Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

miRNA ovat tärkeitä säätelijöitä eri biologisten prosessien, kuten kasvaimen kehittymisen. MiR-210 on mahdollinen ennustetekijä selviytymisen syöpäpotilailla mukaan edelliseen kliinisen tutkimusten perusteella. Teimme systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysin yhteenveto merkitys kasvoi miR-210 ilmentymisen ennustetta ilmoitettu syöpiä.

Menetelmät /Principal Havainnot

Tämä systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi 16 tutkimukset mukana 1809 potilasta 7 eri syöpien 7 maasta, ja tavoitteena oli tutkia yhdistyksen välillä miR-210 ilmaisun ja selviytymisen syöpäpotilailla. Yli-ilmentyminen miR-210 voi ennustaa huono kokonaiselinaika (OS, HR = 1,33, 95% CI: 0,85-2,09,

P

= 0,210), mutta vaikutus ei ollut merkittävä. Vaikka ennakoiva vaikutus tautivapaan elinajan (DFS, HR = 1,89, 95% CI: 1,30-2,74,

P

= 0,001), ilman taudin etenemistä (PFS, HR = 1,20, 95% CI: 1,05-1,38,

P

= 0,007) ja uusiutumisen elinaika (RFS, HR = 4,42, 95% CI: 2,14-9,15,

P

= 0,000) potilailla, joilla on rintasyöpä, ensisijaisen pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC), munuaissyövän, pehmytkudoksen sarkooma, lapsipotilailla osteosarkooma, virtsarakon syöpä tai glioblastooma oli varmaa. Alaryhmäanalyysissä osoitti rajallinen ennustearvo vaikutus yliekspressoitujen miR-210 rintasyövästä OS (HR = 1,63, 95% CI: 0,47-5,67,

P

= 0,443), rintasyöpä DFS (HR = 2,03, 95% CI: 0,90-4,57,

P

= 0,088), sarkooma OS (HR = 1,24, 95% CI: 0,20-7,89,

P

= 0,818) ja munuaissyövän OS (HR = 1,16, 95% CI: 0,27-4,94,

P

= 0,842).

Johtopäätökset /merkitys

Tämä systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysin mukaan miR-210 on ennustavaa vaikutusta eloonjäämiseen potilaita, joilla on tutkittu syövän tyyppejä indeksoitu tautivapaan elinajan, ilman taudin etenemistä ja uusiutumisen elinaika. Vaikka ennakoiva vaikutus eloonjäämiseen, rintasyöpä kokonaiselinaika, rintasyöpä tautivapaan elinajan, sarkooma eloonjäämiseen ja munuaissyövän kokonaiselossaoloaika ei ollut tilastollisesti merkitsevä.

Citation: Wang J, Zhao J, Shi M, Ding Y, Sun H, Yuan F, et ai. (2014) Kohonnut ekspressio miR-210 ennustaa huono Survival syöpäpotilaiden: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 9 (2): e89223. doi: 10,1371 /journal.pone.0089223

Editor: Irina V. Lebedeva, Columbia University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 14 lokakuu 2013; Hyväksytty: 17 tammikuu 2014; Julkaistu: 20 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Major Military Medical S T projekti PLA varten ”kahdennentoista viisivuotissuunnitelman” (AWS11C004), ja Key Program että ”kahdennentoista viisivuotissuunnitelman” for Lääketieteen kehitys PLA (BWS11R02). Rahoittaja ei ole asianmukaista verkkosivuilla julkaista. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

MikroRNA ovat luokka pienet ei-koodaavat RNA: t noin 21 nukleotidin pituisia, jotka säätelevät noin 30% ihmisen geeneistä jälkeisen transkription tason ja myöhemmin vaikuttavat biologisten prosessien solujen. Ne on tunnistettu tukahduttaa käännöksiä ja /tai edistää heikkenemiseen niiden kohde-mRNA: iden sitoutumalla spesifisesti 3’transloimattomat alueet mRNA: iden [1]. Paljon töitä ovat vahvistaneet merkittävä rooli miRNA säätelyssä solujen lisääntymistä, erilaistumista, apoptoosin, aineenvaihduntaa, kehitys ja immuniteetin koska heidän ensimmäinen löytö vuonna 1993 [2].

Vuonna 2002 tutkimus kuvattu pienentynyt ilmaus miRNA-15a ja miRNA-16-1 in krooninen lymfaattinen leukemia, joka oli ensimmäinen todiste yhdistyksen välillä miRNA ja syövän [3]. Sen jälkeen, erilaisia ​​ryhmiä on kuvattu ilmentymisen profiilit miRNA eri syöpien [4]. Nyt on yleisesti hyväksytty, että miRNA toimivat syövän vaimentimet tai onkogeenien.

