Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kaksi novel nisäkkäiden tavoitteet rapamysiinin (mTOR) estäjät everolimuusin ja temsirolimuusille nyt hyväksyneet sääntelyvirastojen ja on laajalti tutkittu joukossa erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia, mutta fataalien haittatapahtumien (FAES) näiden lääkkeiden ei ole määritelty hyvin.

Methods

Haimme PubMed, EMBASE, ja Cochrane kirjastotietokannat asiaankuuluvien tutkimuksissa. Hyväksyttävät tutkimuksiin osallistui Prospektiivisessa faasi II ja III tutkimuksissa arvioidaan everolimuusia ja Temsirolimuusin kaikki maligniteetteja ja tiedot FAES oli saatavilla. Tilastolliset analyysit tehtiin laskea yhteenvedon esiintyvyys, RRS ja 95%: n luottamusväli (

CI

s) käyttäen joko satunnaisia ​​vaikutuksia tai kiinteä vaikutus mallien mukaan heterogeenisyys mukana tutkimuksissa.

tulokset

yhteensä 3322 potilasta eri kehittyneitä kiinteitä kasvaimia 12 tutkimuksissa olivat mukana. Yleinen esiintymistiheys mTOR estäjät liittyvän FAES oli 1,8% (95% CI: 1,3-2,5%), ja ilmaantuvuus everolimuusin liittyvien FAES olivat verrattavissa temsirolimuusin (1,7% vs. 1,8%). Kontrolleihin verrattuna, käyttö mTOR estäjien liittyi suurentunut FAES, joiden RR 3,24 (95% CI: 1,21-8,67,

p

= 0,019). On Alaryhmäanalyysissä, ei-tilastollisesti merkittävä kasvu riskiä FAES todettiin mukaan eri mTOR-inhibiittorit, kasvaintyypeille tai hallinnassa hoito. Ei ole todisteita julkaisun bias havaittiin.

Johtopäätös

Käsillä olevan todisteita, käytön mTOR-inhibiittorit näyttää lisäävän riskiä FAES potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia. Enemmän laadukkaita kokeita tarvitaan vielä tutkia tätä yhdistystä.

Citation: Qi WX, Huang YJ, Yao Y, Shen Z, Min DL (2013) ilmaantuvuus ja riski hoitoon liittyvään kuolleisuuteen kanssa mTOR estäjät Everolimuusi ja Temsirolimuusi syöpäpotilailla: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (6): e65166. doi: 10,1371 /journal.pone.0065166

Editor: Ramon Andrade de Mello, Porton yliopisto, Portugali

vastaanotettu: 15 tammikuu 2013; Hyväksytty: 22 huhtikuu 2013; Julkaistu: 13 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Qi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Nämä kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

nisäkkään rapamysiinin kohde (mTOR) kinaasi on avaintekijä solunsisäistä viestintää, ja vastaavat solukasvun säätelyssä, selviytymistä, proliferaatiota ja angiogeneesiä [1], [2], [3], [4]. Monissa kasvain tyypeissä mTOR polku löydetään aktivoidaan useiden eri mekanismit [5], [6], [7], [8]. Koska tämän reitin uskotaan laajalti ajaa pahanlaatuinen käyttäytyminen useita näistä kasvaimista, mTOR-inhibition katsotaan houkutteleva keino soveltaa anti-kasvain hoitoon [4], [9], [10]. Ensimmäinen tunnistettu mTOR-estäjä on rapamysiini (sirolimuusi). Sen jälkeen, tehokkain rapamysiinianalogien (rapalogues), kuten everolimuusille temsirolimuusi ja deforolimus, on kehitetty. Viime vuosikymmenten aikana, useissa kliinisissä tutkimuksissa testaus rapalogues joko yksinään tai yhdistelminä muiden sytotoksisten aineiden on tehty potilailla, joilla on monia maligniteetteja, ja selviytyminen hyödyt on havaittu edenneen munuaissyövän syöpä verrattuna kontrolleihin [11], [ ,,,0],12]. Näiden tulosten perusteella, Yhdysvaltojen Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt everolimuusin ja temsirolimuusille kuin hoito edenneen munuaissyövän syöpä [13]. Lisäksi mTOR-inhibiittorit osoittavat myös suuresti anti-kasvain vaikutuksia edenneen rintasyövän, Manttelisolulymfooman (MCL) ja haiman neuroendokrii- kasvaimia [14], [15], [16]. Tämän seurauksena käyttö mTOR estäjien odotetaan kasvavan lähitulevaisuudessa, ja arvostusta toksisuusprofiilit mTOR-inhibiittorit on siis kiireellisesti.

