Krooninen sairaus

tiivistelmä

Metastasoivassa paksusuolen syöpä, vastaus ensimmäinen rivi kemoterapia on vahva ennustaja kokonaiselinaika (OS). Tällä hetkellä, onkologit puuttuu diagnostisia testejä määrittää, mitkä solunsalpaajahoito on suurin mahdollisuus toimintakykyä yksittäisen potilaan. Tässä esittelemme tulokset geenin ilmentymisen analyysin kaksi geeniä, ERCC1 ja TS, mitataan kaupallisesti saatavilla ResponseDX: Colon määritys (Response Genetics, Los Angeles, CA) 41 potilaalla, joilla de novo metastaattinen paksusuolen syöpä diagnosoidaan heinä 2008 ja elokuun 2013 University of California, San Diego. Lisäksi ERCC1 ja TS ekspressiotasot määritettynä RNAseq ja Eloonjääntitulokset potilaille TCGA olivat ladata TCGA datan portaalin. Olemme havainneet, että potilailla, joilla on alhainen ilmentyminen ERCC1 (n = 33) oli merkitsevästi pidempi mediaani (36,0 vs. 10,1 kk, HR 0,29, 95% CI 0,095-,84, log-rank p = 9.0×10

-6 ) ja mediaaniaika hoidon epäonnistumiseen (TTF) ensivaiheen kemoterapia (14,1 vs. 2,4 kk, HR 0,17, 95% CI 0,048-0,58, log-rank p = 5.3×10

-4) suhteessa niille, joilla on korkea ilmaisu (n = 4). Huomioidaan, että kovariaatit ikä, sukupuoli, kasvaimen ja ECOG suorituskyvyn asema Coxin suhteellisen riskin malliin yhdistys alhainen ERCC1 pidemmät OS (HR 0,18, 95%: n luottamusväli 0,14-0,26, p = 0,0448) ja TTF (HR 0,16, 95%: n luottamusväli 0,14-0,21, p = 0,0053) säilyi merkittävänä. Potilaat, joilla on alhainen TS ilme (n = 29) oli merkitsevästi pidempi mediaani (36,0 vs. 14,8 kk, HR 0,25, 95% CI 0,074-0,82, log-rank p = 0.022) suhteessa niille korkean ilmentymisen (n = 12) . Yhdistetty alhainen ilmentyminen ERCC1 /TS oli ennustava vasteen saaneilla potilailla FOLFOX (40% vs. 91%, RR 2.3, Fisherin testiä p = 0,03, n = 27), mutta ei FOLFIRI (71% vs. 71 %, RR 1,0, Fisherin testiä p = 1, n = 14). Kaiken kaikkiaan nämä havainnot viittaavat siihen, että mittaus ERCC1 ja TS ilmaisu on mahdollinen kliininen hyödyllisyys hallinnassa Metastasoivassa kolorektaalisyöpä.

Citation: Choueiri MB, Shen JP, Gross AM, Huang JK, Ideker T, Fanta P ( 2015) ERCC1 ja TS Expression kuin Prognostiset ja Ennakoiva biomarkkerit metastaattisessa paksusuolen syövän. PLoS ONE 10 (6): e0126898. doi: 10,1371 /journal.pone.0126898

Academic Editor: Anthony W. I. Katso, Queen Mary Hospital, HONGKONG

vastaanotettu: 05 tammikuu 2015; Hyväksytty: 08 huhtikuu 2015; Julkaistu: 17 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Choueiri et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja lukuunottamatta tietojen TCGA, johon pääsee joko Broad Firehose (https://confluence.broadinstitute.org/display/GDAC/Home) tai TCGA data Portal (https: //tcga-data.nci.nih.gov/tcga).

Rahoittajat: American Society of Clinical Oncology: www.asco.org, Young Investigator Award JPS, Marsha Rivkin Center for Munasarjojen Cancer Research: www.marsharivkin .org, Scientific Scholar Award JPS, Yhdysvaltojen National Institutes of Health: www.nih.gov, R01 ES014811 TI, U24 CA184427 TI Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä on edelleen kolmas tappavin syöpä Yhdysvalloissa, joiden arvioitu esiintyvyys 132700 uutta tapausta ja 49700 kuolemantapausta vuonna 2015. uusien sytotoksisten ja kohdennettuja tekijöille metastasoituneen CRC (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) on parantunut kaiken kaikkiaan (OS) hinnat, odotettua mediaanielossaolosta nyt yli 20 kuukauden monet potilaat elossa yli kahden vuoden [1]. Nykyinen hoitomuoto koostuu 5-fluoriurasiili perustuva hoito yhdessä joko oksaliplatiinin (FOLFOX) tai irinotekaanin (FOLFIRI), mahdollisesti yhdistettynä hoidon kohdistamisen joko EGFR tai VEGFR [2]. Ennen suuri, mahdollisille kliiniset kokeet ovat osoittaneet, että kun käytetään ensilinjan hoitona vaihtoehtoja, vaste (RR) joko FOLFOX tai FOLFIRI ovat noin 55% [3]. Tällä hetkellä onkologit ovat rajoittaneet diagnostiikkatyökaluja ennustaa, ensimmäinen rivi kemoterapiaa vaihtoehto on paras yksittäisen potilaan. Valinta ensimmäisen linjan hoito on suuri merkitys metastasoitunutta kolorektaalisyöpää koska on osoitettu, että potilaat, jotka reagoivat ensilinjan hoitona on pidempi OS [4], ja jotkut näistä potilaista, joilla oligometastatic tauti voi edetä läpi metastatectomy kanssa parantava tarkoitus [5] .