MiR-210 on tunnettu hypoksia-indusoituva miRNA, että ilmaistu monenlaisia ​​soluja. Se on keskeinen tekijä liittyy solujen lisääntymistä, mitokondrion hengitystä, DNA korjaus, verisuonten biologia ja angiogeneesissä [5]. Vuodesta 2007 [6], [7], lukuisia teoksia ovat osoittaneet ennustetta vaikutuksen miR-210 eri syöpien, kuten rintasyövän [8], epiteelin munasarjasyöpä [9], diffuusi suuri B-solujen lymfooma [10 ], keuhkosyöpä [11], haiman adenokarsinoomat [12], munuaisten syövät [13] ja niin edelleen. Useimmat tutkimukset paljastivat kohonnut ilmentyminen miR-210 syöpäkudoksiin verrattuna normaaleista kudoksista, ja joka liittyy huono selviytymisen tulos [8], [11], [14], [15], [16], [ ,,,0],17], [18], [19], [20], [21]. Joukossa oli kuitenkin edelleen, joista käy ilmi merkityksettömiä tai vastakkaista tulokset [8], [9], [10], [14], [22], [23], [24]. Siksi on lähinnä tarpeen suorittaa järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi yhteenveto julkaistun maailmanlaajuisen havaintojen ja saada parempi käsitys merkityksestä miR-210 ilmentymisen ennustetta syöpäpotilailla.

nykyisessä tutkimuksessa, maailmanlaajuinen liittyvä kirjallisuus kerättiin tehdä järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi, ja riski kasvoi miR-210 ilmaus selviytymisen syöpäpotilaiden onnistuneesti arvioitiin.

Materiaalit ja menetelmät

Tämä meta-analyysi tehtiin täysin ohjeiden edullisten Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) 2009 tarkistuslista (https://www.prisma-statement.org/statement.htm) ja meta-analyysi of havainnointitutkimukset Epidemiology ryhmässä (MOOSE) [25]. PRISMA 2009 Tarkistuslista ja MOOSE tarkistuslista tutkimuksemme esitetään oheismateriaalia (Tarkistuslista S1 ja tarkistuslista S2).

tunnistaminen hyväksyttävät Studies

Olemme systemaattisesti ja huolellisesti tutkineet verkossa PubMed (http: //www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed) ja EMBASE (https://www.embase.com/home) vuodesta 1993 vuoteen 04 joulukuu 2013 kerätä liittyviä kirjallisuuden käyttäen ”miR-210 ja syöpä”, ”miR-210 ja karsinooma”, ”miR-210 ja kasvain”, ”miR-210 ja kasvain”, kuten avainsanat vastaavasti. Asetamme ei kehittynyt rajoituksia etsiessään sekä tietokantoihin. Kaikki tutkiva tulokset tarkastettiin läpi otsikot ja tiivistelmät. Päällekkäisyydet poistettiin välittömästi. Records olivat sopivia, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (i) ne tutkittu potilailla, joilla on minkä tahansa karsinooma; (Ii) he mittasivat ilmentymistä miR-210 syöpäkudoksen tai seerumi; ja (iii) ne tutkittiin suhdetta miR-210 ekspressiotaso ja selviytymisen lopputulokseen.

Artikkelit ei otettu mukaan seuraavat kriteerit: (i) arvostelut, kommentit, konferenssi tiivistelmät, kirjaimia tai Laboratoriotutkimuksissa (ii ) vain ilmaus joukko miRNA muu kuin erotettu yksi, (iii) puuttuminen avaimen tietoja tai ei pysty arvioimaan HR, joita on esitetty tietoja.

Jos useita raportteja samassa tutkimuksessa, valitsimme yksi enemmän yksityiskohtia meta-analyysi. Viittaukset Valitun raportit tarkistettiin myös mahdollisia oikeutettuja tutkimuksia. Kuten artikkeleita ilman olennaisia ​​tietoja, lähetimme pyynnön tekijöille sähköpostitse, ja vain pätevä yhden tarpeeksi toimittaneet tietoja.

Tiedot hyväksyttävistä raportteja, kuten otsikoita, tiivistelmiä ja kokoteksteihin oli itsenäisesti ja huolellisesti todennut kolme arvioijat (Wang, Shi ja Ding). Zhao ja Sun tutkinut nämä uuttaa artikkeleita toisen kerran. Nämä arvioijat (Wang, Shi, Ding, Zhao ja Sun) keskusteli ratkaisemaan erimielisyyttä tai kuullut johtavien arvioijat (Zou ja Yuan).