Fatal haittavaikutuksia (FAES) määritellään kuolemantapauksia ovat yleensä toissijaisia ​​käyttöön farmaseuttisen aineen [17]. Potilaat, joilla on syöpä voi olla lisääntynyt riski, koska progressiivinen maligniteetin sekä haittatapahtumat (AE) profiilit solunsalpaajalääkeaineiden. Tämän seurauksena määritetään esiintyvyys ja riski huumeiden liittyvä FAES on tärkeää tarkkaan ja suunnittelevat asianmukaisia ​​strategioita rajoittaa niiden vaikutuksia. Viime aikoina useita meta-analyysit verisuonten epiteelin kasvutekijän (VEGF) -targeted aineita, ovat osoittaneet, että käyttö angiogeneesin estäjien liittyy merkittävä kasvu suhteellinen riski (RR) on FAES kontrolleihin verrattuna [17], [18 ], [19]. Koska mTOR-inhibiittorit myös välillisiä estovaikutusta VEGF polkuja, käyttää näitä lääkkeitä voidaan myös liittyy lisääntynyt riski FAES [4], [20], [21]. Todellakin, FAES on raportoitu ajoittain kliinisissä tutkimuksissa mTOR-inhibiittorit, vaikka mitään merkittävää ja lopulliset tiedot on vahvistettu. Tämän seurauksena teemme tämä meta-analyysi julkaistiin mahdollisille tutkimusten määrittää esiintyvyys ja riski mTOR estäjät liittyvän FAES syöpäpotilailla.

Methods

Haku strategia

tutkimus suoritettiin mukaan Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) lausuma (katso tarkistuslista taulukko S1) [22], [23]. Haimme PubMed (tiedot vuodesta 1966 joulukuuhun 2012), EMBASE (tiedot vuodesta 1980 joulukuuhun 2012), ja Cochrane kirjastotietokannat (jopa joulukuu 2012) tärkeiden tutkimuksissa. Haku suoritettiin käyttäen avainsanoja ”mTOR-estäjä”, ”everolimuusia”, ”temsirolimuusi”, ”RAD001”, ”CCI-779”, ”satunnaistettu”, ”syöpä” ja rajoittui ihmisen tutkimuksia ja prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa julkaistu Englanti. Abstracts esitellään vuosikokouksissa American Society of Clinical Oncology (ASCO) ja European Society of Medical Oncology (ESMO) (2001-2012) haettiin myös manuaalisesti käyttämällä samoja avainsanoja tunnistavat sellaiset kliinisiin tutkimuksiin; Lisäksi etsimme kliinisen tutkimuksen rekisteröitymissivuston (https://www.ClinicalTrials.gov) saada tietoa rekisteröidyistä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT); kuitenkin vain kokeita julkaistaan ​​vertaisarvioituja julkaisuja, kokonaan -käsikirjoitukset, olivat mukana. Jokainen julkaisu tarkasteli ja tapauksissa kahtena julkaistu vain kaikkein täydellinen, viime ja päivitetään raportti kliinisen tutkimuksen sisältyi meta-analyysiin.

