Krooninen sairaus

tiivistelmä

Colon syöpä on aiheuttanut useita genomista muutoksia, jotka johtavat perimän epävakaisuuden (GI). GI esiintyy molekyyli polkuja Mikrosatelliittimarkkerien epävakaus (MSI) ja kromosomi epävakaus (CIN), joilla on kliinisesti havaittu Mikäli osakkeita noin 15-20% ja 80-85%. Säteily lisää paksusuolen syövän riskiä indusoimalla GI, mutta vähän tiedetään erilaiseen lopputulokseen MSI ja CIN. Atk-mallinnus voi helpottaa ilmiöiden ymmärtämistä nimetty yllä. Kattava biologisia malleja, jotka yhdistävät kaksi tärkeintä molekyyli polkuja paksusuolensyöpä, on sovitettu esiintymisestä of Japani a-pommi eloonjääneitä. Edullinen malli valitaan mukaan tilastolliset kriteerit ja biologiseen uskottavuuteen. Painatuksia soluihin perustuvien prosessien seuraannossa adenooma sinoomaan tunnistetaan malli iästä riippuvuudet ja maallinen suuntaukset esiintymisestä. Malli parametrit osoittavat huomattavaa noudattamisesta mutaationopeudet ja kasvu hinnat adenooma, joka on raportoitu viimeisten viidentoista vuoden aikana. Malli tulokset viittaavat siihen, että CIN alkaa aikana fissio suoliston kryptissa. Kromosomipoikkeavuuksia generoidaan on huomattavasti koholla nopeudella joka suosii kasvun kiihtymisestä syöpää edeltävä adenooma. Mahdollisesti ohjaa suuntaus länsimaistumisen että Japani ruokavalio, esiintymistiheys CIN reitin lisääntynyt erityisesti myöhemmissä syntymäkohortteihin, kun taas hinnat liittyvät MSI pysynyt vakiona. Epätasapainossa lukumäärän CIN ja MSI tapauksissa alkoi ilmaantua 1980, kun taas aiempina vuosikymmeninä tapausten määrä oli lähes yhtä paljon. CIN polku on voimakas radio-herkkyys, luultavasti tehokkaampi miehillä. Nuorista syntymäkohorttien molempien sukupuolten liikaa absoluuttinen säteily liittyvää riskiä CIN on suurempi mukaan suuruusluokkaa verrattuna MSI liittyvän riskin. Noudattaminen reittiin erityisiä riskejä parantaa määrittämistä todennäköisyys syy säteilyn aiheuttama paksusuolensyöpä yksittäisillä potilailla, jos altistuminen historiaa tunnetaan.

Citation: Kaiser JC, Meckbach R Jacob P (2014) genomin epästabiilisuuden ja Radiation Risk in Molecular Keinot Colon Cancer. PLoS ONE 9 (10): e111024. doi: 10,1371 /journal.pone.0111024

Editor: Peiwen Fei, Havaijin yliopiston Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 29 tammikuu 2014; Hyväksytty: 28 syyskuu 2014; Julkaistu: 30 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Kaiser et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Euroopan komission FP7 hanke EpiRadBio (fissio-2010-3.1.1, projekti ei. 269553). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

syövän syntymiseen vaikuttavat useat genomista muutoksia, jotka johtavat perimän epävakaisuuden. Kaksi tärkeintä molekyyli muotoja genomin epästabiilisuuden on havaittu kudoksen peräsuolen kasvaimia. Korkean tason mikrosatelliittien epävakaus (MSI) näkyy, jos DNA mismatch korjaus (MMR) geenien ovat viallisia. MSI kasvainten näytteille usein mutaatioita lyhyessä toistuvia DNA-sekvenssejä kutsutaan mikro-satelliitteja. Noin 15-20% satunnaisia ​​tapauksia liittyy MSI joka alkaa usein hiljentäminen MMR-geenin

MLH1

promoottoriaktivoinnilla metylaatio. Kromosominen epävakaus (CIN) muodostaa toisen muodon perimän epävakaisuuden joka yhtä selkeitä. CIN kasvaimet ovat runsaasti heterogeenisyyttä kromosomi kopiomäärä ja rakenne (nimeltään aneuploidia), kun taas MSI kasvaimet ovat lähes diploidi muutamia karyotyyppitutkiraus poikkeavuuksia. CIN liittyy menetys villityypin kopiota tuumorisuppressorigeeneille (APT), kuten

APC

,

TP53

tai

Smad4

jotka säätelevät kasvua ja kuolema solujen tuumorigeenistä mutaatioita. CIN kasvaimet ovat mikro-satelliitti vakaa tehokkaalla yhteensopimattomuuden korjauksen. Noin 80-85% Kolorektaalituumorien ovat CIN (tai matalan tason MSI) tyyppi. Kuitenkin CIN ja MSI voivat jakaa molekyylien ominaisuuksia, kuten mutaatiot

BRAF

geenin tai CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP). Polut eivät ole toisiaan poissulkevia ja tarkemman reitin luokitus on ehdotettu [1] – [8].