Monet potentiaaliset ennustavan biomarkkereita metastasoitunutta kolorektaalisyöpää on raportoitu käyttäen erilaisia ​​molekyyli- tietotyyppejä [6-8]. Näitä merkkejä ovat mutaatio aseman KRAS [9, 10], BRAF [11, 12] ja TP53 [13-15]. Muut prognostisia markkereita ovat mikrosatelliitti epävakaus (MSI) [16, 17], epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) kopioluku [18], 18q alleeliset epätasapaino, TP53 ilmaisu sekä ekspressiotasot tymidylaattisyntaasin (TS) [13, 19 ] ja Leikkauskorjauksessa Cross-komplementaatioryhmä 1 (ERCC1) [6, 20]. Kuitenkin ulkopuolella lukuun ottamatta KRAS-mutaatio aseman ennustamisessa vastauksena anti-EGFR-vasta-aineiden setuksimabi ja panitumumabi osoitettua kliinistä arvoa muiden biomarkkerit on rajoitettu [21, 22].

ERCC1 ja TS ekspressiotasot ovat olleet aikaisemmin kuvattu potentiaalisesti lupaavia biomarkkereita in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää [23]. ERCC1 tiedetään osallistuvan nukleotidin poisto ja korjaukseen liittyvä reitti, joka on osa soluvasteen DNA-vaurioita. Potilaat, joilla on alhainen ERCC1 ilmaisun on raportoitu olevan parantunut vaste ja pidemmän OS ruoansulatuskanavan kasvaimet käsitelty FOLFOX [23-26]. TS on entsyymi, joka vastaa sukupolven deoksiguanosiinitrifosfaattia (dTMP), jota tarvitaan muodostumista nukleiinihapon tymiini. Merkittävintä on, TS on tavoite yleisesti käytetty antimetaboliittina 5-fluorourasiili (5-FU). TS geenin ilmentymisen on osoitettu ennustavan vasteen 5-FU-pohjaisen hoidon potilailla, joilla on metastasoituneen kolorektaalisyövän [27-30]. Alhainen TS on myös korreloitu parantunut hoitovaste ja OS hoidetuilla potilailla FOLFOX, mutta ei ollut ennusteen arvioinnissa hoidetuilla potilailla FOLFIRI [23, 27, 30]. Koska geenin ilmentyminen on jatkuva muuttuja, diagnoosia varten on tärkeää luoda kynnystaso, joka määrittelee väestölle korkea ilmaisun ja erillinen väestön alhainen ilme. Sillä ERCC1, kynnysarvot on ehdotettu perustuen vastauksena platinapohjaiseen kemoterapiaan paksusuolen, mahan, pään /kaulan, virtsarakon ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [23]. Erityiset metastasoituneen kolorektaalisyövän, VAHVISTA-1 ja -2 tutkimuksissa mukana 122 potilasta metastasoituneen kolorektaalisyövän ja vakiintunut kliininen hyöty nykyisten kynnysarvojen korkea vs. matala ERCC1 ja TS-geenin ilmentyminen mitattuna qPCR ja normalisoidaan aktiini [6]. Näissä tutkimuksissa potilailla, joilla on korkea TS ja /tai korkea ERCC1 osoitti lyhyempi OS 15,6 kuukautta verrattuna 37 kuukautta potilailla, joilla oli alhainen ekspressiotasot Molempien geenien.