Tutkimus valinta

Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli selvittää esiintyvyys mTOR-inhibiittorit liittyvien FAES ja vahvistaa yhdistyksen välillä hoidon mTOR-inhibiittorit ja riski FAES. Täten vaiheen I kokeet pois johtuen monen annoksen tasolle ja rajoitetun otoskokoja. Kliiniset tutkimukset, jotka täyttivät seuraavat kriteerit otettiin mukaan meta-analyysi: (1) Prospektiivisessa faasi II ja III tutkimuksissa potilailla, joilla on syöpä; (2) osallistujaa osoitettu hoidon mTOR-estäjä (yksin tai yhdistelmänä); ja (3) saatavilla olevat tiedot tapahtumista tai esiintymistä FAES ja otoskoko. Laatu raportit kliinisistä tutkimuksista arvioitiin ja laskettiin käyttäen 5-erä Jadad mittakaavan mukaan lukien satunnaistaminen, double-sokaiseva, ja nostot aikaisemmin kuvatulla [24].

Data louhinta ja kliinisten päätepisteiden

Data uutto suoritettiin itsenäisesti kaksi tutkijaa (QWX ja SZ), ja välillä on ristiriitaa arvioijat ratkaistiin yksimielisesti. Jokaisessa tutkimuksessa seuraavat tiedot uutettiin: tekijän nimi, julkaisuvuosi, kokeiluvaiheessa, määrä Koehenkilöiden, hoitoryhmissä, potilaiden lukumäärä hoidossa ja kontrolliryhmissä kun käytettävissä, taustalla maligniteetti, mediaani-ikä, mediaani hoidon kestosta, mediaani ilman taudin etenemistä, haittavaikutuksia kohteisiin (kuolemaan johtavia haittavaikutuksia), nimi ja annostus mTOR-inhibiittorit ja annostusaikatauluja käytetty. Ensisijainen päätepiste FAE määritelmä oli hoidon aiheuttamien ei-sairauksiin liittyvistä, kuolemaan johtavia haittavaikutuksia. FAES raportoitu mukaan National Cancer Institute: n yhteinen terminologia Kriteerit haittatapahtumat (CTCAE) kriteerit, versio 2 tai 3 [25]. Molemmat versiot ovat samanlaisia ​​määriteltäessä kohtalokas haittavaikutusten luokan viisi, vaikka versio kolme edellyttää nimeäminen tiettyihin haittavaikutusten taas versiossa kaksi ei ole tällaisia ​​vaatimuksia. Me ulkopuolelle tapahtumia, jotka olivat raportoitu liittyvän taudin etenemiseen, mutta mukana kaikki tapahtumat, joissa määrittelemätön nimeäminen ja sisälsi tapahtumia riippumatta ansioksi hoitoon edellyttäen, että ne eivät liity taudin etenemiseen.

Tilastollinen

laskemiseksi esiintyvyys, potilaiden määrä kokea FAES ja kokonaismäärä potilasta hoidetaan tutkimuslääkkeeseen poimittiin turvallisuusprofiileissa kaikkien valittujen tutkimuksissa. Jokaisessa tutkimuksessa me johdettu osuus ja 95%: n luottamusväli (

CI

) potilaista, joilla FAES. Käyttävissä tutkimuksissa kontrolliryhmään samassa tutkimuksessa olemme myös laskea ja verrata suhteellinen riski (RR) on FAES. Yhden tutkimuksen, joka ilmoitetaan nolla tapahtumia ohjausvarsi, haimme klassinen puoliluku korjauksen laskemiseksi RR- ja varianssi [26]. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin käyttäen χ

2-pohjainen Q tilaston [27]. Heterogeenisuus pidettiin tilastollisesti merkitsevä, kun

