Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tunnistaa biomarkkerit kanssa ennusteen arvioinnissa asettamisessa hoidetuista kohdun limakalvon syöpä .

Methods

Medical tietoja 282 potilasta, joilla hoidetuista kohdun limakalvon syöpä tarkistettiin takautuvasti. Ennen leikkausta pitoisuudet kuuden seerumin biomarkkerit (CA125, CA15-3, C-reaktiivinen proteiini [CRP], D-dimeeri [DD], verihiutaleiden-to-lymfosyyttien suhteen [PLR], ja neutrofiilien-to-lymfosyyttien suhteen [NLR]) olivat analysoitiin mahdollisia assosiaatioita ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja arvioida ennustetekijöitä arvot erikseen kautta Kaplan-Meier menetelmällä ja Coxin monimuuttuja regressio.

tulokset

univariate analyyseissä, 5 vuoden yleinen (OS) oli 86,5% enintään seuranta-aika 75 kuukautta. Korkeat pitoisuudet CA125, CA15-3, CRP, D-D, PLR, ja NLR jokainen osoittautui merkitsevästi ennustavia huono selviytyminen (log-rank-testi, P 0,01). CRP ja D-D tunnistettiin itsenäisiä prognosticators käyttäen Coxin regressiomallin. Tutkimuksessa potilaat olivat stratifioitiin (perustuen yhdistettynä riippumaton riskitekijät) kolmeen luokkaan (P 0,001), merkitty 5 vuoden OS hinnat 92,1%, 78,4%, ja 33,3%.

Johtopäätökset

Kaikki seerumin biomarkkerit arvioidaan (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, ja NLR) osoittautui voimassa prognostisia indeksit hoidetuista kohdun limakalvon syöpä. Romaani ennustetekijöiden ryhmittelyjärjestelmää, joissa riippumaton riskitekijät (CRP ja DD Pitoisuudet), voi olla hyödyllistä arvioitaessa näillä potilailla ennen leikkausta, joka tarjoaa biologinen perusta paremman kliinisen lavastus.

Citation: Li J, Lin J, Luo Y, Kuang M, Liu Y (2015) monimuuttuja analyysi Prognostiset Biomarkers in hoidetuista kohdun limakalvon syöpä. PLoS ONE 10 (6): e0130640. doi: 10,1371 /journal.pone.0130640

Editor: Renato Franco, Istituto dei Tumori Fondazione Pascale, ITALIA

vastaanotettu: 27 tammikuu 2015; Hyväksytty: 21 toukokuu 2015; Julkaistu: 24 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Koska eettinen rajoituksia, jotka koskevat potilaiden luottamuksellisuutta, kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat saatavilla pyynnöstä vastaavaan tekijä.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

Kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, että ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

kohtukarsinooma on yleisin gynekologinen maligniteetti [1, 2], jonka osuus on noin 288000 uusia diagnooseja ja 50327 kuolemantapausta maailmanlaajuisesti vuosittain [3]. Kliininen lavastus kehittämä International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) on tällä hetkellä käytetään ohjaamaan kirurgisista ja ennustaa tuloksen potilailla, joilla on kohdun limakalvon syöpä. Kuitenkin samassa vaiheessa potilaat kokevat usein olennaisesti erilaiset kliiniset kurssien [1, 4]. Puuttumaan tähän epäkohtaan, monet tutkijat ovat pyrkineet monimuuttujamenetelmin kasvaimen attribuutteja hahmotella ennustetekijät, kuten lantion imusolmukemetastaaseja (LNM), kasvaimen koko (TS), kohdunkaulan strooman invaasio, imusuonten vaskulaaritilaa osallistuminen (Lvsi), histologiset alatyypit, ja [4-6]. Valitettavasti preoperative arvioinnit vaativat yleisesti murto kaavinta, transvaginal sonography, magneettikuvaus, tai hysteroscopic arviointi, jotka ovat invasiivisia, kalliita ja aikaa vieviä [1, 7-9].