Noin 20-30%: lla peräsuolen syöpä hallussaan familiaalinen riski kahden tai useamman ensimmäisen tai toisen asteen sukulaisten ottaa peräsuolen syöpä, mutta vain 5-10% kaikista potilaista sairastuminen tiukan perinnöllinen tavalla [9]. Kaksi tärkeintä fenotyypit ovat perinnöllisiä polypoottinen peräsuolen syöpä (HNPCC tai Lynch oireyhtymä) ja familiaalinen adenomatoottisen polypoosin (FAP) [10]. FAP muodostaa perinnöllinen muoto CIN reitin. Ituradan mutaatio APC-geeni on havaittu noin 80% FAP potilaista [9]. FAP ja heikennettyjä FAP liittyvät myös bi-alleelinen perinyt mutaatioita

MutYH

geeni näyttämättä

APC

mutaatioita [11]. HNPCC liittyy MSI polku ja aiheuttaa noin 3% Kolorektaalituumorien [10].

Ympäristötekijät ja elämäntapaan voidaan vaikuttaa myös muodostumiseen kolorektaalisyövän mutta vaikutus voi vaihdella paksusuolen ja peräsuolen [12]. Toistaiseksi analyysiä, joka keskittyy eliniän tutkimus (LSS) a-pommi perhe, Japanin asetus on erityisen kiinnostavaa. Westernized ruokavalio on todettu olevan tärkeä syy kasvua paksusuolen syövän esiintymisen Japanissa [13]. Ilmaantuvuusluvut lähentyneet kuin Yhdysvalloissa väestön 1950 on 1990-luvun puolivälissä [14].

Useat matemaattisia malleja on kehitetty kuvaamaan tärkeimpiä biologisten prosessien paksusuolen syövän synnyn. Malli yhdellä polku paksusuolensyöpä on sovitettu esiintymisestä valvonta-, epidemiologia ja Lopputulokset (SEER) rekisteri [15].

APC

menetys sisällytettiin promoottori geneettisen kaaoksen sopusoinnussa Knudson kaksi osuma paradigma syövän synnyn. Samalla käsitteellinen malli on ehdotettu, joka pidetään CIN kuten varhainen tapahtuma [16]. Solut kuljettaa CIN ominaisuus yhdessä vaiennetaan

APC

geenejä oletetaan olevan huomattavasti koholla mutaationopeudet verrattuna solujen vaiennetaan

APC

geenejä yksin. Molemmat mallit sisällytettiin vertaileva analyysi viisi mekanistinen malleja ja kuvaava malli, joka on asennettu näkijä data [17]. Perustuen hyvyys sovituksen kriteerit ole selkeää voittajaa syntynyt tässä harjoituksessa. Kartoittava tutkimus malleja, jotka nimenomaan tavoitteena oli tunnistaa piirteitä MSI ja CIN että näkijä tiedot eivät tuota vakuuttavia todisteita [18]. Tyypillinen aikataulut kehittämiseksi syövän esiasteita ja kasvaimen kasvua eri sivustoja maha-suolikanavan (mukaan lukien paksusuolen) on havaittu käyttämällä monivaiheista kloonilaajenemisen (MSCE) mallien näkijän data [19], [20] . MSI kasvaimet ovat harvoin löytyy distaalisessa paksusuolessa [2]. Verrattuna proksimaaliseen paksusuolen hieman nopeampaa adenooma kasvu on havaittu distaalisessa paksusuolessa, mahdollisesti aiheuttama ero onkogeeninen dynamiikkaa CIN ja MSI polkuja [21]. Mikään edeltäjä mallien yksiselitteisesti löysi painatuksia erillisiä molekyylitason väyliä esiintymisestä ja peräsuolen syövän näkijä kohortissa.

mekanismeja, jotka liittyvät säteilyn perimän epävakaisuuden vielä ole täysin selitetty [22] – [24]. Säteilyn aiheuttamien genomin epästabiilisuuden ja muiden molekyylien säteilyn vaikutuksia on jäljitelty biologisesti perustuvia malleja syövän useiden elinten [25]. Voit arvioida säteilyn riskit yksinkertainen kaksivaiheinen malleja aloittamisesta ja edistäminen on sovellettu esiintymisestä alkaen toisioakseliin kohortin [26], [27]. Nämä mekanistinen mallien kanssa säteilyn vaikutukset tukeutunut yhtenäinen kuvaus kasvaimia aiheuttavasta prosesseja, jotka eivät ratkaisseet elinspesifisiä erityispiirteet.