P

heterogeenisyys 0,05 tai

I

2 50%. Jos heterogeenisyys olemassa, analysoitiin käyttämällä satunnaisvaikutusten malli. Puuttuessa heterogeenisyys, joka on kiinteiden vaikutusten mallin avulla. Tilastollinen testi

p

-arvo vähemmän kuin 0,05 katsottiin merkitseväksi. Olemme myös suoritettu seuraavat ennalta määritellyissä alaryhmäanalyyseissa: eri mTOR-inhibiittorit, kasvaintyyppeihin ja ohjata hoitoa. Läsnäolo julkaisun bias arvioitiin käyttämällä Begg ja Egger testit [28], [29]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä Stata versiota 12.0 ohjelmisto (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) ja Open Meta-Analyst ohjelmistoversio 4.16.12 (Tufts University, URL https://tuftscaes.org/open_meta/).

tulokset

määrä ja laatu todisteiden

Tutkimuksemme saatiin yhteensä 89 mahdollisesti merkitystä tiivistelmiä kirjallisuudesta. Kuusikymmentäyhdeksän tutkimukset alun perin jätetty siitä, että vaiheen I tutkimukset, retrospektiivinen kliinisissä tutkimuksissa, meta-analyysi satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), ja tarkastelu artikkeleita. Myöhemmin 8 kokeet ulkopuolelle seuraavista syistä: 2 tutkimuksissa päivitettiin raportit edellisten tutkimusten [30], [31]; 6 tutkimuksissa ei ollut riittävää turvallisuusprofiili tiedot listaus FAES takia tutkimuslääkkeeseen. Lopuksi, 12 prospektiivisessa kliinisessä tutkimuksessa, viisi vaihetta III, ja seitsemän vaiheen II kokeissa, valittiin analyysiin. Kuva 1 hahmoteltu valintaprosessin yksityiskohtaisesti. Nämä tutkimukset edustivat kuusi tutkimusta temsirolimuusilla [11], [32], [33], [34], [35], [36], ja kuusi everolimuusin [12], [14], [15], [37] , [38], [39]. Kaikkiaan 3322 potilasta oli käytettävissä meta-analyysissä, jossa 1015 potilasta temsirolimuusin tutkimuksissa ja 2307 välillä everolimuusin tutkimuksissa. Neljä kokeet tehtiin potilailla, joilla oli RCC [11], [12], [32], [36], kolme potilailla, joilla on rintasyöpä [14], [33], [38], kaksi potilailla, joilla neuroendocrine kasvaimia [15 ], [39], kaksi potilailla, joilla on SCLC [35], [37] ja yksi potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia [34]. 12 sisältyvät kokeet julkaistiin 2004-2012. Mediaani-ikä tutkimukseen osallistuneista oli välillä 55-68 vuotta (jotkut tutkimukset ainoastaan ​​ilmoitetaan keskimääräinen ikä). Näyte kokoinen olivat välillä 24-724 potilasta, kahdeksan kokeet mukaan lukien 100 potilasta kohden. Kuusi tutkimuksissa satunnaistettiin kontrolloiduissa kokeissa [11], [12], [14], [15], [38], [39], kun taas toiset olivat Prospektiivisessa faasi II tutkimuksissa. Annostus mTOR-inhibiittorit vaihtelee huomattavasti eri sisältyvät tutkimuksissa: temsirolimuusille käytettiin vaihtelevat 20 250 mg iv viikoittain ja annos everolimuusin oli 10 mg tai 5 mg po. päivittäin, vastaavasti. Laatu 12 mukana tutkimuksissa oli korkea: viisi tutkimuksissa oli Jadad tulokset 5, jossa mainittiin salaaminen jako selvästi satunnaistamista prosessissa, ja edellyttäen, että potilaiden määrä, jotka vetäytyivät tutkimuksista. Neljä tutkimuksissa ei maininnut sokkoutusta jakoa selvästi satunnaistamista prosessissa, ja ei maininnut salaaminen jako, mikä oli Jadad tulokset 2. Toinen kolmesta tutkimuksissa vain mikäli potilaiden määrä, jotka vetäytyi tutkimuksissa oli siten Jadad tulokset 1. ominaispiirteet kunkin mukana tutkimuksessa esitettiin taulukossa 1.

