Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kehittyneen haimasyövän, monet hoito verrattiin gemsitabiinin (G ) standardina varsi satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa. Harvat annostelua on suoraan verrata toisiinsa satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa ja suhteellinen teho ja turvallisuus joukossa jää epäselväksi.

Methods

systemaattinen katsaus suoritettiin läpi MEDLINE, EMBASE, Cochrane Central Register Controlled Trials, ja ASCO kokous abstraktit toukokuuhun 2013 tunnistaa satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa, jotka sisältyvät kehittyneen haimasyövän vertaamalla seuraavien hoito: G, G + 5-fluorourasiili, G + kapesitabiini, G + S1, G + sisplatiini, G + oksaliplatiini, G + erlotinibi , G + Nab-paklitakseli, ja FOLFIRINOX. Kaiken selviytyminen ja ilman taudin etenemistä 95% luotettava alueet uutettiin käyttäen Parmar menetelmällä. Bayes useita Hoitovertailu suoritettiin vertailla hoito samanaikaisesti.

Tulokset

Kaksikymmentäkaksi tutkimuksessa tunnistettiin ja 16 otettiin mukaan meta-analyysi. Mediaani kokonaiselossaoloaika, elinaika ilman taudin etenemistä, ja hoitovaste G aseita kaikista tutkimuksista olivat samanlaisia, mikä viittaa siihen, mitään merkittäviä kliinisiä heterogeenisyys. Sillä kokonaiselossaolo, seka Hoitovertailu havaittu, että todennäköisyys, että FOLFIRINOX oli paras hoito oli 83%, kun se oli 11% G + napata-paklitakseli ja 3% G + S1 ja G + erlotinibin, vastaavasti. Yleinen riskisuhde varten FOLFIRINOX vs. G + Nab-paklitakseli oli 0,79 [0,50-1,24], ilman ilmeisiä eroja toksisuutta. Vaaroja suhteet suoralta pareittain vertailut olivat yhdenmukaisia ​​sekoitettu Hoitovertailu tuloksia.

Johtopäätökset

FOLFIRINOX näytti olevan paras hoito pitkälle haimasyövän toden- näköisesti, jossa suuntauksena parannusta eloonjääminen verrattuna muihin hoito epäsuoralla vertailuja.

Citation: Chan K, Shah K, Lien K, Coyle D, Lam H, Ko YJ (2014) Bayes-meta-analyysi Multiple Hoitovertailu systeeminen hoito-Advanced haimasyöpä. PLoS ONE 9 (10): e108749. doi: 10,1371 /journal.pone.0108749

Toimittaja: Jonathan R. Brody, Thomas Jefferson University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 15 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 25 elokuu 2014; Julkaistu: 06 lokakuu 2014

Copyright: © 2014 Chan et ai. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Data Saatavuus: Tällä kirjoittajat vahvistavat, että kaikki tiedot taustalla olevat havainnot ovat täysin saatavilla rajoituksetta. Kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: Keya Shah on lukenut lehden politiikan ja kirjoittajat tämän käsikirjoituksen on seuraavat kilpailevia intressejä: Yoo-Joung Ko ilmoitti, että hän sai tutkimukseen tukea ja palkkioita Sanofi-Aventis, ja Celgene; kuitenkin, hänellä ei ole osakeomistukseen. Loput Kirjoittajat ole kilpailevia intressejä julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One politiikkaa jakaa tietoja ja materiaaleja.

