vuotiaiden ( Kuvio 1). SCC, yhdistelmä

IL10, TNFR2,

ja

IL4R

olivat tärkeitä geneettiset tekijät keskuudessa, joilla on korkea käyttöikä useita sunburns jotka yleensä polttaa tai polttaa sitten tan (kuva 2).

tarkasteltaessa näistä tekijöistä miehillä vain kaksi analyysimenetelmiä tunnistettu ihotyyppi, palovammat,

IL10

,

IL4R

, ja vähäisemmässä laajuus

TNFR2

edistävän riski BCC. Miehillä parhaita malleja MDR harkita elinaikanaan useita vakavia sunburns (TBA = 0,5776, CVC = 10/10, p 0,002) ja yhdistelmä ihotyyppi, palovammoja, ja

IL10

ja

IL4R

haplotypes (TBA = 0,5764, CVC = 10/10, p = 0,002). Vastaavasti analyysi käyttäen OSTOSKORIIN löytyy

IL4R, IL10

, ja

TNFR2

parhaiten ennustaa riski keskuudessa, jotka yleensä polttaa tai polttaa sitten tan ja olivat yli 60 vuotta.

naisilla vain, molemmat analyysimenetelmiä löydetty yhdistelmiä ihotyyppi, palovammat,

IL10

,

HTR2A

,

IL12B

, ja

IL4R

osaltaan riskiä BCC. Parhaiten malleja MDR mukana ihotyyppi ja

IL10

(TBA = 0,5908, CVC = 10/10, p 0,008) ja ihotyyppi, palovammoja ja

IL10

(TBA = 0,5998, CVC = 10/10, p 0,004). Ihotyyppi, palovammat,

IL10

,

HTR2A

,

IL12B

, ja

IL4R

liittyivät BCC riskiä käyttämällä CART.

kuten BCC, riski SCC miehillä tunnistettu ihotyyppi, palovammat,

IL10

,

IL4R

, ja mahdollisesti

TNFR2

kuin olennaisia ​​tekijöitä. Vuonna MDR, paras malli mukana palovammoja ja

IL10

ja

IL4R

haplotyyppien (TBA = 0,5704, CVC = 5/10, p 0,03). Käyttämällä CART, kaksi riskiryhmät tunnistettiin: yksi palovammoja, ihotyyppi,

IL10,

ja

TNFR2

, ja toinen palovammoja, iän, ihotyyppi, ja

IL4R

.

naisilla molemmat menetelmät löytyi ihotyyppi, palovammoja, ja

IL10

liittyvät riskin SCC. Vuoteen MDR merkittäviä malleja olivat vain ihotyyppi (TBA = 0,5863, CVC = 8/10, p 0,05) ja ihotyyppi, palovammoja, ja

IL10

haplotyyppien (TBA = 0,5861, CVC = 8/10, p 0,05). Korissa, ihotyyppi, palovammat,

IL10

ja

TNF

selittää parhaiten vaihtelua tietojen.

Keskustelu

Olemme tutkineet vaikutukset useita toiminnallisia variantteja geeneissä UV aiheuttama immunosuppressio väylän ei-melanooma ihosyöpä verestä. Löysimme pääasiallinen vaikutus

IL10

haplotyyppien sekä BCC ja SCC. Ositella sukupuolten ehdotti tätä johtui pääosin voimakkaasta yhdistyksen naisilla. Miehillä, ihotyyppi, palovammat,

IL10

,

IL4R

, ja mahdollisesti

TNFR2

liittyivät sekä BCC ja SCC. Naisilla, ihotyyppi, palovammoja, ja

IL10

liittyivät riski SCC ja BCC, ja riski BCC lisäksi mukana

HTR2A

,

IL12B

ja

IL4R

.

tekniikan tutkimus oli tutkinut roolin

IL10

polymorfismit UV-induced immunosuppressiota. Tässä fenotyyppi tutkimuksessa, CA-repeat polymorfismi promoottorialueella ei liittynyt herkkyys UV-induced immunosuppression [31]. On mahdollista, että CA toista ei vangita alennettu ilmaus fenotyypin liittyvän 2 SNP haplotyyppi tutkimuksessamme. Lisäksi pieni väestömäärä (N = 42) ja suuri määrä CA toista alleelien olisi voinut johtaa väärän kielteinen. Tutkimuksessa tarkasteltiin myös rooli

TNF

-308 eikä löytänyt yhdistys, vastaa meidän tuloksia.