Äskettäin uusien biomarkkereiden ( etenkin kiertävän veressä) kohdistetaan entistä ennustaa aikana kohdun limakalvon syöpä. Viimeksi mainittuihin kuuluvat seerumi kasvainmerkkiaineet (esim CA125, HE4, CA15-3) [10, 11], indeksit systeemisen tulehduksen (esim C-reaktiivinen proteiini [CRP], neutrofiilien-to-lymfosyyttien suhteen [NLR], ja verihiutaleiden to-lymfosyyttien suhteen [PLR]) [12, 13], ja tekijät sekaantunut laskimotromboembolian () (esim trombiini-antitrombiini III monimutkainen ja D-dimeeri [DD]) [14]. Tällaisia ​​markkereita ovat helposti seurataan suhteellisen noninvasive keinoin.

Tätä tutkimusta varten ennustearvot kuusi kiertävän biomarkkerit (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, ja NLR) oli osoitettu kautta Kaplan-Meier menetelmällä ja Coxin monimuuttuja regressio. Sitten käytetään kahta itsenäistä riskitekijöitä kehittää prognostinen ryhmittelyjärjestelmää, mikä tunnistaa mielekäs ennustetekijöitä osajoukot tutkimuspopulaation (toisin kuin kliininen lavastus).

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

retrospektiivinen tarkastelu tehtiin, analysoida dataa 282 potilasta (ikäjakauma, 21-76 vuotta, mediaani, 53 vuotta) alistettiin leikkaukseen Sun Yat-Senin yliopistossa Cancer Center (SYSUCC, Guangzhou, Kiina) ensisijaisena hoitoon kohdun limakalvon syöpä välillä syyskuussa 2007 ja kesäkuussa 2009. riittävästi tietoa, ei-kirurginen hoito, sekundaaristen maligniteettien, ja hematologinen sairaudet olivat epäämisperustetta.

Jokainen diagnoosi kohdun limakalvon syövän perustui curetted kudosta. Luokiteltu erot histologian ja molekyylitason ominaisuuksia, endometriumsyöpä on yleisesti erottaa kuin tyyppi I (lähinnä endomet-) ja II (ei-endomet-) ehdottivat Bokhman ja myöhemmät tutkijat. [15-18] histologista arviointia kasvaimia, WHO: n luokituksen käytettiin. Kaikki potilaat olivat kliinisesti lavastettu mukaan FIGO ohjeiden (2009). Potilaille tehtiin yhteensä vatsan kohdunpoisto vain (195 tapausta), tai koko vatsan kohdunpoisto summaan vatsan kohdunpoisto kahdenvälisten salpingoo-ophorectomy, ja systeeminen lantion imusolmukkeiden (87 tapausta); Näistä 282 leikkauksia, 110 tapausta oli kanssa ja 172 tapausta withoutpara-aortan imusolmukedissektiossa. Radikaali kohdunpoisto tehtiin epäillyistä kohdunkaulan strooman osallistumista. Sekä yhteinen suoliluun ja obturaattori solmujen (edellä obturator hermo) sisällytettiin lantion lymphadenectomies. Adjuvanttihoitoa annettiin leikkauksen jälkeen harkinnan gynekologisia onkologit valvoa potilaalla on imusolmukemetastaaseja, parametrial invaasio, ja positiivinen tai sulkea kirurgisen marginaaleja. Tietoa ilmaus seerumin biomarkkerit on ryhmiteltynä kohdun limakalvon syöpä vaiheessa laatu, tyyppi ja potilaan ikä, esitetään taulukossa 1.

(Mean ja 95% CI).