yhdistetty analyysi Tulokset

esiintyvyys FAES, kaikki mTOR-inhibiittorit hoitoryhmissä olivat mukana, jotka edustavat yhteensä 2176 potilasta. Käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli (heterogeenisuus testi:

I

2 = 0%;

p

= 0,572), ilmaantuvuus FAES vuoksi mTOR-inhibiittorit määritettiin olevan 1,8 % (95% CI: 1,3-2,5%). Suurin esiintymistiheys (3,4%, 95% CI: 1,6-7,0%) havaittiin vaiheen III tutkimuksessa everolimuusin potilailla, joilla haiman neuroendokriininen kasvaimia [15]. Ei FAES havaittu kuudessa tutkimuksissa [32], [34], [35], [37], [38], [39]. Kun stratifioitu kunkin mTOR-inhibiittorit, ilmaantuvuus oli 1,7% (95% CI: 1,0-3,0%) ja temsirolimuusille, 1,8% (1,2-2,8%) ja everolimuusin (kuva 2).

tutkia erityisen panoksensa mTOR-inhibiittorit kehittämiseen FAES ne sisällä vaikutuksen sekoittavat tekijät kuten pahanlaatuisesta perussairaudesta, ja muut hoitomuotojen siksi määritetty suhteellinen riski (RR) mTOR-inhibiittorit liittyvän FAES. Kaikkiaan 2912 potilasta kuudesta tutkimuksiin otettiin mukaan analyysiin [11], [12], [14], [15], [38], [39]. Yhdistetty RR FAES osoitti, että käyttö mTOR-inhibiittorit merkittävästi lisääntynyt riski sairastua FAES syöpäpotilailla RR 3,244 (95% CI: 1,214-8,667,

p

= 0,008, kuva 3) käyttämällä kiinteää -effects malli (

I

2 = 0%,

p

= 0,912). Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin alaryhmäanalyysissä perustuu mTOR-estäjät: viidestä kliinisestä tutkimuksesta käyttäen everolimuusille kuin tutkimuslääkettä (everolimuusia, n = 1307; plasebo /valvonta, n = 919), yhdistettyjen tulokset osoittivat, että siellä oli taipumus lisätä riskiä FAES RR 2,98 (95% CI, 0,97-9,12;

P

= 0,056). Vain yksi mukana tutkimuksessa käyttämällä temsirolimuusille kuin tutkimuslääkettä (temsirolimuusin, n = 416; plasebo /valvonta, n = 200) osoitettiin myös ei-tilastollisesti merkittävä kasvu riskiä FAES jolloin saadaan RR 4,40 (95% CI, 0,55-34,98

P =

0,16). Sen määrittämiseksi, onko kasvain tyyppi on vaikutusta RR- ja FAES kanssa mTOR-inhibiittorit, suoritimme alaryhmäanalyysi mukaan kasvaintyypeille. Yhdistetty Tulokset osoittivat, että käyttö mTOR-estäjät oli taipumus lisätä riskiä sairastua FAES potilailla, joilla on munuaisten syöpä (RR, 3,01; 95% CI, 0,67-13,47;

P

= 0,15), rintasyöpä (RR, 2,00; 95% CI, +0,26-+15,23;

P

= 0,50), ja neuroendokriininen kasvaimet (RR, 2,00; 95% CI, 0,20-20,15;