Laadunarviointi

Kaikki mukana tutkimuksissa arvioitiin mukaan kriittisen tarkastelun tarkistuslistan hollantilaisen Cochrane-keskuksen ehdottama MOOSE [25]. Keskeiset kohdat olivat seuraavat: (i) tarpeeksi tietoa tutkimuspopulaatiosta, (ii) riittävästi tietoa karsinooma, (iii) selkeä kuvaus tutkimuksen suunnittelu, (iv) selkeä kuvaus tuloksista arvioinnin, (v) riittävän kuvaus miR -210 mittaus, (vi) selkeä kuvaus katkeamisen miR-210 ja (vii) riittävän pitkän seurannan. Me ulkopuolelle tutkimuksissa mainitsematta kaikki nämä seitsemän pistettä.

Data Extraction ja Conversion

Data poimittiin itsenäisesti yhdenmukaistetun tiedonkeruun muotoja. Poimitun datan mukana seuraavat tiedot: (i) julkaisu tiedot: ensin tekijän sukunimi ja julkaisun vuosi; (Ii) potilaan ominaisuudet: otoksen koko, sairaus, taudin vaiheeseen, histologinen tyyppi ja seuranta; (Iii) miR-210 mittaus ja cut-off-arvo; ja (iv) HR kohonneen miR-210 yleisen (OS), toistuminen-elinaika (RFS), edistyminen vapaan eloonjäämisen (PFS), tautivapaan elinajan (DFS), sekä niiden 95%: n luottamusväli ( CI) ja

P

arvoja. Jos mahdollista, HRS niiden 95% CI ja

P

arvot kerättiin alkuperäinen artikkeli tai vastaavan Sähköpostit. Jos ei, laskimme tuntia ja niiden 95% CI käyttäen tiedot havaittujen kuolemantapausten /syöpä toistuminen, datan näytteiden kunkin ryhmän tai toimittamat tiedot tekijöille. Jos vain Kaplan-Meier -käyrät olivat saatavilla, poimimamme tietoja graafisessa selviytymisen tontteja ja arvioi tuntia. Kaikki laskelmat edellä mainitut perustuivat menetelmiin tarjoamia Parmar, MK et al [26] ja Tierney, JF et al [27].

Tilastollinen analyysi

Testi heterogeenisyys yhdistetyn HRS suoritettiin käyttäen Cochranin Q testiä ja Higgins I-potenssiin tilastoa.

P

arvo 0,05 ja /tai I

2 50% pidettiin tilastollisesti merkitsevä. Satunnainen vaikutus malli (Der Simonian ja Laird menetelmä) levitettiin jos heterogeenisuus havaittiin, kun taas kiinteä vaikutus mallia käytettiin puuttuessa Tutkimusten välisten heterogeenisuus (

P

≥0.05, I

2≤ 50%). Tekijöitä vaikuttivat erilaisuuteen analysoitiin alaryhmä analyysi, meta regressio tai herkkä analyysi. Julkaisu bias arvioitiin käyttämällä suppilon juoni kanssa Egger harha ilmaisin testi [28]. Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen ”STATA: Data Analysis and Statistical Software” V11.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

Keräsimme 449 kirjaa PubMed ja 1253 välillä EMBASE ensisijainen haku, ja jätetty 1283 kaksoiskappaleet alkuperäisestä 1702 kirjaa. Seulonnan otsikot, tiivistelmät, julkaisu tyypit ja kokoteksteihin loput 419 kirjaa, 17 ennätyksiä päteviä tämän tutkimuksen. Sitten viittaukset näiden oikeutettujen ennätykset käsin tarkastettu ja 1 lisämerkintänä [29] todettiin ja mukana. Kaksi artikkelia osoittavat ainoastaan ​​siihen tulokseen ilman olennaisia ​​tietoja on jätetty. Lopuksi saimme 16 kirjaa systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi [8], [14], [17], [19], [20], [22], [23], [24], [29], [ ,,,0],30], [31], [32], [33], [34], [35], [36]. Kuva. 1 osoitti vuokaaviota ehdokas tutkimuksen valinnan tutkimuksessamme.