monissa elimissä, kuten paksusuolessa, arviot ylimääräinen absoluuttinen riski (EAR) ja ylimäärä suhteellinen riski (ERR) johdetaan toisioakseliin tietoja kuvausmallit [28]. Tällaisia ​​arvioita pidetään hyväksymä standardi valiokuntien BEIRVII [29], ICRP [30] ja UNSCEAR [31], jotka antavat suosituksia säteilysuojeluun. Niitä sovelletaan korvausvaatimukset ydin- työntekijöiden ja Yhdysvaltain armeijan veteraanit [32]. Erityisesti paksusuolensyöpä, luotettava riski kertoimet tarvitaan riski-hyöty-analyysin massa seulontaa tietokonetomografia colonography (CTC) [33].

Tässä tutkimuksessa biologisesti perustuvaa mallinnusta käytetään havaitsemaan painatuksia asiaankuuluvia tuumorigeenistä prosessien paksusuolen syövän toisioakseliin esiintymisestä. Sen tarkoituksena toistamaan osuuden kliinisesti havaittu tapauksia MSI ja CIN polkuja. Molempien sukupuolten kokonaisriski ja reittiin erityisiä riskejä verrattuna tavalliseen riski kertoimet kuvausmallit.

Materiaalit ja menetelmät

LSS aineisto paksusuolen syövän ilmaantuvuuden

elokuussa 1945 asukkaat Hiroshiman ja Nagasakin oli akuutisti alttiina sekoitettu alan γ-säteilyn ja neutronien kahdesta a-pommiräjähdykset. Yksittäiset säteilyannokset ovat edustettuina uusin dosimetriassa järjestelmä DS02 [34]. Jotta neutroni osuus koko paksusuoli annoksen paino kymmenestä käytetään joka motivoi suurempi biologinen tehokkuus. Esiintymisestä kiinteiden syöpien kerättiin vuodesta 1956 lähtien 120 321 jäsentä toisioakseliin kohortin arvioida myöhään terveysvaikutuksia. Aiheet tuli kaikissa ikäryhmissä ja ei valittu ennestään sairaus.

LSS kohortti luotiin ositettu satunnaisotos koko saatavissa väestö tällaisten eloonjääneitä, mukaan lukien kaikki käytettävissä eloonjääneet, jotka olivat olleet altistuvat pommeja proksimaalisessa etäisyyksillä. Sen lisäksi laaja keruuta ja altistumistiedot alkuvuosina jälkeen kohortin alusta kohortti on noudatettu kuolleisuus käyttäen valtakunnallinen tiedot Japanissa ja syövän ilmaantuvuus kasvain perustetut rekisterit sekä Hiroshiman ja Nagasakin. Käyttö Hiroshiman ja Nagasakin kasvain rekisterit tarkistetaan säännöllisesti institutionaalisten tarkastuslautakunta Säteilyturvakeskuksen Effects Research Foundation (rerf) ja rekisterit. Protokollia käytetään elintärkeä asema ja kuolinsyy toteamista vuonna toisioakseliin säännöllisesti tarkistaa rerf aluksella. Protokollat ​​sisältävät varmuus siitä, että potilastietoja olisi pidettävä luottamuksellisina, ja antaa luvan käyttää tallennettuja tietoja. Suostumuksella kasvain rekisterien, The rerf ikäluokat rutiininomaisesti sidoksissa rekisterien tunnistamaan kasvaimia keskuudessa kohortissa jäsentä. Täydellinen LSS datasarja on julkisesti saatavilla tiedostoon

lssinc07.csv

päässä rerf verkkosivuilla. Sarja koostuu 24 205 täysin tunnistetiedoista Poisson kirjaa ryhmitellään muodossa, joka estää yksilöllisten potilastietoja.

Vaikka syövän synnyn säädöksillä hyvin samanlainen paksusuolen (ICD10: C18) ja peräsuolen (ICD10: C20), peräsuolen data hylätään esillä olevassa tutkimuksessa. Säteily riski peräsuolen on merkityksetön toisioakseliin [28]. Htv (PY) ja tapaukset yli 4 Gy suojattu ilmakerman on jätetty välttämään mallintamiseen deterministisiä säteilyn vaikutuksia. Nämä rajoitukset vähentää paksusuolisyövän tapauksissa 8 (5 miestä /3 naista) 1508 (taulukko A4 viitejulkaisussa. [28]). Yhteenveto LSS tietojen paksusuolen syövän esiintyvyys on esitetty taulukossa 1.