P

= 0,56), vaikka ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä (taulukko 2). On huomioitava, että satunnaista laaja vaihtelu CI saattavat osoittaa, että yhdistys erilaisten mTOR-inhibiittorit ja kasvaimen tyyppejä FAES voisi olla erilainen, mutta ei ollut puutetta tilastollinen voima ilmentämään merkittävää eroa. Lisäksi teimme alaryhmä riskianalyysi ryhmiteltynä hallinnassa hoito. Yhdistetty Tulokset osoittivat, että käyttö mTOR estäjien liittyy ei-merkitsevästi lisääntynyt riski FAES lumelääkkeeseen verrattuna (RR 4,14, 95% CI: ,97-+17,64) tai ei-lumelääkettä hoitoa (RR 3,89, 95% CI: 0,90-16,86). Yksittäiset määritelty ja määrittelemätön kuolemaan johtaneissa haittavaikutuksia luetellaan taulukossa 3. Niistä 29 kohtalokas haittavaikutusten hoidosta aseiden ja 4 kohtalokas haittatapahtumat valvottua aseita, 55,2% ja 75% oli joita ei määritellä etiologia, vastaavasti . Niistä kohtalokas haittatapahtumia että määritetty, yleisimpiä syitä FAES olivat keuhkokuume (30,8%) ja sepsis (38,5%), tässä järjestyksessä. Yksi mahdollinen selitys tälle havainto oli, että käyttö mTOR estäjät voivat aiheuttaa ei-tarttuvaa pneumoniitti, vaikka mekanismit mTOR liittyvien keuhkotulehduksen oli vielä tuntematon. Mukaisesti tuloksemme viime meta-analyysin mukaan Iacovelli R. et ai [40] havaitsivat, että esiintyvyys all ja korkea-laadut keuhkokuume saaneilla potilailla mTOR-inhibiittorit oli 10,4% ja 2,4%, vastaavasti. Ja siellä oli 31- ja 8,8-taittuu suurentunut riski sairastua all ja korkea-asteet keuhkokuume verrattuna kontrolleihin. Lisäksi mTOR-inhibiittorit olivat voimakkaita immunosuppressantit ja osoitti vahvaa vaikutuksia B-solujen toimintaa, CD80 ja CD86 ilme, leviämisen, IgG /IgM ja sytokiinien tuotanto annoksesta riippuvalla tavalla [41], [42]. Tämän seurauksena käytön mTOR-inhibiittorit on liittynyt lisääntynyt infektion immunosuppression vuoksi. Ei ole todisteita julkaisun bias havaittiin esiintymistiheyden tai RR FAES tässä tutkimuksessa joko Begg tai Egger testi (RR FAES: Begg testi

p

= 0,31; Egger testi

p

= 0,40).

keskustelu

Vaikka solunsalpaajahoito on silti ollut tukipilari syövän hoitoon, etenee tuntemisen tuumoribiologiassa ja molekyylitason reittejä mukana syövän solujen lisääntymisen ovat ohjattiin vuotiaana molekyylirakennetta suunnattu aineita syövän hoitoon [43], [44]. Toisin perinteisen sytostaattien, nämä aineet tarjoavat lupaus parantaa tehoa ja suotuisamman myrkyllisyys prolife. Kuitenkin ainutlaatuinen yleinen haittavaikutus profiilia näiden aineiden kuten kohonnut verenpaine, ihottuma, ja metabolisia häiriöitä on myös raportoitu kliinisissä tutkimuksissa [45], [46], [47], [48], [49], [50]. Ilmaantuvuus ja johto algoritmeja niille yleisiä haittavaikutuksia ovat hyvin määritelty aikaisempien tutkimusten, mutta on paljon haastavampaa arvostamaan harvinaista, mutta vakava, liittyvät toksiset näiden lääkkeiden.