Tärkein tieto on 16 artikkeleita oli yhteenveto taulukossa 1. Kaikki 16 artikkeleita oli retrospektiivinen suunnittelussa. Kerätty 1809 potilasta olivat Iso-Britannia, Saksa, Australia, Kreikka, Japani, Kiina ja Yhdysvallat. Potilaat oli diagnosoitu erilaisia ​​syöpiä, kuten rintasyöpää, ensisijainen pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC), munuaissyövän, pehmytkudoksen sarkooma, lapsipotilailla osteosarkooma, virtsarakon syöpä ja glioblastooma. Kaikista tutkimuksista, 7 keskittyivät rintasyöpään (n = 955) [8], [17], [19], [29], [32], [33], [36], 3 munuaissyövän (n = 182) [22], [31], [35] ja 2 sarkooma (n = 546) [23], [34]. Neljätoista 16 tutkimuksissa arvioitiin miR-210 ilmentymisen kvantitatiivinen PCR, laajalti käytetty menetelmä miRNA kvantitoimiseksi. Kaikki tutkimukset mitattiin miR-210 ilmentymistä kerätään Tuumorinäytteissä paitsi yksi tutkimus seerumissa [33]. Jopa useimmat tutkii edullisessa keskiarvo /media cut-off-arvot, oli vielä tietueet tercentiles [19], [23], kvartiili [8], [14], [33] tai enintään normaalia kudosta ilme arvo [31] sijasta. Seurannan aika vaihteli 20 kuukautta 180 kuukautta, ja saavutti yli 100 kuukautta 11 tutkii. Kaikki tuntia ja niiden 95% CI kerätyssä artikkelit oli esitetty taulukossa 2. Olemme huolellisesti tiivistää kaikki saatavilla olevat määrityksen yksityiskohdat taulukossa 3. Ensinnäkin paitsi 2 tutkimuksia mainittu mitään sisäisiä viittauksia, 7 tutkimuksia käytetty 1 molekyyli niiden sisäisiä viitteet, 3 tutkii käytetyt 2 ja 4 tutkimuksia käytetään 3. Toiseksi 6 tutkimukset olivat tietojen puute ilmaisun analyysimenetelmän, 7 tutkimuksia käytetty ΔΔCt, 1 käytetty op arvo, 1 käytetty Cq arvoa, ja 1 käytetään ΔΔCq arvo. Kolmanneksi, ilmaukset miR-210 olivat melko erilaisia ​​keskenään. Kaksi tutkijat eivät toimittaneet ekspressiotasot miR-210, 1 tutkimus vain listattu

P

arvo, 7 tutkimuksia käytetty kertaiseksi muuttuu ilmentymistason miR-210, ja loput 6 tutkijat osoittivat luki- 210 ilmentymistason normalisoida sisäisiä viittauksia. Mitä tulee riskien arviointimenetelmiä, 2 tutkimuksia käytetty univariate regressio, 10 tutkimuksia käytetään Kaplan-Meier käyrät ja loput 4 käytettiin Multiple Coxin suhteellisen harzard malli.

Meta-analyysi Tulokset

tutkimuksia arvioitaessa OS potilaita, yhdistettyä HR ja sen 95%: n luottamusväli laskettiin satunnainen malli, koska suuri heterogeenisyys välillä tutkimukset (

P

= 0,000, I

2 = 74,0%). Tulos osoitti, että korkeampi ilmentyminen miR-210 voi ennustaa huono OS, ja pooliin HR oli 1,33 (95% CI: 0,85-2,09) (Fig. 2a), mutta vaikutus ei saavuta tilastollisen merkitsevyyden (

P

= 0,210). Koska tutkimukset testaus DFS eivät olleet ilmeisiä heterogeenisuus (

P

= 0,144, I

2 = 39,3%), käytimme kiinteä malli kokoavista tuntia, ja pooliin HR 1,89 (95% CI : 1,30-2,74) (Fig. 2b) paljasti, että yli-ilmentyminen miR-210 merkittävästi ennustettu huono DFS (

P

= 0,001). Artikkeleita raportointi PFS (n = 3) ja RFS (n = 2) niiden tuloksista arviointeja, tulokset heterogeenisuustesteistä oli

P

= 0,382 ja I

2 = 0,0%, ja

P

= 0,992 ja I

2 = 0,0% tässä järjestyksessä. Siksi kiinteä mallia käytettiin laskemiseen yhdistettiin HR, ja pooliin HR PFS oli 1,20 (95% CI: 1,05-1,38,

P

= 0,007) (Kuva. 2b) ja 4,42 RFS ( 95% CI: 2,14-9,15,

P

= 0,000) (Kuva. 2b), mikä osoittaa, että korkea miR-210 ilmentyminen liittyi huonoon PFS, ja vielä pahempaa RFS.

(A) Kokonaiselossaoloaika testi. Eloonjääntitulokset 14 kirjaa yhdistettiin laskemiseksi kokonaiselinaikaa. Satunnaisen vaikutusten analysointi malli osoitti yhdistetyssä HR kokonaiselossaoloaikaa on 1,33 95%: n luottamusväli 0,85-2,09, ja

P

arvo on 0.210. (B) Survival tiedot esitettiin tautivapaan elinajan, uusiutumisen elinaika ja ilman taudin etenemistä. Fix vaikutusanalyysiin mallia käytettiin laskemiseen yhdistettiin tuntia, ja tulokset olivat HR = 1,89 (95% CI: 1,30-2,74,

P

= 0,001) DFS, HR = 4,42 (95% CI: 2,14-9,15,

P

= 0,000) RFS, ja HR = 1,20 (95% CI: 1,05-1,38,

P

= 0,007) PFS.