Henkilö vuoden painotettu keskimääräinen annos on noin 0,081 Gy molempien sukupuolten yhteenlaskettu on hyvin samanlainen kuin kohde-painotettu keskimääräinen annos of 0,083 Gy (0,085 Gy mies, 0,081 Gy naispuolinen). Tapaus painotettu keskimääräinen annos molempien sukupuolten yhteenlaskettu on 0,12 Gy. Korkeampi arvo tapaukselle keskipitoisuus osoittaa yhteenliittymän paksusuolensyöpä ja säteily. Mutta yhdistys näkyy etenkin heikompi naisilla kuin miehillä. Tämän havainnon varmistamiseksi, suhteellinen riski ryhmien alhainen tai kohtalainen (0,005-0,25 Gy) annos ja kohtalainen tai suuri ( 0,25 Gy) annokset on laskettu verrattuna valottamattomat ( 0,005 Gy) väestöstä. Raaka tiedot osoittavat merkittävää suhteellinen riski ryhmässä on keskivaikea tai suurina annoksina vain miehille tai molempien sukupuolten yhteenlaskettu (taulukko 2). Suhteelliset riskit raa’asta tiedot ovat vain ohjeellisia ja voi korvata asianmukainen riskinarviointi tutkimus.

Mekanistiset malli

Tämä solu-pohjainen malli kaksi molekyyli polkuja paksusuolensyöpä ( Lyhyesti kaksi polkua (TP) malli) tukeutuu kasvun käsite valvonta syövän esiasteita talonmies ja portinvartija geenit [35], [36]. Vaikka solujen tasausta ja paikkatietojen liikkeen rooli kasvainten synnyssä [37], nämä kaksi polkua malli koskee vain kinetiikka mutaatiot ja solujen kasvua.

Colon epiteelin koostuu yhden solun kerroksen järjestetty sormi-muotoinen kryptissa. Jokainen monista miljoonan crypts taloa pieni kantasolun väestön kapealla alareunassa. Koko väestöstä terveitä kantasoluja on homeostaasin ja voi tuottaa kaikki suoliston solutyyppejä epäsymmetrisen jako [37]. Tämä prosessi yleensä luo yhden muuttunut tytärsolu ja jättää muut tytärsolu ennallaan. Yksinkertaistetussa käsitteellinen malli kuvion 1 väyliä syövän aloitetaan joko bi-alleelinen mutaatio

APC

geenin (CIN) tai bi-alleelinen metylaatio

MLH1

geenin ( MSI) [1]. Molemmat geneettisiä muutoksia syntyy epäsymmetrinen solunjakautumisen. Perustaso hinnat ν

I1 ja ν

I2 varten geneettisten muutosten ensimmäisen ja toisen osuman voida määrittää itsenäisesti [19]. Nämä kaksi peräkkäistä hinnat on määritetty sama mutta erot reittejä sallittiin. Ei vielä oletukset solun kinetiikan kahdessa tiemallilta tehtiin.

Greek symbolit merkitsevät hinnat mutaatio tai hypermetylaation (ν) kuin geneettisiä muutoksia peräkkäin molemmissa alleeleissa, ja hinnat symmetrinen solunjakautumisen (α) tai inaktivaation (β); Geneettisesti muuttunut solut syntyvät epäsymmetrinen solunjakautumisen (merkitty pari suora ja taivutettu nuolet, normaaleille kantasoluja vain suoraa nuolta käytetään selittämään homeostaasiin); nopeuden λ

CIN epävakautta tapahtumia CIN (pari vihreät nuolet) riippuu kohortti; suurissa adenooma ainakin yksi pahanlaatuisten syöpäsolujen johtaa kasvaimen, joka havaitaan sen jälkeen kiinteä viive t

lag = 5 v; rosoinen pultit (keltainen) osoittaa säteilyn tavoitteet edullisen kaksi tiemallilta TP4.

kloonilaajenemisen solujen kasvaimia aiheuttavasta mutaatioita synnyttää uudisvaurioiden, joissa tapahtuu edelleen siirtymiä matkalla syöpään. Clonal kasvu käynnisti solujen on stokastinen prosessi, alkuvaiheessa klooneja voi kuolla pois tai hengissä. Kasvu adenooma alkaa elossa klooneja erillisissä kryptissa (monocryptal adenooma). Oletetaan, että sykli krypta fissio ja sukupuutto hallitsee kloonilaajenemisen sovellettavien premaligni soluissa tässä varhaisessa vaiheessa [38]. Crypt fissio on hyvin hidas prosessi, joka tapahtuu keskimäärin kerran 2-3 vuosikymmeninä [37]. Kahdessa tiemallilta aloitti solut joko jakaa symmetrisesti nopeudella α