Johdanto

Haimasyöpä on 4

th johtava syy syövän kuolemaan Yhdysvalloissa ja 5

th Yhdistyneessä kuningaskunnassa [1], [2] useimmiten voidaan luokitella joko metastasoituneen tai paikallisesti edennyt ensimmäinen esitys [3]. Mahdollisesti parantava kirurginen resektio voidaan suorittaa vain 15-20% haiman syöpäpotilaiden [4], hoito tavoite suurin osa näistä potilaista on lievittävä luonteeltaan. Yli 15 vuotta, nykyinen standardi hoitoa edenneen taudin on kemoterapian gemsitabiinin yksinään (G), kun se oli esitetty faasin III satunnaistettu ohjaus tutkimuksessa (RCT) tarjoaa tehokkaampaa oireiden lievitystä vaatimaton 1 vuoden eloonjääminen etu (18% vs. 2%) verrattuna 5-fluoriurasiili [5]. Sen jälkeen, useita vaiheen II ja III RCT ovat pyrkineet parantamaan gemsitabiinin antituumorivaikutus kautta gemsitabiini-pohjainen yhdistelmä, jossa on sytotoksinen ja /tai kohdennettujen aineet, kuten kapesitabiinin, oksaliplatiini, erlotinibi ja sisplatiinin [6] – [10] . Viimeaikaiset tutkimukset ovat myös verrattuna gemsitabiini yksin gemsitabiinia plus Nab-paklitakselin (BKTL), ja yhdistelmä hoito ilman Gemsitabiinin koostuu foliinihappo, fluoriurasiili, irinotekaanihydrokloridi ja oksaliplatiinin (FOLFIRINOX) [11], [12]. Oikeudenkäynti G vs. BKTL havaittu tilastollisesti merkittävää vaaraa suhde (t) yleisen (OS) hyväksi BKTL yhdistelmän. Turvallisuutta analyysissä havaittiin, että vakavia hengenvaarallisia myrkyllisyyttä ei lisääntynyt bruttokansantuotteesta ja että haittavaikutukset olivat hyväksyttäviä ja hallittavissa. Siten tekijät päättelivät, että BKTL voidaan pitää uutena tehokas käsittely pitkälle haimasyövän [11]. Vuonna FOLFIRINOX tutkimuksessa elinaika oli merkitsevästi paremmin FOLFIRINOX ryhmässä, mutta lisääntynyt esiintyminen haittatapahtumia. Tutkimuksessa todettiin, että FOLFIRINOX olisi myös pidettävä ensilinjan vaihtoehto pitkälle haimasyövän potilaille; mutta koska turvallisuussyistä olisi varattava potilaille alle 75-vuotiailla ja hyvä suorituskyky tila [12]. Ei tällä hetkellä käynnissä kokeita suoraan vertailla BKTL ja FOLFIRINOX. Vaikka lisäksi näiden kahden solunsalpaajahoitoa ja niiden parannusta selviytyminen edustaa merkittävää viime edistystä gemsitabiini monoterapiaa, tehokkain kemoterapiaa strategia kliinisessä käytännössä on vielä määrittämättä.

Koska suora vertailu yhdistelmähoidot on testattu enimmäkseen vastaan ​​ainoana lääkkeenä gemsitabiini kuin kontrolliryhmään useimmissa kliinisissä kokeissa, suhteellisen tehokkuuden eri hoito on edelleen epäselvä. Näissä tapauksissa useita Hoitovertailu (MTC) voidaan käyttää syntetisoimaan todisteita RCT käyttämällä sekä suoria (head-to-head) ja epäsuoria (käyttäen yhteistä vertailuryhmässä) vertailut [13]. MTC ovat arvokkaita työkaluja, jotka käytetään usein terveydenhuollon päättäjät, kuten National Institute for Health and Clinical Excellence ja Kanadan viraston Drugs and Technologies in Health, joissa niiden käyttö on saamassa laajaa hyväksyntää [14], [15].

tämän tutkimuksen tarkoituksena oli suorittaa Bayes MTC, jotta voidaan määrittää tehokkain hoito pitkälle haimasyövän, ottaen huomioon tehokkuus ja turvallisuus profiilit kunkin hoito. Kautta analyysi, pystyimme saavuttamaan tämän tavoitteen.

Methods

Literature Etsi

Teimme systemaattisen kirjallisuuskatsauksen kautta MEDLINE, EMBASE, ja Cochrane-keskuksen rekisteri Controlled Trials tietokannat sekä ASCO kokouksen tiivistelmiä enintään 23. toukokuuta 2013. Kokeilut rajoittuivat ensilinjan hoitoon haimasyövän tai adenokarsinooma potilaille. Tutkimukset rajattiin satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), joka käyttää jotakin seuraavista kemoterapiahoitojen: G, G + fluorourasiili (GF), G + kapesitabiini (GCAP), G + S1 (GS), G + sisplatiini (GCis), G + oksaliplatiinin (GOx), G + erlotinibi (GE), BKTL, ja FOLFIRINOX. Näissä ohjelmissa määritettiin ennalta tekijät, koska ne ovat kliinisesti tavallisimmin pidetään hoitomuotoja kehittyneen haimasyövän kanssa ennen tutkimusten mukaan mahdollista hyötyä potilaille. Tuloksia kohteisiin sisältyvät OS, ilman taudin etenemistä (PFS), ja laatu 3/4 toksisuuksia. RCT jotka eivät sisältäneet joilla on pitkälle edennyt haimasyöpä suljettiin pois. Non-satunnaistettua tutkimusta ja jotka koskevat muiden pahanlaatuisten kasvainten kuten neuroendokriininen kasvaimia tai lymfooma, jätettiin pois. Tutkimuksissa verrattiin sädehoito, hormonaalisia tai geeniterapia, ja ne vertaamalla kemoterapiaa mitään hoitoa (paras tukihoito) jätettiin pois. Ei kieli rajoituksia oli otettu käyttöön. Artikkeleissa, jotka eivät olleet vapaasti käytettävissä meille on pyydetty kirjoittajien.