Aiemmat epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu samanlainen yhteys

IL10

promoottori polymorfismit ja riski NMSCs immuunivajepotilailla populaatioissa. Niistä munuaisensiirtopotilailla, suurempi määrä GC (tai GCC) alleeleja todettiin SCC potilailla verrattuna terveisiin potilaille [32], ja erittävät IL-10-tasot olivat myös korkeampia tässä ryhmässä. Tämä ei ollut totta BCC. Tutkimus ei-elinsiirtopotilailla tutki yhdistys

IL10

-1082 ja BCC sekä ei havaittu yhteyttä [33]. Siksi meidän yhdistyksen välillä BCC ja

IL10

näyttää olevan uusi havainto, joka edellyttää replikointi toisessa väestöstä.

Muut edellinen keskittyi potilaalla on epidermodysplasia verruciformis (EV), sairaus, johon viat soluvälitteisen immuniteetin, jotka johtavat pysyvän infektion beeta-tyypin ihmisen papilloomaviruksen (β-HPV) ja lisääntynyt kehitystä ei-melanooma ihosyöpä [34], [35]. EV potilailla (n = 19) olivat todennäköisemmin matalan ilmentävien (ei GCC) alleelit kuin valvonta (n = 25), ja sisällä EV potilaat, jotka kehittyi maligniteetti (n = 14) olivat myös todennäköisemmin on alhainen ilmentävät

IL10

alleeleja. Tämä saattaa merkitä eri syy koulutusjakson HPV liittyviä NMSC joka ei liity UV aiheuttama immunosuppressio.

pieni tutkimus on japanilainen väestön (32 BCC, 24 SCC, 50 tarkastukset) myös havaittu käänteinen yhdistys välillä useita GC (C) alleeleja ja riski

in situ

SCC (Bowenin tauti) ei-elinsiirtopotilailla [36], mutta ei yhdessä BCC tai SCC. Bowenin tauti potilaat jäävät väestöstämme; Siksi meillä ei ole kykyä aasit tätä suhdetta. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet paljon pienempi esiintyvyys näiden polymorfismien Japani populaatioissa [37], [38], [39] verrattuna valkoihoiset. Siten syrjään pieni tutkimus koko etnisten vaihtelu voi selittää erot tuloksemme. Lisäksi kontrolliryhmä koostui osittain potilaita, joilla sieni- tai bakteeri-infektioita, jotka voivat mahdollisesti ovat liittyneet olemassa olevan immuuni ongelma.

MDR ja CART analyysit tunnistettu

IL10

ja

IL4R

haplotypes todennut olevan yhteyksiä sekä BCC ja SCC.

IL4

on osoitettu aiheuttavan

IL10

tuotantoa tämän reitin [40]. Edelleen,

IL4R

on tarpeen säätää ylös

IL10

, keskeinen osa painottaminen immuunireaktioi- kohti Th2-fenotyypin [41].

Olemme analysoineet roolia sukupuolten eroja geneettinen alttius UV aiheuttama immunosuppressio. Sen lisäksi, että lisääntynyt alttius UV-indusoitu immunosuppressio nähdä naisten NZB-hiirissä, on olemassa näyttöä varten estrogeenin roolista säädellään laajemmin immuuni signalointia. Kokeelliset todisteet tukevat sitä, että estrogeeni edistää Th-2 bias, samanlainen UV-säteilyn. Raskauden aikana, jolloin kiertävän estrogeenin taso on korkea, sikiö spontaanisti vapauttaa Th-2 sytokiinien (eli IL-4 ja IL-10), joten painottaminen äidin immuunijärjestelmä pois tuottaa Th-1 tyypin sytokiinien jotka ovat olleet osallisia keskenmenoon [ ,,,0],42]. Samanlaisia ​​UVR, ehkäisyteho taso annokset β-estradioli tulos tukahduttamiseen viivästyneen yliherkkyyden (DTH) reaktiot [43]. β-estradioli estää tulehdussolujen solutyypeissä, kuten granulosyyttien, makrofagien ja T-solut, tulehduskohtiin [44]. Lisäksi T-soluaktivaation ei tapahdu, jotka johtuvat virheellisestä antigeenin esittelyyn pernan antigeenia esittelevät solut (APC: t) [43], [45]. Ottaen huomioon naiset voivat olla esikäsiteltyjä varten immunosuppressiota annetaan vaikutukset β-estradioli, ei ole yllättävää, että geneettiset vaikutukset olivat voimakkaampia naisilla.