I tai inaktivoituvat (eli apoptoosin tai sukupuuttoon) intensiteetillä β

I. Suora toiminnallinen suhde netto kasvuvauhti γ

I≈α

I-β

I ja nopeus crypt fissio ei ole ilmeinen, koska γ

I kuuluu tapahtumia yksittäisiä soluja ja krypta fissio liittyy monia soluja. Kuitenkin molemmat hinnat riippuvat samoihin solun kinetiikan ja vastaavat numeeriset arvot tällaisten hinnat vaikuttavat realistisilta. Koska tehokas verkko parametri γ

I kuvataan kasvudynamiikkaa yhdessä monocryptal adenooma ja kryptassa syklin yhtä molemmille reittejä. Crypt fissio normaalilla nopeudella on mekanismi, joka leviää inaktivoidun APT kuten

APC

tai

MLH1

ihmisen paksusuolen [39]. Kasvun aikana varhaisen adenooma ohimenevä malleja MSI ja CIN hajaantuvat johtuen mahdollisesti eri vaikutuksista vaiennettu APT kummassakin reittejä. Mallissa reitit käsitellään itsenäisinä jotta esiintymistiheys eri reittejä voidaan lisätä saamaan koko esiintymistä. Todellisuudessa joissakin molekyyliprosessien kuten vapautettu WNT signalointi löytyy molemmat reitit [4] – [6], [8].

Yksi muuntamiseen mutaatio ν

MSI päättelee MSI polku luomisen ainakin yhden pahanlaatuisten syöpäsolujen, joka johtaa kasvaimen. Vaikka MSI polku osoittaa suurempaa monimutkaisuutta, yksinkertaistamista on perusteltu pieni määrä odotetaan syövän tapausten MSI [2].

CIN polku jatkuu epävakautta tapahtuman nopeuden λ

CIN joka edeltää kloonikasvuun suuremmissa adenooma. Tilille elämäntapa suuntauksia, λ

CIN skaalataan eksponentiaalinen exp [l

b (1915.6-

b

)] joka kasvaa syntymävuosi

b

. Nettokorko stokastisten kloonikasvuun γ

CIN≈α

CIN-β

CIN CIN solujen määritetään eroa symmetrinen solunjakautumisen α

CIN ja inaktivaation β

CIN. Transformation of CIN solujen mutaatioaste ν

CIN ainakin yhden syöpäsolujen, joka johtaa kasvaimen, katsotaan lopullinen harvinainen tapahtuma kasvaimen in CIN kautta. Molemmissa reittejä kiinteä viive t

lag = 5 v valitaan ajaksi, kunnes ensimmäinen syöpäsolujen kasvaa kliinisesti merkittävästi kasvain.

Säteily toiminta on oletettu nopeuttavan ν

I2 toisen osuman alkuperäisen mutaatioita tai hypermetylaation. Vähentäminen inaktivaatiotaso β

CIN CIN soluja levitettiin toisen säteilyn vaikutus (kuvio 1). Vähentynyt solu inaktivointi on uskottava mekanismi edistää kloonikasvuun [40]. Yhdistetty säteily toimia solunjakautumisen ja inaktivointi tai jako yksin voitaisiin harkita, mutta eri säteilyn vaikutuksia edistämisessä on haitallista vaikutusta kunnossa tuloksiin. Säteily toimia epävakauttavan CIN tapahtuma ja muusta säteilystä tavoitteita (tuloksia ei raportoitu) on testattu samoin. Tilastollista laatua malli sopii on mitattu Akaike Information Criterion (AIC = poikkeavuuden + 2 x ei. Mallin parametrien N

par [41]).

numeerinen ratkaiseminen kahden polun malli

kaksi tiemallilla sopii matemaattinen puitteissa Pieni ja Wright [42], jotka ovat yleisen kaksivaiheisen kloonilaajenemisen (TSCE) mallin käyttöön Moolgavkar ja Knudson [43]. TSCE malli perustuu kahden nopeutta rajoittava mutaatioita, jotka on erotettu kloonilaajenemisen aloitettu soluja. Mutaationopeudet ja hinnat solunjakautumisen tai inaktivaatio kohdellaan ohimenevä Poisson pisteprosessit solujen syntymän ja kuoleman, joka ilmaistaan ​​joukko master yhtälöt [44]. Lähestymistapa ratkaista TSCE malli paloittain jatkuvan mallin parametrit on laajennettu suuremman joukon master yhtälöt kahden polun malli [45]. Tämä sarja on muuttunut järjestelmään kytkettyjen differentiaaliyhtälö on Ricatti tyyppiä, joka on ratkaistu tehokkaasti noin iteratiivinen algoritmi laskemiseksi selviytymisen toiminto. Vaaroja saadaan numeerinen eriyttäminen selviytymisen toiminto. Yhteenlaskettu vaara kahden polun mallissa erityiset summa vaaraan erillisen MSI ja CIN malleja. Matemaattinen sanat vastaavista malleista on annettu viite. [19] (MSI ilman t

viiveellä) ja viite. [20] (CIN ilman t

viiveellä) merkintä, joka on sovellettu tässä tutkimuksessa samalla tavalla.