Seulonta

Kaksi itsenäistä kirjoittajat kirjallisuudesta hakutulokset ja mukana tutkimusten, jotka täyttivät ennalta määritellyissä kelpoisuusvaatimukset. Kun raportit päällekkäin tai monistettiin, me säilytti tutkimuksen uusimpien tietojen, joita voitaisiin käyttää meta-analyysi. Eroavuudet ratkaistiin yksimielisesti tai kolmannen tekijän. Meidän tarkastelu on raportoitu käyttäen PRISMA raportointiohjeisiin (tarkistuslista S1).

Data abstraktio ja analysointi

Data tallennetaan sisälsi seuraavat: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, tutkimus sijainti, hoitoannosohjelmat verrataan, potilaiden lukumäärä satunnaistettiin kuhunkin hoitoryhmään, potilaiden mediaani-ikä, potilaiden osuus, joilla suorituskykyä ECOG 0, 1, tai 2 ja potilaiden osuus, joilla on paikallisesti edennyt tai edennyt sairaus vastaavasti tallennettiin (Liite S1 ja S2). Käsittelyt lajiteltiin kategorioihin hoito: G, GF, GCAP, GS, GCis, GOx, GE, BKTL, ja FOLFIRINOX. Vaara bias arviointi tehtiin käyttämällä Cochrane riski bias työkalu [16].

puretut tiedot kustakin tutkimuksessa olivat: OS, PFS, objektiivinen hoitovaste (ObRR), ja esiintyminen haittatapahtumien (kuumeinen neutropenia, neuropatia, väsymys ja ripuli) kaikista solunsalpaajahoitojen. Jos mediaani arvot PFS ja OS olivat saatavilla, ne tallennetaan myös. Jos HRS OS ja PFS oli yksityiskohtaisesti julkaisussa, he olivat uuttaa suoraan, yhdessä 95%: n luottamusväli (CI) kohteesta Cox regressio. Muuten, HRS laskettiin käyttämällä menetelmiä, hahmotellaan Parmar et ai [17]. Kahden pyrstö p 0,05 arvo kirjattiin aina saatavilla onko tilastollisesti merkittävä ero havaittiin näiden kahden hoito vertailtavien. Kaksi itsenäistä kirjoittajat uuttaa tietoa ja poikkeamia tarkistettiin kolmas kirjailija päästä yhteisymmärrykseen.

Tilastollinen analyysi

ensimmäisen kerran pairwise vertailuja hoito pois tutkimuksista suoran näytön perusteella vain. Suoritimme sitten MTC Bayes malli. MTC yhteenlaskettu suora ja epäsuora todiste erityisiä pareittain vertailuissa ja annettiin tietoja monilla hoito voidaan verrata yksinkertaisella verkossa. Bayesin menetelmään yhdistää todennäköisyydet, funktiona parametrien kanssa ennen todennäköisyysjakauman aikaisempien tietojen perusteella, jotta saadaan taka todennäköisyysjakauman parametrien [18]. Posterior todennäköisyydet tarjota yksinkertaista tapa laskea tehokkain hoito ilman head-to-head tutkimuksissa. Piirtämällä posterior tiheydet suora ja välillinen, ja verkko arvioiden suoria ja epäsuoria todisteita voidaan yhdistää tarjota verkkoon arvio ja yksi vaikutus koko. Tämä vaikutus koko on suuremman tarkkuuden kuin mikä tahansa tyyppistä näyttöä yksin. Bayes lähestymistapa on läpikäynyt merkittäviä kehitystä viime vuosina ja pystyy valvomaan lähentymistä posteriorijakauma ja heijastavat epävarmuuden arvioinnissa heterogeenisyys, joka tarjoaa huomattavia parannuksia frekventistisessä random-vaikutukset malli, joka ei voi arvioida, että epävarmuus. Monimutkaisemmissa verkoissa, joihin osallistuu useita aseellisia tutkimuksissa Bayes lähestymistavat ovat kehittyneempiä ja helpommin kuin niiden frekventistisiin kollegansa [18], [19].

Analyysit tehtiin käyttäen Bayes Markovin ketju Monte-Carlo ( MCMC) näytteenotto WinBUGS, versio 1.4.3 ja ilmoitettava raportoinnin laatua Meta-analyysit (QUOROM) ja International Society for Pharmacoeconomics ja Outcomes Research (ISPOR) ohjeet. Vuonna WinBUGS, 3 ketjuja sovi 40000 burn-ins ja 40000 toistojen kukin. Arvio lähentymisen tehtiin käyttämällä mallia diagnostiikan, kuten jäljittää tontteja ja Brooks-Gelman-Rubin tilaston [20]. Malli fit määritettiin perustuen jäljellä poikkeavuuden ja poikkeavuudeksi tiedot kriteeri (DIC) kunkin tulosmittari. Satunnaisen vaikutuksia mallia käytettiin OS, PFS ja ObRR koska jäljellä poikkeavuuden oli pienempi kuin määrä rajoittamaton datapisteitä ja häiriintynyt tiedot kriteeri kaikkien näiden tulosten mittaamiseen suosi tätä mallia yli kiinteiden vaikutusten mallia. Kiinteiden vaikutusten käytettiin raportoinnissa toksisuuksia koska jäljellä poikkeavuuden ja DIC suosi tätä mallia. Käytimme seuraavat ei-informatiivinen ennen jakaumat: yhdenmukainen (0,2) varten keskihajonta satunnainen vaikutusten malli ja normaali (0, tau = 0,0001) ja log [HR] s. Non-informatiivinen prioritodennäköisyydet käytettiin, koska tämä mahdollisti koetuloksiin ilmoittaa tulokset, pikemmin kuin antaa vahvan prioritodennäköisyydet sanella tulokset.