Teimme myös alaryhmäanalyysin rintasyöpä, munuaissyöpä ja sarkooma. Ensinnäkin HRS OS (n = 5) ja DFS (n = 4) esineissä, joihin liittyy rintasyövän yhdistettiin. Koska ilmeinen heterogeenisuus (

P

= 0,000 ja I

2 = 82,3%) oli olemassa näissä tutkimuksiin OS, satunnainen mallia käytettiin kokoavista tuntia. Yhdistetty HR, 1,63 (95% CI: 0,47-5,67,

P

= 0,443) (Kuva. S1) osoitti, että yli-ilmentynyt miR-210 ei tarkasti ennustaa huono OS potilailla, joilla on rintasyöpä. Käytimme satunnainen malli laskea yhdistetyn HR DFS, koska ei ollut heterogeenisuus (

P

= 0,061 ja I

2 = 59,3%). Yhdistetty HR 2,03 (95% CI: ,90-+4,57,

P

= 0,088) (Kuva. S2) osoitti miR-210 oli mahdollinen ennustaja huono DFS rintasyövän. Vuonna 3 artikkeleihin munuaissyövän käyttäen OS arvioida lopputulosta, heterogeenisyys oli merkitsevä (

P

= 0,016 ja I

2 = 76,0%), ja satunnainen mallilaskelma tuotettu yhdistetyn HR 1,16 ( 95% CI: ,27-+4,94,

P

= 0,842) Kuva. S1), mikä yhdistyksen välillä yliekspressoitujen miR-210 ja köyhä OS ollut merkittävä munuaisten syöpään. Korkea heterogeenisuus (

P

= 0,005 ja I

2 = 87,3%) vahvistettiin 2 raportteja OS kuin sarkooma tuloksen arviointi arvoa, ja yhteenlaskettu HR saavutti 1,24 (95% CI: 0,20-7,89,

P

= 0,818) (Kuva. S2) laskemalla satunnainen malli. Siksi yliekspressoitujen miR-210 ei saa tarkalleen ennustaa huono lopputulos sarkooma.

heterogeenisuus Analysis Tulokset

Ilmeinen heterogeenisyys aiheista löytyi 5 8 analyysiryhmille (OS varten kaikki,

P

0,05, I

2 = 72,0%; OS rintasyövän,

P

= 0,000 ja I

2 = 82,3%; OS for munuaissyövän

P

= 0,016 ja I

2 = 76,0%; DFS rintasyövän,

P

= 0,061 ja I

2 = 59,3%, ja käyttöjärjestelmä sarkooma, P = 0,005 ja I

2 = 87,3%). Kaikkein mahdolliset lähteet heterogeenisyys analysoitiin myös erilaisia ​​menetelmiä. Toisaalta koska heterogeenisyys OS analyysiryhmän (14 tutkimusta) oli ilmeinen (

P

0,05 ja I

2 = 72,0%), jaoimme 14 tutkimuksia 3 syöpää tyyppikohtaisia analyysiryhmille (5 tutkimukset rintasyövästä, 3 tutkimuksia munuaissyövän ja 2 tutkimuksia sarkooma). Heterogeenisuus oli edelleen ilmeinen 3sub-ryhmät, joten syöpä tyyppiä ei yksinomaan selitä heterogeenisyys OS analyysi ryhmässä. Toisaalta teimme meta regressio arvioitava mahdollisuudet tekijöistä ilmeinen heterogeenisyys. Tämän seurauksena julkaisuvuosi (

P

= 0,075), cut-off-arvot (

P

= 0,228), potilaat alkuperä (

P

= 0,252), riski arviointimenetelmä (

P

= 0,275), seuranta-ajan (

P

= 0,280), syöpä tyyppi (

P

= 0,453), otoskoko (

P

= 0,944) osallistui heterogeenisuus on tai toisessa. Ryhmien joissa on alle 10 tutkimukset (meta regressio ei ole oikea etsiä lähteitä heterogeenisyys), suoritimme herkkyysanalyysi. Vuonna OS analyysiryhmä rintasyövän, heterogeenisuus oli merkitsevä (

P

= 0,000 ja I

2 = 82,3%). Kun Camps ’tutkimus poistettiin analyysiä, heterogeenisyys tuli merkityksetön (

P

= 0,228 ja I

2 = 30,7%). Siksi saimme johtopäätös Camps ”tutkimus oli vastuussa heterogeenisyys. Toisessa 2 analyysiryhmille, Camps ”, Wotschofsky tutkimus olisi vastuussa heterogeenisyys DFS analyysiryhmän rintasyövän ja OS analyysi ryhmä munuaissyövän vastaavasti.