menetelmät

Kaikki tiedot kuuteen veren biomarkkerit (CA125, CA15-3, CRP, DD, PLR, ja NLR) kerättiin ennen leikkausta potilastiedot tutkittujen potilaiden. Ääreisveren otetuista näytteistä potilaista alle 2 viikkoa ennen leikkausta analysoitiin SYSUCC kliinisessä laboratoriossa. Modulaarinen Analytics E170 immunomääritys yksikkö (Roche Diagnostics, Saksa) käytettiin pitoisuuksien määrittämiseksi kasvainmerkkiaineet (CA125, CA15-3), Hitachi 7600 automatisoitu kemian analysaattoriin (Hitachi Co., Japani) käytettiin määrittämään CRP pitoisuuksien lateksiagglutinaatiotestin määritys DD pitoisuuksien (Sekisuin Medical Co, Ltd, Japani) ja Sysmex XE-5000-järjestelmä (Sysmex Co, Japani) ja verisolujen määrä. NLR (absoluuttinen neutrofiilien määrä jaettuna absoluuttinen lymfosyyttiarvo) ja PLR (absoluuttinen verihiutalemäärä jaettuna absoluuttinen lymfosyyttiarvo) olivat molemmat lasketaan. Potilaat erikseen jaettu kahteen ryhmään, joilla on korkea tai matala pitoisuuksina, jotka raja-kohdat (CA125 ≥35 U /ml, CA15-3 ≥25 U /ml, CRP, ≥8.2 mg /l, DD ≥1.5 mg /l, PLR ≥250 ja NLR ≥4.68) suosittelemia reagenssin valmistajat tai mainittu muu kirjoittajat [12, 13, 19-23].

keskinäiset viittaavia tekijöitä, seerumin biologisten merkkiaineiden pitoisuudet, ja syövän ennuste analysoitiin. Kukin potilas palasi puoliksi vuosittain kliinistä seurantaa käyntiä tietyn jako SYSUCC, ja seurantatietoa kertynyt kunnes kuolema tai enintään 75 kuukauden ajan (keskiarvo: 51,2 kuukautta, vaihteluväli: 0,3-75,8 kuukautta) osoitteessa aika tutkimuksen lopussa (maaliskuu 2014).

Eettinen linjaus

Tutkimus hyväksynyt Clinical Research eettiselle toimikunnalle SYSUCC. Potilastietoja ja muita tietoja saatiin nimettömiksi ja de-tunnistettu ennen analyysiä.

Tilastollinen

Tietojen analysointi tukeutunut vakio-ohjelmiston (SPSS v 17.00; SPSS Inc., Chicago, IL, USA). Survival konstruoitiin kautta Kaplan-Meier menetelmä ja vertailut tehtiin käyttäen log-rank-testi. Saat yhden ja usean analyysejä ennustetekijät, Coxin suhteellista riskiregressioanalyysiä sovellettiin. Tilastollinen vertailut joukossa kolmiportainen potilaista saavuttaa yksisuuntainen ANOVA, jossa opiskelija-Newman-Keuls post hoc testaus. Studentin t-testiä tai Mann-Whitneyn U-testiä käytettiin arvioimaan merkityksen välisen-ryhmien eroja. Tilastollinen merkitsevyys asetettiin P 0,05.

Tulokset

väliset suhteet ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja seerumin biologisten merkkiaineiden pitoisuudet

Kaikkiaan 282 potilasta, joilla kohdun limakalvon syöpä, jotka hoitaa kirurgisesti ja täysimääräisesti meidän kriteerit olivat mukana tutkimuksessa. Potilaiden demografiset, ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia, ja biologisten merkkiaineiden pitoisuudet on esitetty yhteenvetona taulukossa 1. Suurempi CRP-pitoisuudet (P 0,01) ja alemman PLR pitoisuudet (P 0,01) havaittiin vanhemmilla henkilöillä (≥50 vuotta). Potilailla, joilla on tyypin II kohtukarsinooma, suurempina pitoisuuksina (P 0,01) CRP, PLR ja NLR havaittiin. Pitoisuudet kasvainmarkkerien (CA125 ja CA15-3) nousi huomattavasti (P ​​ 0,01) kuin FIGO vaiheessa ja histopatologiselle kasvaimen huonontunut. Pitoisuudet CRP oli selvästi kohonnut potilailla, joilla oli kasvaimen etäpesäkkeitä tai toistuminen (taulukko 1). Mediaani D-D pitoisuus (0,6 mg /l) ylitti reagenssi tarjotaan normaali viitearvo ( 0,5 mg /l); ja 34 potilaalla D-D Plasman 1,5 mg /l koettiin olevan vaarassa hiljainen VTE. Merkittävä kohoaminen NLR (P 0,01) rajoittuivat potilaille, joilla on toistuvia kasvaimet.