Ensisijainen päätepiste oli käyttöjärjestelmä ja toissijaisia ​​muuttujia olivat PFS ja ObRR. OS ja PFS oli tiivistää log [HR], ObRR ja toksisuuksia tiivistää log [Odds Ratio]. Vaikutus koot on kuvattu 95% luotettava alueet (CR), koska ”uskottava” on sopivampi termi kuin ”luottamus” tehtäessä Bayesian MTC. Johdonmukaisuus suoria ja epäsuoria todisteita arvioitiin vertaamalla suoraan pareittain vertailu arvioiden tuloksia syntyy MTC. Todennäköisyys kunkin hoito on paras kaikista hoito laskettiin ranking suhteellisen tehokkuudet kaikkien hoito kunkin iteraation ja laskemalla osuus kunkin hoito on ensimmäisellä sijalla kaikissa toistojen [21]. Jotta voidaan arvioida vertailukelpoisuuden sisältyi tutkimuksia, Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin ja ilmoitetaan käyttämällä I

2 tilasto; arvo I

2 välissä 0% ja 100%, jossa 0% tarkoittaa, ei havaittu heterogeenisyys ja suuremmat arvot muuttuneet heterogeenisemmiksi [17].

Perustuen HR tuloksista MTC, yritimme hankkeen selviytymisen saavien potilaiden kunkin hoito ja vertasimme tuloksia mediaani OS G. Ennustettu mediaani laskettiin käyttäen mediaani 5,65 kuukautta G ilmoittamat Buris et al [5]. Survival arvioitiin perustuen MTC tuloksia ja menetelmiä esittämät Altman ja Andersen [22].

Tulokset

Literature Hakutulokset

Kuvio 1 esittää vuokaavion valintaprosessi tutkimuksissa mukana meidän meta-analyysi. 1269 tutkimuksissa tunnistettiin kirjallisuudesta, 386 tutkimukset suljettiin pois, koska ne olivat kopioita, ja 801 jätettiin jälkeen tiivistelmät tarkistettiin perustuu ennalta määritellyissä kriteerit. Niistä 82 tutkimukset, jotka tehtiin koko teksti tarkastelun, 25 suljettiin pois, koska ne olivat tiivistelmä täydet mukana tutkimuksessa, 22 oli erilainen verrattuna varsi, 4 olivat toissijaisia ​​analyyseja, 2 olivat elämänlaatu tutkimuksia, 2 yhdistettiin analyysejä, 1 tutkimusta ei ollut satunnaistettu, 1 oli arvio, 1 oli tuumorimarkkeri tutkimuksessa 1 oli turvallisuus analyysi, ja 1 tutkimus suljettiin, koska se oli retrospektiivinen. Kaksikymmentäkaksi tutkimuksessa tunnistettiin sisällytettävä tämän tarkastelun [6] – [12], [23] – [38]. 16 tutkimuksissa, joissa 5488 satunnaistettua potilasta sisälsivät riittävät tiedot sisällytetään määrällisiä synteesissä (meta-analyysi). Tutkimuksissa mukana meta-analyysi koostui 15 käsikirjoituksia ja 1 ASCO kokous abstrakti, joka myöhemmin julkaistiin koko käsikirjoitus [38]. Myöhempi julkaisu tarkasteli ja tulokset todennettiin ja havaittiin olevan identtinen tulokset raportoidaan alkuperäisessä tiivistelmä [11], [38].

Oli 13 tutkimuksia, jotka suljettiin sen jälkeen kun koko tekstin tarkastelun varten ” muista ”syistä. Syyt ovat seuraavat: 4 olivat toissijaisia ​​analyyseja, 2 olivat elämänlaatu tutkimuksia, 2 yhdistettiin analyysejä, 1 tutkimus ei satunnaistettu, 1 oli arvio, 1 oli tuumorimarkkeri tutkimuksessa 1 oli turvallisuus analyysi, ja 1 tutkimus jätettiin koska se oli retrospektiivinen.

tutkimus Laatu

tiivistelmä riskiä bias jokaista mukana tutkimuksessa löytyy liitteet S14 ja S15. Kaikki mukana tutkimuksissa satunnaistettiin ja 12 ulos 16 tutkimukset seurasi intention-to-treat analyysi ensisijainen päätepiste, mikä vähentää valinta bias ja poistuman bias, vastaavasti. Vain yksi tutkimus oli sokaiseva potilaiden tai henkilöstön. Vaikka sokaiseva tuloksiin arvioijien ei nimenomaisesti ilmoitettu, 13 tutkimukset oli OS ensisijaisena päätepisteenä, jotka eivät saa vaikuttaa lopputulokseen arvioija. Siksi on olemassa jäämisen riski on alhainen bias näissä tutkimuksissa. Jako salaaminen ei mainita missään tutkimuksissa, joten joitakin mahdollisia valinta poikkeama voi olla läsnä.