Meta-analyysi on tehokas tilastollinen työkalu arvioida esiintyvyys ja riski näiden harvinaista vakava huumeisiin liittyvien toksisuuksien ja tätä lähestymistapaa on käytetty osoittamaan suurentunut riski hoitoon liittyvien kuolemantapausten bevasitsumabin ja VEGFR-TKI: in aikaisempien tutkimusten [17], [18], [ ,,,0],19]. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen meta-analyysi tutkia esiintyvyys ja riski FAE liittyvän mTOR-inhibiittorit everolimuusin ja temsirolimuusi. Meidän meta-analyysiin sisältyi 3322 potilasta 12 tutkimuksista osoittaa yleinen esiintyvyys FAES on 1,8% (95% CI: 1,3-2,5%), ja on olemassa merkittävä kolme kertaa suurempi riski kuolla näillä aineilla. Kuitenkin ei-merkitsevästi lisääntynyt riski mTOR-estäjä liittyy FAES havaitaan alaryhmä analyysin mukaan mTOR-inhibiittorit, kasvaintyyppeihin ja ohjattu hoito, joille ehdotamme useita mahdollisia selityksiä: pieni määrä tapahtumia kirjattu; ilmoittamisesta harvinaisia ​​(alle 5%) haittatapahtumien; että kliinisissä tutkimuksissa ei yleensä suunniteltu erityisesti Myrkkyjen tapahtumiin; ja pieni määrä satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa mukana.

Koska mTOR-inhibiittorit löytää lisää kliinisiä sovelluksia ja hoidetaan entistä heterogeeninen potilasryhmässä kuin todettu kliinisissä tutkimuksissa, tarvitaan lisätoimia rajoittamaan riskiä FAES . Saavia potilaita mTOR: n estäjiä tulee seurata tarkoin infektion oireista, erityisesti potilailla, joilla on taustalla tiedetään olevan krooninen keuhkosairaus tai riskitekijöitä infektion. Mitä enemmän, koska käyttö mTOR estäjät voivat aiheuttaa ei-tarttuvaa pneumoniitin, jolle on ominaista ei-tarttuvaa, ei-pahanlaatuinen, ja epäspesifinen tulehduksellinen infiltraatit [40], [51]. Siksi korkean resoluution tietokonetomografia skannaa voidaan suorittaa potilailla esiintyy yskää ja /tai hengenahdistus ja /tai hypoksemia ja /tai kuumetta vastaanottaessaan mTOR-estäjät [51]. Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että Pneumovax on tehokas estämään sekä influenssa (70-80% ihmisistä) ja pneumokokki-infektio (60-70% ihmisistä) [52], [53], joten se voisi olla mahdollinen tehokas hoito estää mTOR-estäjät liittyvät Pneumovax syöpäpotilailla. Tähän asti, ei ole suunniteltu erityisesti tutkimuksen roolin tutkimiseksi Pneumovax näille potilaille, ja tutkimukset keskittyvät tähän asiaan tarvitaan edelleen.

Lisäksi antituumoriominaisuuksia, mTOR-inhibiittorit, erityisesti sirolimuusi (rapamysiini), on käytetty laajalti immunosuppressanttina elinsiirron estää immuunivälitteiseen siirteen hylkimisen [54], [55]. Mielenkiintoinen, sirolimuusi liittyvä pneumoniitti on havaittu myös munuaisten ja sydämen elinsiirto [56], [57], [58], ja kaksi kuolemantapausta potilailla, jotka saivat sirolimuusin jälkeen sydämen elinsiirrot on raportoitu [57], [58]. Kuitenkin yleinen Hoitoon kuolevuus mTOR-estäjät on hyvin pieni, ja käyttö sirolimuusin elinsiirtopotilaiden on turvallinen ja siedettävä [59].