Yksi etu polun analyysi on kyky tutkia, miten yhdistelmiä genotyyppien osaltaan sairauden riskin. Usein tämä tapahtuu tutkimalla kaikkien yhteisen variantit kunkin geenin taata kattavaa suojaa vaihtelun kautta. Tämä lähestymistapa on kallis, ja suuri määrä datapisteitä ja vertailuja voidaan lisätä mahdollisuuksia tyypin 2 virheistä. Sen sijaan olemme ottaneet fenotyyppinen lähestymistapa polkuun analyysi käyttäen lähes yksinomaan SNP jotka on ilmoitettu toimivaksi aiemmin tutkimuksissa (taulukko 1). Vaikka tämä ei takaa kattavuuden koulutusjakson vaihtelua, sen etuna on parantaa tilastollinen voima ja parantaa tulkittavuutta, koska genotyypit on tunnistettu fenotyyppi. On kuitenkin tärkeää huomata, että toiminnallisuus SNP ei takaa, että se on syy SNP suhteessa tuloksista etua; mahdollisuus syy SNP on kytkentäepätasapainossa kanssa SNP tutkitaan edelleen.

Major vahvuuksia Tutkimusmenetelminä väestöstä perustuvaa luonnetta tutkimuksen ja suuri otoskoko mukana, mikä korostaa yleistettävyyttä ja valta havaita pienempiä geneettisiä vaikutuksia. Mahdollisia rajoituksia ovat muistaa bias ja puuttuvat geneettistä tietoa kaikista eri väestössä. Sun altistuminen riskitekijät kiinnostava tässä tutkimuksessa määritettiin itse ilmoitettu haastattelussa vasteita, jotka ovat muistaa bias. Kuitenkin standardoitu haastattelu välineitä, jollainen käytetään NHHS yleensä saadaan toistettavia tuloksia, kun testi uudelleen monta auringossa muuttujat [46], [47]. Lisäksi ei ollut näyttöä ero poistaa sunburns tapausten ja kontrollien välillä kummassakaan tutkimuksessa. Lopuksi käyttö sunburns kategorisena muuttuja sijaan jatkuvana muuttujana on osoitettu parantavan toistettavuutta recall [47].

Vaikka genotyypitys ei ole täydellinen mitään geenien tutkittu, yleinen nopeus puuttuvien tietojen on suhteellisen pieni. 8 on 10 geenit tutkitaan, 94% tai suurempi ja 2493 Tutkimukseen osallistui voitaisiin antaa genotyypin tai haplotye.

IL12B

ja

IL4R

oli hieman alhaisempi genotyypityksen hinnat, on 90,1% ja 87,1%, tässä järjestyksessä. Kuitenkin puuttuu geneettinen informaatio ei liittynyt joko tulos kiinnostaa tahansa geenien tutkittu, joten emme usko, että tämä on osaltaan merkittävä bias tutkimuksessa.

Tässä tutkimuksessa olemme tutkineet roolia toiminnallisten polymorfismien UV aiheuttama immunosuppressio polku ja miten ne muuttavat riskiä NMSC. Kuten monet muut syövät, BCC ja SCC ovat monimutkaisia ​​sairauksia, joissa geneettinen alttius ja ympäristö- vastuita samoin ja niiden vuorovaikutusta, edistää valtavasti taudin etiologiaa. Yhdistelmät geenin ja ympäristön (auringonpolttama) havaitut vaikutukset Tässä tutkimuksessa korostetaan tutkia geneettisiä variantteja osana suurempaa polun, johon ne kuuluvat. Vaikka erittäin antigeeninen luonne NMSCs ne soveltuvat hyvin tutkimaan roolia perimä UV aiheuttama immunosuppressio koulutusjakson, kasvain valvonta on osallisena monenlaisia ​​syöpiä, ja siten vuorovaikutuksia havaittu tässä tutkimuksessa saattaa olla sovelluksia erilaisia ​​kiinteän kasvaimen tyyppejä.