Prognostic arvo biomarkkereita endometriumin syövän

Patient eloonjäämiskäyrien, määrittämä pitoisuudet biomarkkereiden korkean ja matalan ryhmien , rakennettiin kautta Kaplan-Meier menetelmällä ja verrattiin käyttäen log-rank-testi (kuvio 1). Mean selviytyminen kohortin oli 67,9 kuukautta, jossa on 5-vuoden yleinen (OS) 86,5%. Kuten on esitetty taulukossa 2 ja kuviossa 1, nousu kaikki biomarkkerit arvioidaan (CA125, CA15-3, CRP, D-D, PLR, ja NLR) olivat merkittävästi ennustavia huono 5 vuoden OS (P 0,01). Näistä muuttujista, vain CRP ja DD pitoisuudet tunnistettu itsenäisiksi ennustetekijöiden muuttujia, joka perustuu Coxin suhteellisten riskien mallia esitetty taulukossa 3. Vastaavat riskisuhteita CRP ja DD olivat 0,215 (95% CI: 0,084-0,549) ja 0,252 (95 % CI: 0,095-0,670) B

tautikohtaisia ​​eloonjäämiskäyristä potilaiden ryhmitellä matalan ja korkean riskin, mukaan biomarkkereiden leikata-pisteet (log-rank-testi käytetään laskettaessa P-arvoja).

romaani ennustetekijöiden ryhmittelyjärjestelmää yhdistämällä riippumaton riskitekijät

Kuten riippumaton riskitekijöitä tässä analyysissä, CRP ja DD pitoisuudet kysytään uusi ennustetekijöiden hierarkia, jossa määrätään alaryhmiä paremmin esiin todellisia tuloksia potilaita, joilla on kohdun limakalvon syöpä. Potilaat jaettiin seuraavasti: alhaisen riskin (CRP 8,2 mg /l ja DD 1,5 mg /l), keskisuuren riskin (CRP ≥8.2 mg /l, tai DD≥1.5 mg /l), ja korkean riskin (CRP ≥8.2 mg /l ja DD≥1.5 mg /l). Elossaololuku erosivat merkittävästi ryhmä (kuvio 2; P 0,001), keskimääräinen elossaoloaika seuraavasti: alhainen riski, 71,5 kuukautta (95% CI: 69,6-73,6; n = 217); keskisuuri riski, 62,6 kuukautta (95% CI: 55,5-69,7; n = 50); ja suuri riski, 31,2 kuukautta (95% CI: 15,2-47,2; n = 15). Vastaavat 5 vuoden OS hinnat olivat 92,1% ± 1,9, 78,4% ± 6,1, ja 33,3% ± 12,2.

Survival matalan riskin (CRP 8,2 mg /l ja DD 1,5 mg /l ), keskimääräinen riski (CRP ≥8.2 mg /l, tai DD ≥1.5 mg /l), ja korkean riskin (CRP ≥8.2 mg /l ja DD ≥1.5 mg /l) ryhmät erosivat merkittävästi (log-rank-testi käytetty laskemiseksi P-arvot).

keskustelu

tämän tutkimuksen aikana, ennustetyöväline arvot kuuden veren biomarkkereita potilailla, joilla on kohdun limakalvon syöpä arvioitiin. Tietääksemme tämä on ensimmäinen yritys, jossa CRP ja DD pitoisuuksia on tunnistettu itsenäisiksi ennustettaessa endometriumsyöpään.

Vaikka 5 vuoden eloonjäämisluvut kohdun limakalvon syöpä ovat suotuisat yleensä [24], jotkut potilailla on huono tuloksia. Ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia kohdun limakalvon syöpä, mukaan lukien potilaan ikä, histologinen tyyppi /luokka, kliinisessä vaiheessa, imusuonten vaskulaaritilaa hyökkäyksen, ja muut parametrit, ovat hyvin tutkittu aikaisemmin [25-27]. Nykyiset pyrkimykset yhä ovat kohdistuneet molekyyli biomarkkerit, jotka voivat edistää histologinen luokitus kasvaimia, parantaa kykyä tunnistaa aggressiivisempia syöpiä [28-32], ja mahdollisesti mahdollistavat lavastus tarkistuksia, mikä lisää henkilökohtaista hoitoa ja parempia kliinisiä tuloksia. Tässä tutkimuksessa olemme onnistuneesti määritelty huono ennuste ryhmä sisällyttämällä edellä riippumaton riskitekijöistä uudessa järjestelmässä potilaan ositus (kuvio 2).