Trial Ominaisuudet

solunsalpaajahoitojen käytetty mukana tutkimukset olivat G vs. GF ​​(kolme tutkimusta ), G vs. GCAP (kolme tutkimusta), G vs. GS (kolme tutkimusta), G vs. GCis (seitsemän tutkimusta), G vs. GOx (kaksi tutkimusta), G vs. GE (yksi tutkimus), G vs. FOLFIRINOX (yksi tutkimus), GCAP + GOx (yksi tutkimus), ja G + BKTL (yksi tutkimus). Hoito strategia verkko on esitetty kuviossa 2. Kaikki kokeet mukana meta-analyysissä raportoitu mediaani PFS ja OS. Ei ollut merkittäviä kliinisiä heterogeenisyys tutkimusten välistä perustuu potilaan ominaisuuksista ja tulosten G viite varsi (mediaani PFS = 3-4 kuukautta, mediaani = 6-7 kuukautta) (liite S3).

Numerot edustavat useita tutkimuksia vertaamalla liittyvät hoito; Suluissa edustavat useita sisältyvät kvantitatiivisen analyysin.

vertailu Hoito

Tuloksia arvioitiin kaikki kokeet olivat OS, PFS, ObRR, ja määrä myrkyllisyyden liittyviä haittavaikutuksia . Niistä 16 tutkimuksissa, joissa verrattiin eri ohjelmissa, seitsemän havaittu tilastollisesti merkitseviä eroja OS suoran näytön perusteella ainoastaan ​​(kuva 3). Nämä seitsemän tutkimusta verrattiin G yksin erilaiseen hoitoryhmään. Suoria vertailuja havaittiin tilastollisesti merkittäviä parannuksia OS bruttokansantuotteen vs. G (HR = 0,72, [95% CR 0,62-,84]), GCAP versus G (HR = 0,86, [0,75-0,98]), GE versus G (HR = 0,82, [0,69-0,97]), FOLFIRINOX versus G (HR = 0,57, [0,45-0,72]), GOx versus G (HR = 0,87, [0,76-0,98]), ja GS vs. G (HR = 0,80, [0,66-0,96 ]). Nämä tulokset näkyvät kuvassa 3. Tilastollinen heterogeenisuus (I

2 35%) havaittiin vain vertailua GCis versus G (seitsemän tutkimusta, I

2 = 64%) ja GF vs. G (kolme tutkimukset, I

2 = 62%) OS. Suora vertailut PFS I

2 arvot on esitetty liitteessä S4.

Puun käyrä, riskisuhde vertailuja 95%: n luottamusväli yleisen (OS) alkaen meta-analyyseja suoria vertailuja eri yhdistelmiä gemsitabiinin (GEM), gemsitabiini + fluorourasiili (GF), gemsitabiinin napata-paklitakseli (BKTL), gemsitabiini + kapesitabiini (GCAP), gemsitabiini + sisplatiini (GCis), gemsitabiini + erlotinibi (GE), FOLFIRINOX, gemsitabiini + oksaliplatiini (GOx ), ja G + S1 (GS). I

2 arvot osoittavat tilastollinen heterogeenisyys, jossa 0% tarkoittaa, ei havaittu heterogeenisyys ja suuremmat arvot muuttuneet heterogeenisemmiksi (17).

Kautta Bayes MTC, HR vertailut tehtiin OS (kuva 4 ) ja PFS (liite S5) ja vertailla hoito samanaikaisesti. Tulokset MTC olivat samanlaisia ​​kuin tulokset nähdään suoraan pareittain vertailuissa (liite S9). OS, tulokset Bayes MTC havaittu, että todennäköisyys, että FOLFIRINOX oli paras hoito oli 83%, kun se oli 11% BKTL ja 3% GS ja GE, vastaavasti. PFS, Bayes MTC löysi 80% todennäköisyydellä FOLFIRINOX oli paras hoito. Kuvio 5 esittää todennäköisyydet kunkin hoito on paras kannalta OS. Todennäköisyydet PFS voidaan nähdä lisäyksessä S6.