Julkaisu Bias

Lisäksi katsauksessa bias mukana tutkimuksissa arvioitiin suppilo tonttien ja Egger testit. Kuten on esitetty kuviossa. 3, suppilo tontit olivat lähes symmetrinen. OS, DFS ja PFS meta-analyysi,

P

arvot Egger n regressio siepataan olivat 0,973, 0,578 ja 0,378, tässä järjestyksessä. Näin ollen ei ollut havaittu merkittävästi julkaisun bias meidän meta-analyysi.

Keskustelu

MiR-210 on laajalti tutkittu hypoksia liittyviä miRNA kun hypoksia on tärkeä patofysiologisille prosessi kiinteässä syöpä. Tutkimukset osoittivat, että ilmentyminen miR-210 on koholla erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia, mukaan lukien rintasyöpä, ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, pään ja kaulan alueen syöpä, haimasyöpä, suun kasvaimia, hepatosellulaarinen syöpä (HCC), lisämunuaiskuoren karsinooma (ACC ), paksusuolen syöpä, munasarjasyöpä, glioblastooma, pahanlaatuinen melanooma ja munuaisten syöpä. Kuitenkin alas-säätely miR-210 ihmisen ruokatorven okasolusyöpä (ESCC) kudoksiin ja solulinjat on myös raportoitu [37], [38], [39], [40].

transkriptionaalisesti säätelee hypoksian indusoiman tekijän (HIF), miR-210 ohjaa soluvasteen hypoksia [5] ja tavallaan, auttaa soluja sopeutumaan hypoksia. Hypoksia-ajettu miR-210 suoraan kohdistaa E2F3 inhiboida soluproliferaatiota useissa solulinjoissa, mukaan lukien keratinosyytit, munasarjasyövän solujen ja ihmisen alkion munuaissoluja [9], [41], [42]. E2F3 voisi edistää soluproliferaatiota sallimalla solusyklin etenemisen G1: stä S-vaiheeseen ja aloittamisen DNA: n replikaation [43], [44], [45]. Tutkimukset syövän kudosten ja solujen [41], [42] ovat osoittaneet, miR-210 voi estää solujen lisääntymisen kautta fibroblastikasvutekijäreseptori (FGFR) kaltaisia ​​1 (FGFRL1) riippuvainen mekanismi, koska FGFRL1 edistää soluproliferaatiota helpottamalla solusyklin etenemisen. Homeobox A1 (HOXA1) on myös kohde miR-210, ja yli-ilmentyminen HOXA1 ei vain indusoi aktivaation p44 /42 MAP-kinaasin tukemaan solujen proliferaatiota, vaan myös kääntyi inhiboiva vaikutus miR-210 solun kasvuun. Joten, miR-210 voi estää solujen lisääntymisen kautta kohdistaminen HOXA1 [46], [47]. Kuitenkin yli ilmaistuna miR-210 voi estää solukuolemaa, edistävät solun eloonjäämistä tukahduttamalla BCL2 /adenovirus E1B 19 kDa: n proteiini-vuorovaikutuksessa proteiini 3 (BNIP3) in hermoesiastesolut (NPC) [48]. Kohonnut miR-210 ilmaisu voi myös lisätä eloonjäämisluvut yhdessä Akt ja ERK vaikutus ihmisen mesenkymaaliset kantasolut (hMSC) kanssa hypoksia [49]. Lisäksi, miR-210 on todettu olevan yksi komponenteista vastaavan radioresistance ihmisen keuhkosyövän solulinjat H1975 [50]. Mikä Meidän pitäisi myös huomannut, että kohdistamalla MNT, MYC antagonisti, miR-210 edistää solusyklin etenemisen transformoiduissa soluissa kuten koolonkarsinoomasoluissa ja kohdunkaulan syöpäsolut [51]. Tämä ristiriita viittaa soluun kontekstikeskeiset vaikutus miR-210, ja tukee myös tietojen HRS vaihteli eri syöpätyyppejä.

MiR-210 painaa mitokondrioiden aineenvaihduntaa kohdistamalla rauta-rikki-kasauman kokoonpano homologin 1 /2 (ISCU 1/2), joka katalysoi kokoonpano [4Fe-4S] ja [2Fe-2S] Fe-S klustereita tukea mitokondrioiden toimintoja [52], [53]. Sitä paitsi, sytokromioksidaasi- kokoonpano proteiini-10 (COX-10) ja sukkinaattidehydrogenaasi alayksikkö D (SDHD) ovat kaikki tavoitteita miR-210 [53], [54]. Joten miR-210 voi olla voimakas estäjä mitokondrion hengitystä kohdentamalla TCA sykli ja elektroninsiirtoketju aktiivisuutta, ja tämä alas-tuning glukoosin hapettumisen voi vähentää haittoja hypoksian, ehto aiheuttamaan angiogeneesiä kiinteitä kasvaimia. Toisaalta yli ilmaistuna miR-210 edistää angiogeneesiä, kun aivoinfarktin aktivoimalla Notch signalointireitin [55], kun taas miR-210-estäjän kumotaan ja 210 jäljittelevät yhteenveto siitä angiogeneesiä vaikutuksia VEGF hoidon jälkeisissä laajentamiseen CD34 + -solujen [56].