tunnistaminen mallin parametrien

Kahdeksan eri parametrien biologinen siirtymisnopeuksia on esitetty kuvassa 1. Nämä hinnat olisi ainakin periaatteessa saatavilla kokeellista tutkimusta. Mutta differentiaaliyhtälöt kahden tiemallilta on ilmaistu kannalta vähemmän intuitiivinen tunnistettavissa parametreja. Tunnistettavuutta ongelma seuraa matemaattinen malli rakenne ja ei voi poistaa nostamalla tilastollinen teho [46]. Vuonna ns deterministinen versiot MSI ja CIN malleja vaihtelut klooni koko laiminlyödään. Koska hinnat TSG (

APC

,

MLH1

) inaktivoinnissa ja varhaisen kloonilaajenemisen on asetettu yhtä kun sarjan tilastollisten testien (katso jäljempänä), neljä deterministinen lähtötilanteen muuttujat R

MSI, γ

I, R

CIN ja γ

CIN voidaan tunnistaa sovi. R

MSI ja R

CIN koskevat vaaran yksinkertaisen Armitage-Doll malli kerrotut mutaatioita hinnat. Tässä tutkimuksessa koko stokastisen versioita sekä malleja käytetään. Ne riippuvat lisäksi kahteen stokastista parametrit δ

I ja δ

CIN joka vaihtelusta kloonin kokoa. Aikana klooni syntymän tällaiset vaihtelut ovat tärkeitä, koska ne voivat aiheuttaa sukupuuttoon. Väliset suhteet tunnistettavissa lähtötason parametreja ja biologiset siirtyminen työvoiman on esitetty taulukossa S1 File S1. Deterministinen parametrit usein hallussaan pienempi epävarmuustekijöitä kuin stokastisia parametrejä. Erottaminen stokastisten vaikutusten deterministisiä vaikutuksia stabiloi Sovitusmenetelmän.

Parameter arviointi ja epävarmuusanalyysi

Mecan ohjelmistopaketti on käytetty esikäsittelyä ryhmitettyjen tietojen regressio, vertailu havaittu ja odotettu tapauksissa ja simulointi epävarmuustekijät [47]. Paketti on kirjoitettu C ++ ohjelmointikielellä. Sen olio-suunnittelu perustuu erilliseen kirjastoja käsittelyyn epidemiologisten aineistoja sekä uusien mekanistinen tai kuvaileva riskimallien. Kirjastot ovat sidoksissa laskennallisen ydin, joka suorittaa perustoimintoja todennäköisyyden minimointi ja simulointi epävarmuustekijöitä riskien arvioihin. Kiitos korkea standardointi, uusia projekteja radio-epidemiologinen analyysi voidaan perustaa vain vähän ohjelmointia. Rinnakkaistamiseen on saavutettu liittämällä koodin toimintoja OpenMP kirjaston (www.openmp.org).

Mecan sisältää C ++ kirjasto Minuit2 CERN jota käytetään minimointiin -2 ln

L

jossa

L

merkitsee Poisson todennäköisyyttä [48]. Poisson poikkeavuus saadaan vähintään -2 ln

L

joka saavutetaan suurimmalla todennäköisyydellä arvioiden (MLE) mallin parametrit. Oletetaan, että parabolisen lähentäminen alueen ympärillä minimi on pätevä. Tällöin Wald-pohjainen keskivirheet (SE), luottamusväli (CI

LP) alkaen todellisen todennäköisyyden profiilin ja korrelaatiomatriisin voidaan laskea mallin parametrit. Luottamusväli (CI) riskiestimaattien lasketaan Monte-Carlo simulointi. Tulokset Mecan todettiin olevan hyvässä kanssa EPICURE paketti, joka on vakio-ohjelmisto analysointia varten radio-epidemiologista tietoa [49].

käsitteellinen malli kuvion 1 eri yksilöitävissä lähtötason parametreja sekä reittejä ja molempia sukupuolia. Mutta eri parametrejä on pidetty mallissa vain, jos sovi parannettiin todennäköisyydellä vähintään 95% (tai poikkeavuuden aleni vähintään 3,8 pistettä) on uskottavuusosamäärä (LRT). Säteily riippuvat parametrit on lisätty vain, jos ne siirretään saman LRT. Yksityiskohtaisempia tietoja tilastolliseen analyysiin lähestymistapa mallin parametrien valinta on annettu viite. [50].