Mediaani arvot ilmoitettu 95% luotettava alueilla. Hazard suhde (t) ilmaistuna kokeellinen vs. kontrolli. G, gemsitabiini; GF, gemsitabiini + fluorourasiili; GCAP, gemsitabiini + kapesitabiini; GOx, gemsitabiini + oksaliplatiini; GCis, gemsitabiini + sisplatiini; FOLFIRINOX; GE, gemsitabiini + erlotinibi; GS, gemsitabiini + S1; BKTL, gemsitabiinin napata-paklitakseli.

G, gemsitabiini; GF, gemsitabiini + fluorourasiili; GCAP, gemsitabiini + kapesitabiini; GOx, gemsitabiini + oksaliplatiini; GCis, gemsitabiini + sisplatiini; FOLFIRINOX; GE, gemsitabiini + erlotinibi; GS, gemsitabiini + S1; BKTL, gemsitabiinin napata-paklitakseli.

Seuraavaksi paras hoito lasketun todennäköisyydet ovat BKTL, GE, ja GS. OS HR FOLFIRINOX vs. GS oli 0,72 [0,48-1,11], FOLFIRINOX versus BKTL oli 0,79 [0,50-1,24], ja FOLFIRINOX vs. GE oli 0,70 [0,44-1,10], jossa HRS annetaan 95% CR: iä. PFS HR FOLFIRINOX vs. GS 0.78 [+0,47-1,40], FOLFIRINOX versus BKTL oli 0,68 [0,37-1,27], ja FOLFIRINOX vs. GE oli 0,61 [0,33-1,15].

Ennustettu eloonjääneiden arvioitiin vertaamalla kunkin kuuri G. ennustettu mediaani vaihteli 5,8 kuukautta GCis ja 9,9 kuukautta FOLFIRINOX (katso taulukko 1). Määrä joka tarvitaan hoitoon (NNT) on 6 kuukautta ja 1 vuosi suhteessa G on esitetty taulukossa 1. NNT on 1 vuosi vaihtelee 5 FOLFIRINOX 146 varten GCis. Nämä arviot auttavat kliinisessä päätöksenteossa ja tiedottaminen potilaille.

Ristitulosuhde (OR) vertailut tehtiin ObRR (liite S7) ja vertailla hoito samanaikaisesti. Bayes MTC löysivät 58% todennäköisyydellä FOLFIRINOX on paras hoito kannalta ObRR, kun se oli 33% ja 8% BKTL ja GS vastaavasti. ObRR HR [95% CR] varten FOLFIRINOX versus bruttokansantulo on 1,59 [0,74-2,94]. Todennäköisyydet että jokainen hoito-ohjelma on paras kannalta ObRR on esitetty liitteessä S8.

myrkyllisyys liittyvien haittavaikutusten arvioitiin tässä tutkimuksessa olivat kuumeinen neutropenia ja asteen 3/4 väsymys, neuropatia, ja ripuli, koska nämä ovat kliinisesti merkittäviä hoitoon liittyviä toksisuuksia. Syrjäisimmillä alueilla 95% CR raportoitu kunkin verrattuna riittävästi suoria todisteita käytettävissä, jotta verkon arvioiden (liitteet S10, S11, S12, ja S13). Perustuen rajat tutkimuksessa vertailuja, ei ollut ilmeistä eroa toksisuuksia varten FOLFIRINOX ja BKTL. Raaka numerot toksisuuksien kustakin mukana tutkimuksessa löytyy lisäyksessä S3.

Kun verrataan suoraan pareittain vertailut tulokset syntyvät MTC, huomasimme, että tulokset ovat yhteneväisiä (liite S9).

keskustelu

Keskeiset tulokset ja vaikutukset

analyysin sekä suoria todisteita ja MTC, FOLFIRINOX oli suurin todennäköisyys olla paras hoito kannalta sekä OS (83 %) ja PFS (80%). Tutkimuksessamme valitaan vertailuja FOLFIRINOX kanssa hoito, joka oli seuraavaksi suurin todennäköisyys tehtiin myös. Nämä tulokset lisänäyttöä, vaikkakin epäsuora, että FOLFIRINOX voi olla tehokkain hoito hoidettaessa kehittyneen haimasyövän. Vaikka tämä meta-analyysi mahdollistaa verkon vertailuja FOLFIRINOX muiden kemoterapiahoitoihin, lisäksi iso mahdollisille tutkimuksissa FOLFIRINOX ja toinen hoito, erityisesti BKTL, ihannetapauksessa suoritettava nämä tulokset vahvistava.