Koska tavoitteena tutkimuksen suhteita pitoisuuksia tiettyjä biomarkkereita ja ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia endometriumsyöpätapausta analysoitiin. Potilaan ikä on selvästi tärkeä riskitekijä täällä. Kun 15%: lla potilaista on diagnosoitu kohdun limakalvon syöpä ennen ikää 50 [33], 5 vuoden pysyvyys on lähes 96,3% [25]. Meidän näyttöä siitä, että sekä CRP ja PLR merkittävästi linjassa potilaan iän. Lisäksi FIGO kirurgiset lavastus (suositellaan virallinen vaihe hoidon alussa) [1] osoitti merkittäviä yhdistysten CA125, CA15-3, CRP, ja D-D Pitoisuudet tutkimuksessamme, nämä osoittavat, että ne liittyvät läheisesti kasvain patofysiologiaan. On ollut monia raportteja riskitekijöistä ja molekyylimarkkereina liittyvät tyypin I ja tyypin II kohdun limakalvon syöpä [18, 34], tässä tutkimuksessa havaittiin, että CRP, PLR ja NLR veressä olivat merkitsevästi yhteydessä histologinen alatyyppejä kohdun limakalvon syöpä . (Taulukko 1), nämä erot voivat johtua ankarampaa järjestelmää tulehduksen tyypin II kohdun limakalvon syöpä. Olemme myös havainneet, että histologinen laadut kasvainten korreloi CA125, CA15-3, CRP, ja D-D Pitoisuudet kuitenkin vain CRP ja D-D nousuja nähtiin metastasoituneen tai toistuva kasvain (taulukko 1). Edellä esitetyt havainnot viittaavat siihen, että nämä riskitekijät ovat kaikki toisiinsa.

edelleen analysoineet ennusteen arvioinnissa paneelin biomarkkereiden kautta Kaplan-Meier menetelmällä ja Coxin suhteellista riskiregressioanalyysiä. Vuonna univariate analyyseissä, kaikki kuusi biomarkkerit korreloi merkitsevästi elinaika (kuvio 1), mutta monimuuttuja analyyseja vain CRP ja D-D pitoisuudet itsenäisesti yhteydessä endometriumsyöpään ennustetta. Seerumin CA125 pitoisuudet kuljettaa useita konnotaatioita potilailla, joilla on kohdun limakalvon syöpä, mikä korkea ikä ja kasvaimen vaiheessa lyhentää selviytyminen, ja kohdunulkoinen levitä muun ominaisuuksia [22, 23]. Yhdenmukaisia ​​aiempien havaintojen korkea seerumin CA125 pitoisuus (CA125 ≥35 U /ml) oli myös riskitekijä huonoon ennusteeseen (5 vuoden OS, 77,3% ± 4,6) tällä kertaa. Vaikka CA15-3 biomarkkereiden oli samalla osoitus huonon ennusteen tässä kohortissa, ei erittäin merkittävää yhteyttä lyhentää eloonjääminen näkyi monimuuttuja analysesas aiemmin havaittu [35]; Tämän puutteen merkitys voi olla sen heikon spesifisyyden endometriumsyöpään.