Tulokset

hyvyys-of-fit

Taulukossa 3 Poisson poikkeavuudeksi ja AIC varten testattujen mallien näkyvät. Vuonna mekanistinen TP mallien kiinteästä viive t

lag = 5 v laskettiin ylimääräisenä mallin parametrien, loput tunnistettavissa parametrit on määritetty sovi. Kaksi tiemallilla

TP0 ilman säteily tarjoaa vertailukohdan mallien TP1 on TP4, jotka osoittavat samankaltaisia ​​hyvyys sopii eri säteilyn tavoitteita. Vaihtaminen säteilyn miehille vain mallissa TP3 by unisex säteilyn toimia epävakautta CIN tapahtumaa ei parantanut sovi verrattuna malliin TP1. Malli TP4 tuotti alin Poisson poikkeavuuteen ja AIC, ja se on edullinen riskien arviointiin tässä tutkimuksessa. MLE, SE ja σCI

LP todennäköisyyttä profiilin annetaan taulukossa 4 yksilöitävissä parametrit. Säteily riippuva versiot mekanistinen malleista Meza et al. [19] (M1, kuva S1 File S1), ja Little ja Li [17] (M2, kuva S2 File S1) tuotti AIC-arvot, jotka tulivat ulos korkeampi 13 pistettä ja 8 pistettä, vastaavasti. Asentaminen säteily riippuva versio koko MSCE mallia Lyypekki et al. [20] ei ole onnistunut. Estimaatit malleja M1 ja M2 on esitetty taulukoissa S2 ja S3 File S1. Perustaso parametrit mallin M1 suunnilleen samaa mieltä kuin kolmivaiheisen mallin ref. [19]. Mallin M2 alhainen poikkeavuuteen saavutettiin, mutta parametriestimaatit ovat huomattavan erilaiset molempia sukupuolia. Miehillä kiihtyvyys myöhemmissä vaiheissa kloonikasvuun todettiin mutta päinvastainen suuntaus naisten on biologisesti epätodennäköinen. Mallissa M3 MSI ja CIN reittejä käsitellään yhdessä TP malleja, mutta ensimmäinen vaihe kloonilaajenemisen on jätetty pois CIN polku. Säteily toimii samanlainen malleissa M3 ja TP4 (katso taulukko S4 ja kuva S3 File S1). MSI polku mallin M3 voisi kuvata deterministisesti koska vaikutus vaihtelut kloonin koko oli merkityksetön (eli δ

MSI = α

MSI ν

T, MSI≈0). Verrattuna malli TP4 malli M3 tuotti hieman huonompi ΔAIC 2,9 pistettä. Preston et ai. [28] kehitti kuvausmallit ERR (kutsutaan Derr) ja EAR (kutsutaan HYVÄ), jotka kunnostetaan esillä hieman rajoitettu LSS aineisto. Koska ero tuloksissa on vähäinen tässä viitataan takaisin ref. [28] varten laajaa keskustelua. AIC arvot kuvausmallit ovat noin 30 prosenttiyksikköä korkeampi verrattuna edullisen kaksi tiemallilta TP4.

Biologiset parametrit solupohjaisille prosesseihin

Hakeminen LRTs on 95% tasolla poistaminen tilastollisesti merkityksetön parametrien mahdollisuus vähentää mallin monimutkaisuutta. Aloittava hinnat ensimmäisen ja toisen osuman asetettiin yhtäläisten ν

I1 = ν

I2 = ν

I sillä reittiin erityistä hoitoa hylkäsi asianmukaisella LRTs. Määrien varhaisen kloonikasvuun γ

Olen myös tuli hyvin samanlaiset sekä väyliä ja ne on asetettu yhtä hyvin. Sovitus kaksi polkua mallia molempia sukupuolia erikseen tuottivat samankaltaisia ​​mutaationopeudet (mukaan lukien syntymäkohorteittain riippuvuudet) ja hinnat varhaisen kloonikasvuun. Erottelua sukupuolten ollut tarpeen näiden muuttujien perusteella LRTs. Kuitenkin suhteellisen pieni ero, että sukupuoleen erityinen määrien kloonikasvuun γ

CIN lopulla adenooma oli erittäin merkittävä. Häiriintynyt kasvatettiin yli sata pistettä, jos kasvu on asetettu yhtä molempien sukupuolten.