15 viime vuotta, gemsitabiinin monoterapiana on ollut tavanomaista hoitoa monissa maissa metastasoituneen haimasyövän perustuu sen vaatimaton kliiniseen tehoon. Vaikka tuumorivasteita ja eloonjäämishyötyä gemsitabiinin on vaatimaton, sen suotuisa toksisuusprofiili ja annon helppouden on johtanut sen laajalle levinnyt ja jatkuva käyttö. Monissa tutkimuksissa on pyritty parantamaan tehosta gemsitabiinin lisäämällä joko toinen kemoterapeuttinen aine tai kohteena olevaan tekijään. Kuitenkin valtaosa vaiheen III tutkimuksissa tämä asetus on ollut huomattavan negatiivinen lukuun ottamatta lisäämällä erlotinibin ja viime aikoina, napata-paklitakseli [38], [39]. Vaikka gemsitabiinin ja erlotinibin tutkimus osoitti tilastollisesti merkittävää yleistä eloonjäämishyötyä hyväksi yhdistelmä, vaatimaton parannus eloonjäämisessä ja korkeinta myrkyllisyyttä todennäköisesti vaikuttanut enemmän laajaa käyttöönottoa tämän hoito.

Lisäksi väestöpohjaisen tutkimus toteutettiin vuonna 2012 tutkinut toleranssi ja tehokkuutta FOLFIRINOX kolmella toimielimissä [40]. Mediaani PFS ja OS raportoitu tässä tutkimuksessa olivat 7,5 ja 13,5 kuukautta [40]. PFS ja OS tästä tutkimuksesta olivat itse asiassa korkeammat kuin keskeisestä satunnaistetussa tutkimuksessa, jonka Conroy ym [12]. Tämä voi kuitenkin johtua siitä, että väestöpohjainen Tutkimuksessa oli mukana potilaita, joilla kaikissa haimasyöpä, kun taas Conroy Tutkimukseen otettiin vain ne, joilla on etäpesäkkeitä [12], [40]. Mitä tulee haittavaikutuksia, havaittu nopeus kuumeisen neutropenian väestössä perustuva tutkimus oli 4,9%, joka on samanlainen korko havaittu Conroy tutkimuksessa (5,4%), mikä viittaa siihen, että tulokset kliinistä tutkimusta olla yleistettävissä hallitsemattomaan ympäristössä. Tämä väestöpohjainen tutkimus totesi, että FOLFIRINOX oli kliinisesti tehokas hoito kehittyneiden haiman adenokarsinooma ja että toksisuus hoito ei hyötyjä suuremmat kannalta ObRR ja selviytymisen [12], [40]. Vaikka FOLFIRINOX osoittaa parhaan kokonaiselinaika, ilman taudin etenemistä, ja objektiivinen hoitovaste kohti suuri faasi III Trial [12], on tärkeää huomata, että tämä hoito on korkeampi toksisuusprofiili. Verrattaessa turvallisuusprofiilit FOLFIRINOX ja BKTL kahdesta erillisestä kliinisissä tutkimuksissa määrä kuumeinen neutropenia hoidettiin FOLFIRINOX oli 5,4% [12], kun se oli 3% BKTL ryhmässä [11]. G-CSF annettiin 42,5%: lla potilaista FOLFIRINOX [11] ja 26%: lla potilaista BKTL [12]. Lisäksi on tärkeää huomata, että FOLFIRINOX tutkimuksen ulkopuolelle potilaat yli 75-vuotiailla ja ne, joilla ECOG-suorituskykyluokka on 2. Näin ollen FOLFIRINOX voi olla haastavampaa määrätä iäkkäillä tai heikoilla potilailla ja varovaisuutta tulee noudattaa näissä tapauksissa. Käynnissä mahdollisille väestöpohjainen tutkimukset suoritetaan arvioimiseksi tehoa ja turvallisuutta FOLFIRINOX ulkopuolella kliinisten tutkimusten, joka antaa edelleen todellisen elämän kokemusta hoito. Lisäksi mitään väestöpohjainen tutkimukset arvioitiin eloonjäämishyötyä ja myrkyllisyyttä BKTL joten lisätutkimuksia tulisi tehdä, jotta voidaan verrata FOLFIRINOX BKTL kliinisessä käytössä.

vahvuudet ja rajoitukset

on olemassa useita vahvuuksia nykyisen MTC. Esimerkiksi kattava ja vankka hakustrategia käytettiin, jossa data on uutettu kaksi tekijää itsenäisesti tarkkuuden varmistamiseksi. Vaikka MTC mahdollistaa epäsuoria vertailut, epäsuorista arviot voivat vaikuttaa mahdollisten poikkeamien ja epävarmuustekijöitä. Useita-hoito vertailu meta-analyysi on tulkittava varoen ja erityisesti perusoletuksia homogeenisuuden ja yhdenmukaisuuden tutkimusten verkossa olisi käsiteltävä huolellisesti. Tutkimuksessamme heterogeenisuus välillä tutkimukset todellakin arvioidaan ja raportoidaan käyttäen I