MiR-210 äskettäin raportoitu pysähtyvän DNA korjaukseen suoraan sitoutumalla 3 ’UTR: RAD52 [57], on proteiini, joka korjaa DNA double-lohkon murtuma, korjaukset yksijuosteisen DNA aukkoja ja helpottaa RAD51 välittämä lohkon invaasio aikana homologista rekombinaatiota [58], [59]. Toisaalta, miR-210 edistää angiogeneesiä estämällä efriini A3 (EFNA3) [60], [61], tai suoraan kohdistaminen proteiini-tyrosiini- fosfataasi 1B (PTP1 B) [61], [62]. Bianchi et ai. raportoitu DNA-sitovan lääkkeen, mitramysiini, edistää erytroidi- erilaistumista, indusoi ilmentymistä miR-210 punasolujen kantasolujen [63]. Toinen raportti [64] osoitti miR-210 edistää luun morfogeeninen proteiini (BMP) aiheuttama osteoblastic erilaistuminen kautta kohdistaminen ACVR1B. Lisäksi miR-210 tukee kantasolujen selviytymistä hypoksiaolosuhteissa ehto osoitettiin [65].

Tähän asti laboratoriossa kokeelliset tulokset paljastavat, että miR-210 voi olla välttämätöntä syöpäsolujen hengissä. Tässä meta-analyysissä, saimme 8 yhdistettiin tuntia päivästä 1697 potilaalla on 7 eri syöpiä raportoimat 15 tutkii 7 eri maasta. Lopuksi yli-ilmentyminen miR-210 ei ennustaa huono eloonjäämistä potilailla, joilla on syöpiä. Analyysimme tulos oli yhdenmukainen aikaisemman meta-analyysi [66] noin miR-210 ekspressiotaso ja rintasyöpä potilaan selviytymistä. Edellisessä analyysi yhdistetystä HR OS alkaen vain 4 kirjaa oli 3,39 (95% CI: 2,04-5,63,

P

0,05) rintasyövistä, mutta tekijä on virheellisesti annettu HR RFS HR OS Toyama tutkimus [19].

Vaikka ennustava vaikutus miR-210 oli tilastollisesti osoitettu, tulisi huolellisesti ymmärtää seuraavista syistä. Ensinnäkin, vaikka yhdistetyn HR OS oli 1,62, ottaen huomioon sen pvalue 0,05, ennustearvo vaikutus ei ollut kovin vahva. Vaikka HRS DFS, PFS, RFS, DFS rintasyövän ja käyttöjärjestelmä sarkooma vaihteli 1,20-4,42 kaikkien P arvojen 0,015, mutta määrä tutkimuksia laskemiseksi HRS olivat kaikki ≤5. Toiseksi meidän mukana vain artikkeleita Englanti, tiukasti, tämä saattaa johtaa siihen, että neiti tukikelpoisten julkaistut tutkimukset muilla kielillä. Kolmanneksi, useiden tuntien laskettiin tietojen perusteella poimittu selviytymisen käyrä, ja tämä voi tuoda virheitä vaikka pieni. Neljänneksi, me yhdistettiin tuntia päässä eri artikkeleita eri raja-arvojen takia menetelmien rajoituksia. Emme voisi perustaa lähtötilanteessa joka viittaa miR-210 korkean ilmentymisen myöskään. Tiedot on mukana tutkimukset paljastivat, että heterogeenisuus voitaisiin katsoa johtuvan eroista julkaisussa vuosina, tyypit ja vaiheissa syöpien otoskoot, cut-off-arvot miR-210, kestot seurannan ja riskien arviointimenetelmiä. Teimme alaryhmä analyysi, meta regressio ja herkkä analyysi selvittää mahdolliset lähteet heterogeenisyys. Niinpä nämä tekijät ja tutkimukset olisi kiinnitettävä enemmän huomiota, kun koskevat päätelmät otettiin harkitaan. Koska erot saattavat olla jäljellä häiriövaikutukset sisällä suhteellinen tutkimuksissa, yritimme minimoida käyttämällä satunnaista vaikutus malli. Lisäksi vaikka mitään merkittävää julkaisua bias havaittiin meta-analyysissä, kirjaa koko ei ollut riittävän suuri varmistamaan tekemisestä. Kaksi tutkimukset [8], [33] rintasyöpää keräsivät näytteitä potilailta ajan jälkeen hoidon, 3 tutkimukset on HNSCC, rintasyöpä, virtsarakon syöpä [14], [17], [24] korostettiin, että niiden näytteiden sai käsittelemättömästä potilaista, kun taas loput 11 tutkimuksia [19], [20], [22], [23], [29], [30], [31], [32], [34], [35], [ ,,,0],36] ei juuri mainita tätä kysymystä. Teoriassa hoidot voivat vaikuttaa ilmaus miR-210 syöpänäytteissä kuitenkin yksikään tutkimuksia tarkoitettujen hoitovaikutus HRS tai miR-210 ilmaisua, ja ei voida tehdä johtopäätöksiä mukaan nykyisten tietojen.