Vuodesta arviot tunnistettavissa parametrit (taulukko 4) biologisen perustason hinnat kahden polun mallia TP4 voidaan johtaa, jos oletukset kokonaismäärästä alttiita kantasoluja N, ja määrien symmetrinen solunjakautumisen aloitettujen solujen α

I ja horjuttanut CIN solujen α

CIN tehdään. Määrä kantasoluja on arvioitu n. 10

8: n tarkkuudella suuruusluokkaa [51], [52]. MSI kasvaimia lähinnä proksimaalisessa paksusuolessa siten, että (kertoimella 2-3) pienempi määrä alttiita kantasoluja voidaan harkita MSI polku [2]. Kuitenkin biologinen parametri N yksinään ole tunnistettavissa ja epävarmuustekijät Arvioiden muuttujat, kuten N ovat liian suuria todistaa vaikutuksia eri arvoja LSS data. Siten sama arvo N on sovellettu MSI ja CIN polkuja johtamiseksi inaktivaatiotaso ν

I. Solunjakautumisen hinnat 9 v

-1 adenooma ja 29 v

-1 alussa karsinooma on raportoitu [53]. Jos näitä arvoja on määritetty a

I ja α

CIN, hinnat muuttamassa mutaatioiden ν

MSI, ν

CIN, ja solun inaktivaatioon hinnat β

I, β

CIN voidaan laskea. Arvot biologinen lähtötason parametreja, jotka kuvaavat solujen kinetiikka edullisen kaksi tiemallilta TP4, on koottu taulukkoon 5.

Case osakkeita ja säteilyn riskejä molekyyli polkuja

Kyky toistamaan tapauksessa osuudet 15-20% MSI koulutusjakson ja 80-85% vuonna CIN reitti on tärkeä testi biologinen uskottavuus kahden polun mallia TP4. Taulukossa 6 lasketun MSI osake noteerataan täydelliseksi seurantajakson ja tapauksissa, kirjataan ennen ja jälkeen 1980. Vuonna alkuvaiheessa osakkeet MSI tapauksissa ja CIN tapaukset ovat suunnilleen yhtä suuret. Sillä myöhemmin kauden ennustettu MSI osuus 17% (miehet 11%, naiset 21%) on yhtä mieltä huomattavan hyvin kliinisesti havaittu data [4]. Koko ajan säteily 64 (MSI: 10) lisätapauksia molemmilla sukupuolilla. Naisille arvot ovat 19 (MSI: 7) ja miesten 45 (MSI: 3). Kuvio 2 osoittaa, että erityisesti naisille MSI tapauksissa näkyvät aikaisintaan CIN tapauksissa. Myös hyvä sopimusmallin M3 ennusti 22% MSI tapauksista koko ajan ja 15% vuoden 1980 jälkeen katsoo, että CIN polku mallit M3 ja TP4 osoittavat samanlaisen säteilyn riski, suhteellinen riski MSI polku on pienentynyt yli tekijällä kahden mallin M3.

mallit Derr ja HYVÄ pidetään kvasi-standardin säteilyn riskinarviointiin. Yleensä arvioita EAR ja ERR ennustetaan alempi kahdella tiemallilla TP4 verrattuna kuvausmallit Derr ja HYVÄ (kuviot 3 ja 4, taulukko 7). Laskettaessa reittiin erityisiä liikaa riskejä vain panosta yhden polun käytetään.

Only MLE on esitetty reittiin erityisiä ylimäärä riskeistä MSI (sininen) ja CIN (vihreä).

Only MLE on esitetty reittiin erityisiä ylimäärä riskeistä MSI (sininen) ja CIN (vihreä).

keskustelu

biologinen uskottavuus kaksi tiemallilta

heterotsygoottisuuden menetys (LOH)

APC

geenin ja hiljentäminen

MLH1

geeni kehittyisivät samanlaisen aikataulun [3]. Arvio alkuperäisestä mutaatiovauhtia ν

I (taulukko 5) on yhtä mieltä hyvin hiljattain arvion noin 10

-5 v

-1 kohti kantasolujen varten somaattisen mutaation korko

APC

geeni [54], mutta ylittää vanhemmat arvioiden [15], [55] mukaan suuruusluokkaa. Ituradan mutaatioita (eli

APC + /+

osoitteeseen

APC +/-

ennen CIN) voi esiintyä sekä reittejä, mutta ei ole huomioitu erikseen kahdessa tiemallilta. Määrä unicryptal LOH in

MLH1

on arvioitu 2 x 10

-5 v

-1 per kantasolu-tietojen perusteella HNPCC potilaista [53]. Siksi oletusta samanlainen hinnat aikaisin tapahtumia MSI ja CIN reitit ilmeisesti perusteltua sekä biologisten ja tilastolliseen.

arvioitua 0,057 v

-1 kloonikasvuun alussa syövän synnyn merkitsee Taulukko S2. Taulukko S3. Taulukko S4.