Tämä meta-analyysi on joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, onko FAES johtuvat mTOR-estäjät on erityisen vaikeaa tutkimuksessamme. Huolimatta suosituksia CTCAE version kolme (ja sen jälkeen), ansioksi kohtalokas tapahtumia erityisesti toksisuuksia puuttui useimmissa tutkimuksissa. Jotkut tutkimukset eivät selvästi eroa sairauteen liittyvien ei-tautiin liittyvä kohtalokas tapahtumia. Puute johdonmukainen raportointi todennäköisesti osittain heijastaa reaalimaailman ongelmat määrittämällä syy potilaan kuolemaa, kun tarkka kuolinsyy on tuntematon, tai kuolinsyy voi helposti liittyä joko sairauden tutkittavana tai hoitoa tutkitaan (esim tromboembolisia tapahtumia). Kuitenkin nykyisessä analyysi, identtiset hyödynnettiin abstracting tapahtumia sekä mTOR-inhibiittorit ja valvoa aseiden (hoidon aiheuttamien kuolemaan johtavia haittavaikutuksia, joita ei nimenomaisesti johtuvan taudin etenemiseen), jotka olisi vaikuttanut ali- tai raportointi tapahtumia mTOR-inhibiittorit ja valvoa aseiden tasapuolisesti. Toiseksi kyky Tämän tutkimuksen havaita variantit FAE korko perusteella tiettyä lääkettä tai syöpäsairauden oli rajattu pieni tilastollinen voima. Koska konservoituneet toimintamekanismia ja tunnettuja toksisuuksia joukossa kaksi tutkimuksessa lääkkeet ovat samanlaisia, on epätodennäköistä, että merkittäviä eroja FAES syntyisi niiden välillä, jos uusia tutkimuksia oli saatavilla analyysiä varten. Kuten enemmän laadukkaita tutkimuksia mTOR-inhibiittorit eri maligniteettien ja hoitopaikassa tulevat saataville, jatkotutkimuksiin voitaisiin muotoon vahvistamaan havaittuja suuntauksia täällä. Kolmanneksi, prosessi, jossa tutkijat määrite FAE syy on vaihteleva käytäntö koska FAES eivät olleet ensisijainen päätepiste tahansa mukana tutkimuksissa. Lisäksi jatkuvuus korjaus 0,5 aiheista tapahtumaan käytetään, mikä on saattanut hieman liian suuria varsinaista tapahtumaa määrä yksittäisiä kokeita. Neljänneksi, vaikka FAES ovat takautuvasti kerätään kunkin yksittäisen tutkimuksen, tämä analyysi on retrospektiivinen, ja on mahdollisesti tärkeitä eroja tutkimusten kuten erilaisen kasvaintyyppeihin, Annos ja antoväli mTOR-inhibiittorit, opintojaksojen suorittamisesta ja tutkimuksen tutkijat. Kaikki nämä lisäisivät kliininen heterogeenisuus mukana tutkimuksissa, mikä myös tulkintaa meta-analyysin ongelmallisempaa. Lisäksi tutkimuksemme sisältää sekapopulaatioon hoidetuista potilaista mTOR-inhibiittorit-pohjainen yhdistelmähoito tai mTOR inhibiittorit yksinään, ja potilaat saivat lumelääkettä tai ei-lumelääkettä hoidon sisältyivät myös tutkimuksessamme. Siksi hoito suunnittelu ei ole sama kaikissa aseiden, ja se voisi olla toinen lähde heterogeenisyys. Lopuksi, se ei ole yksittäisen potilaan tietojen analysointi, ja meta-analyysit perustuvat julkaistuihin tietoihin yliarvioivat hoidon vaikutuksia verrattuna potilaan tietoihin analyysejä. Lisäksi se on esteenä kattavamman analyysin kuten säätämisen perustason tekijöitä ja muita eroja, jotka välillä oli tutkimuksissa, jolta tiedot yhdistettiin.

Yhteenvetona Tutkimuksemme osoittaa, että käyttö mTOR-inhibiittorit näyttää lisäävät FAES potilailla, joilla on pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia, mutta pitäisi olla varovainen tuloksia tulkittaessa johtuvat rajoitukset tutkimuksemme. Lisäksi, koska tämän ryhmän lääkkeisiin voitot suurempi kliinisessä käytössä, kliinikoiden tulisi olla tietoisia riskeistä FAES hallinnon kanssa mTOR-inhibiittorit kiinteässä syöpä, ja tarkkaan aikana suositellaan hoidon.

tukeminen tiedot

Taulukko S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0065166.s001

(DOC) B