Krooninen tulehdus voi hyvinkin olla keskeinen rooli kehittämisessä kohdun limakalvon syöpä [36]. Koska CRP on vallitseva indeksi tulehduksen [37], CRP-arvon kohoamista näennäisesti vahvistaa yhteys lihavuuden ja kohdun limakalvon syöpä [29, 30]. Olemme osoittaneet, että 5 vuoden OS hinnat erosivat merkittävästi (P ​​ 0,01) potilailla, joilla on alhainen (91,2%) ja korkea (14,4%) CRP. Lisäksi huomattava merkitys CRP pitoisuuden nousu sattui monimuuttuja analyysit yhdistettynä suurempi riskisuhde (taulukko 3). Lainausoikeus ja NLR ovat myös indeksejä systeemisen tulehduksen, joka hiljattain on tutkittava prognosticators erilaisissa syövissä (haiman, peräsuolen, munasarja-, maha-, ja kohdun limakalvon). Kuitenkin ennustetekijöiden roolia PLR syövän nykyään yhä kiistanalainen [12, 13, 32]. Taulukossa 1 PLR osoitti merkittävää yhteyttä iän, ja NLR korreloi merkittävästi FIGO vaiheessa ja kasvaimen uusiutumisen. Mitä selviytymisen, molempien parametrien osoittautuneet merkittäviksi univariate analyysejä, mutta ei Coxin regressiomallin.

Korkea D-D pitoisuus ( 1,5 mg /l) on todennäköisesti enne VTE [38]. Yksi aikaisemmassa tutkimuksessa todettu oireeton tai piilevästä VTE ennen leikkausta vähintään 10%: lla potilaista, joilla kohdun limakalvon syöpä, korostaen, että D-D määritys tulisi harkita ennen kuin hän hoitaa mitään näistä potilaista [19]. Tässä tutkimuksessa D-D-arvot olivat merkitsevästi linjassa levinneisyysaste ja histologisia kasvaimen, sekä kasvaimen etäpesäkkeitä ja toistumisen. Ymmärrettävästi nämä potilaat (9,2%) korkea DD pitoisuuksilla ( 1,5 mg /l) oli vielä huonompi ennusteet (taulukko 2), ja DD pitoisuus havaittiin olevan riippumaton prognosticator kautta Coxin regressiomallin.

havaitseminen VTE ja tulehdustiloja ennen kirurginen hoito on erittäin tärkeä näkökohta hoitostrategia ja postoperatiivinen hoito [1, 19, 39]. Tässä tutkimuksessa sekä CRP ja D-D pitoisuudet todettiin monimuuttuja analyysit itsenäisinä ennustetekijöitä muuttujia selviytymisen potilailla, joilla on kohdun limakalvon syöpä. Siksi olemme kehittäneet uuden ennustetekijöitä hierarkia ryhmittelyä potilaille, joissa CRP ja D-D cut-pistettä. Survival potilaista leikkauksesta poikkesi merkittävästi näitä kolmea uutta kerrosta potilaan riski (kuvio 2). Mielestämme tämä on hyödyllinen työkalu ennen leikkausta arvioida potilailla, joilla on kohdun limakalvon syöpä. Lisäksi tämä lähestymistapa voi antaa enemmän objektiivista biologinen näyttöä parantaa nykyistä järjestelmää kliinisten lavastus.

Tällä hetkellä FIGO kirurginen lavastus perustuu esi- ja intraoperatiivinen patologinen arviointi kasvaimen ja syvyys hyökkäystä, mutta joidenkin tilejä, kolmasosa luokan 1 kohdun limakalvon syöpiä päivitetään, ja yksi kolmasosa on upstaged sitten lopullisesti patologiaraporteista annetaan [39, 40]. Seerumin biomarkkereiden määritykset voivat parempia histologisia ja jopa kuvantamistutkimukset keinona kasvaimen arvioinnin, joka mahdollistaa paremmin arvioida biologinen määritteitä entistä ajoissa. Molekyyli allekirjoitukset syöpien antaa vihjeitä solujen microenvironment, joka tarjoaa mahdollisuuksia yksilöllisten strategioiden [39].

Potilailla kirurgisesti hoidettu kohdun limakalvon syöpä, ennen leikkausta pitoisuudet edellä mainittujen kuuden biomarkkerit tutkittu osoitti ennusteen arvioinnissa. Lisäksi CRP ja D-D-pitoisuudet todistettu (via Coxin regressiomallin) olevan riippumaton indeksejä ennusteen tässä ympäristössä, jossa kehotetaan kehittämään uusia potilaan kerrostuminen järjestelmään.