2 arvoja. Vaikka jotkut heterogeenisuus havaittiin vertailujen GCis vs. G ja GF vs. G, kaikista tutkimuksista mukana meta-analyysissä olivat vertailukelpoisia potilaille lääkkeiden ominaisuuksista ja tulosten G viite varsi (mediaani PFS = 3-4 kuukautta mediaani OS = 6-7 kuukautta). HRS suoralta pareittain vertailuissa ja MTC verrattiin myös ja todettu olevan yhdenmukaisia ​​(liite S9). Rajoituksena analyysimme oli pieni määrä tutkimuksiin osallistui joka on osoitus maisemaa lääketieteellistä näyttöä. Monille vertailuja, tiedot on poimittu vain yhdessä tutkimuksessa, joten kaikki harhat tai rajoituksin, jotka tutkimuksessa olivat todennäköisesti vaikuttaa päätelmiin MTC. Toinen rajoitus tämä menetelmä on, että se perustuu julkaistuihin ryhmä tietojen eikä yksittäisen potilaan tiedot. Yksittäisen potilaan tiedot voivat sallia enemmän malleja on nähtävä kannalta riskitekijöitä, mutta sen on vielä vaikea tehdä vahvoja johtopäätöksiä niin monimutkaisen verkoston hoitoja.

Sekä FOLFIRINOX ja napata-paklitakselin tutkimuksissa sisältänyt vain ne Metastasoivassa haimasyövän toisin kuin muut gemsitabiinin yhdistelmä tutkimuksia, jotka kirjoilla sekä metastaattinen ja paikallisesti edennyt haiman potilaille. Yksi syy tämän takana muutosta potilasprofiili kehittyneiden haiman tutkimukset olivat suositukset asiantuntijaryhmän koolle vuonna 2009 National Cancer Institute Yhdysvalloissa perustuu hyvin kuvattuja eroja selviytymisen välillä, joilla on paikallisesti edennyt ja etäpesäkkeitä . Valitettavasti tämä ero potilasryhmässä poikki tutkimuksissa mukana tutkimuksessamme ei voitu ottaa huomioon. Koska kuitenkin sisällyttäminen paikallisesti levinneen potilaiden taipumus suurentaa koko ja ilman taudin etenemistä, emme odota tätä eroa potilaiden mukana tutkimuksissa vaikuttaa merkittävästi meidän havaittu tuloksia.

RCT suoraan vertaamalla FOLFIRINOX ja BKTL tai muiden hoito ei todennäköisesti tehdä pitkälle haimasyövän tulevaisuudessa johtuen sekä kaupallisia ja tieteellisiä syistä epäsuoria vertailuja kuten meidän voi edustaa parhaalla mahdollisella tasolla näytön siitä, mikä hoito on parasta. Tällaisia ​​epäsuoria todisteita voivat silti itse asiassa olla informatiivinen kannalta sekä kliinisen ja politiikan päätöksenteossa.

Johtopäätökset

meta-analyysi tarkistetaan ja analysoidaan nykyisten laadukkaiden näyttöä hoitoon kehittynyt haiman syöpä käytettäessä MTC, joka auttaa syntetisoivat todisteita ja voi ilmoittaa päätöksentekoa ilman suoraa pairwise vertailuja. Perustuu MTC, FOLFIRINOX näyttää tehokkain hoito on kuitenkin suora pareittain vertailut ovat perusteltuja lopullisesti ratkaista. Olemassa epävarmuus suhteellisen tehokkuuden FOLFIRINOX, sekä mahdollisia toksisuuksia ja pitkän aikavälin vaikutukset viittaavat siihen, että kliinisiä lisätutkimuksia ja pitkittäiset tutkimuksia tarvitaan.

tukeminen Information

Liite S1.

Tiivistelmä taulukko tutkimuksessa sisältyvää ominaisuuden systemaattinen tarkastelu ja määrällinen synteesi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0108749.s001

(TIFF) B Lisäys S2.

Tutkimukset tunnistetut kirjallisuudesta. Maantieteellinen sijainti laitos ensisijaisen tutkija on kuvattu tapauksessa, jossa ei ole tutkimusta sijainti oli määritelty.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0108749.s002

(DOCX) B Lisäys S3.

Extracted tietoja PFS, OS, ObRR, ja haittavaikutukset (kuumeinen neutropenia, neuropatia, väsymys, ripuli) kutakin relevanttia viittaus aseita tutkimuksissa mukana tässä tarkastelussa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0108749 .s003

(DOCX) B Lisäys S4.

Forest käyrä, riskisuhde vertailuja 95%: n luottamusväli PFS peräisin meta-analyyseja suoria vertailuja eri systeeminen hoito pitkälle haimasyövän.

doi: 10,1371 /journal.pone.0108749.s004

(TIFF )

Liite S5.

Riskisuhde vertailuja PFS verkosta meta-analyysi. Mediaani-arvot ilmoitettu 95% luotettava alueilla. HR ilmaistuna kokeellinen vs. kontrolli.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0108749.s005

(TIFF) B Lisäys S6.

Todennäköisyydet että jokainen hoito-ohjelma on paras perustuvan PFS.

doi: 10,1371 /journal.pone.0108749.s006

(TIFF) B Lisäys S7.