Tähän mennessä miRNA on laajalti pidetään onkogeenin /syöpää estävien kuitenkin useita huolenaiheita olisi korostettava. (I) Onkogeneesin oli monimutkainen prosessi kehossamme, johon sisältyy lukuisia molekyyli polkuja, ja miettiä tätä, joukko miRNA voi tarkemmin edustaa syöpä ennustetta. (Ii) Puuttuvat systeemistä standardin miRNA tai standardireferenssiliuos miRNA oli vaikea tutkia niiden kliinistä soveltamista. Esimerkiksi mukana tutkijat, erilaiset raja-arvot käytettiin ositusta miR-210 ekspressiotasot. On epäselvää, onko kukin syöpätyypin omistaa sen tietyn raja-arvo yksittäisten miRNA, tai jakaa saman raja-arvon muiden kanssa. (Iii) Vaikka useita tutkimuksia oli raportoinut mahdolliset roolit miRNA in chemo /sädehoito [67], [68], [69], tehokkuus ja toteutettavuus miRNA hoitoja, kuten häiritsevät ilmaisema erityinen miRNA tai joukko niistä, ja arvioida sivuvaikutus, on vielä tutkittava. (Iv) Suurin osa mukana tutkimusten havaittu miRNA ilmentymistä syövän kudosnäytteistä, ja että varmasti sovitettu nykyinen kliininen ajatusta kultainen standardi deterministinen diagnoosia. Samanaikainen havaitseminen miRNA seerumissa voi antaa lisätietoja isännän vasteen ja ennusteen vaikka syöpä kudosnäytteitä edustavat kunnon syöpäkudoksessa tarkoituksenmukaisemmin kuin seeruminäytteistä tehdä.

Johtopäätös

Tämä meta analyysi tiivistää maailmanlaajuinen tutkimuksia suhteesta poikkeavan miR-210 ilmentymistä ja syövän potilaiden selviytymisen, ja selvensi, että yli-ilmentyminen miR-210 useissa syövissä ei ennustaa huono potilaiden selviytymiseen. Koska rajoittamisesta nykyisen analyysin, se olisi varovainen arvostamaan tekeminen ja edelleen kliiniset tutkimukset ovat tarpeen todistaa yhdistyksen välillä miR-210 ja syövän ennustetta sekä tehokkuuden hoitoja.

tukeminen Information

Kuva S1.

Alaryhmäanalyysissä: Forrest kuvaajia tutkimusten arvioitaessa riskisuhteita korkean miR-210 ilmentyminen verrattuna heikkoa ilmentymistä alaryhmäanalyysissä. Satunnaisen vaikutus mallia käytetään kokoavista tuntia. Kuten kokonaiselinajassa rintasyövän, HR = 1,63 (95% CI: ,47-+5,67,

P

= 0,443), kokonaiseloonjääminen munuaisten syövän, HR = 1,16 (95% CI: 0,27-4,94,

P

= 0,842).

doi: 10,1371 /journal.pone.0089223.s001

(TIF) B Kuva S2.

Alaryhmäanalyysissä: Forrest kuvaajia tutkimusten arvioitaessa riskisuhteita korkean miR-210 ilmentyminen verrattuna heikkoa ilmentymistä alaryhmäanalyysissä. Satunnaisen vaikutus mallia käytetään kokoavista tuntia. Kokonaisliikevaihdosta selviytymisen sarkooma, HR = 1,24 (95% CI: 0,20-7,89, p = 0,818), tautivapaan elinajan rintasyövän, HR = 2,03 (95% CI: 0,90-4,57, p = 0,088).

doi: 10,1371 /journal.pone.0089223.s002

(TIF)

tarkistuslista S1.

Ensisijainen raportointi Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) 2009 muistilista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0089223.s003

(DOC)

tarkistuslista S2.

Meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology ryhmässä (MOOSE) tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0089223.s004

(DOC) B