Näiden tietojen, olemme sisällyttäneet at toimielimemme rutiini mittaus ERCC1 ja TS ilmaisun kuulu normaaliin hoidon metastasoituneen kolorektaalisyövän potilaille. Täällä Arvioimme yhden laitoksen Potilaskohortti de novo metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sekä kohortin The Cancer Genome Atlas (TCGA) arvioimaan kliininen hyöty ERCC1 ja /tai TS ilmentymisen geeniekspressiotasot.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimusasetelma

tätä tutkimusta varten teimme retrospektiivinen analyysi kaksi kohorttia potilaille, joilla tiedetään ERCC1 ja TS ekspressiotasoja. Hoitoaika epäonnistumaan (TTF) ensivaiheen kemoterapia valittiin ensisijainen päätepiste. Toissijainen loppupisteet sisältyy objektiivinen hoitovaste (ORR) terapiaan ja käyttöjärjestelmän. TTF laskettiin hoidon aloittamista joko FOLFOX tai FOLFIRI kunnes kliiniset tai radiologian näyttöä etenemisestä. OS laskettiin aika hoidon aloittamisesta saakka kuolema mistä tahansa syystä. ORR laskettiin summana täydellistä tai osittaista vastetta, määräytyy paraneminen joko sarja- kuvantamisen tai sarja biomarkkereiden mittausta. Tukikelpoisuusvaatimukset määriteltiin seuraavasti: patologinen diagnoosi metastasoituneen kolorektaalisyövän, ensilinjan hoidon joko FOLFOX-6 tai FOLFIRI, kuvantamisen tietokonetomografia (CT) viimeistään kolmen kuukauden kuluessa hoidon aloittamisesta. Poissulkukriteerit mukana ennen adjuvanttihoitoa, kehittynyt komorbiditeetteja määritellään äskettäinen sydäninfarkti tai epästabiili angina, kontrolloimaton kohonnut verenpaine tai diabetes, maksan tai munuaisten vajaatoiminta. Potilaat, joilla on puutteellinen tai sitä ei kliiniset tiedot myös ulkopuolelle. Potilaita hoidettiin samanaikaisen bevasitsumabilla tai setuksimabia lisäksi solunsalpaajille otettiin mukaan analyysiin. UCSD Institutional Review Board hyväksyi tämän tutkimuksen. Koska sen taannehtivuus se edusti vain minimaalinen vahingoittumisen riskejä, siis kohti Code of Federal asetusten koehenkilöiden suojelemiseen luopumista tietoista suostumusta myönnettiin. Tiedot TCGA kohortin saatiin Genome Data Analysis Center (GDAC) Firehose verkkosivuilla. Kaikki tiedot on ladattu 15 tammikuu 2014 standardin tietoja ja analyyseja ajaa.

Molecular Analysis

ResponseDX: Colon määritys sisältää kvantitatiivinen PCR mitata geeniekspressiota varten ERCC1, TS, ja VEGFR samoin kuten spesifisiä mutaatioita. Uutettua DNA: ta käytettiin havaitsemaan mutaatioita eksonin 2 KRAS käyttäen PCR-spesifisten alukkeiden kanssa tunnettuja mutaatioita [18]. Kynnysarvot normalisoitu geenien ilmentymisen mittauksia käytetään ositusta potilaita korkea tai matala ilmentymisen ryhmät olivat 4,0 ja 1,73 varten TS ja ERCC1, vastaavasti. Näitä raja-arvoja on aiemmin perustettu ja käytetään CONFIRM-1 ja CONFIRM-2 tutkimuksissa [6]. Kaplan-Meier toiminnot käytettiin arvioida eloonjäämisen todennäköisyyksiä. Geenien ilmentyminen mittaus TCGA potilaille suoritettiin käyttäen RNAseq, kuten on kuvattu [31]. Koska ei ollut etukäteen vahvistettu kynnys ERCC1 tai TS tasot mitataan RNAseq, sillä TCGA kohortin keskiarvo ERCC1 ja TS käytettiin kynnys.

Tilastollinen analyysi

analyysi TTF ja OS käyrät tehtiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmä ja raportoidaan riskisuhde (HR), merkitys ryhmien välisiä eroja arvioitiin käyttäen log-rank menetelmällä. Erot jakelu kategorisen muuttujia arvioitiin käyttämällä Pearsonin X

2 testiä. Erot ORR raportoidaan suhteellinen riski (RR), merkittävyys testattiin 2-puolinen Fisherin testiä. Coxin useita regressioanalyysi TTF ja OS käytettiin vaikutuksen arvioimiseksi iän, sukupuolen, kasvaimen, ja ECOG-suorituskykyluokka. Korrelaatio ERCC1 ja TS laskettiin käyttäen kaksisuuntaista Pearson R testi. Tilastollinen laskenta suoritettiin käyttämällä GraphPad Prism versio 6.04 ja OriginPro 2015

Tulokset

Clinical and Molecular Ominaisuudet

Clinical kirjaa potilaiden de novo metastasoitunutta kolorektaalisyöpää käsitelty meidän keskelle heinäkuun 2008 ja elokuu 2013 tarkistettiin. Viisikymmentä potilasta, joilla oli kasvaimia testataan ResponseDX: Colon (Response Genetics, Los Angeles, CA) osana rutiinia kliinistä hoitoa tunnistettiin, 41 täyttänyt kelpoisuusvaatimukset ja ne sisällytettiin lopulliseen analyysiin (taulukko 1). Täydellinen potilasryhmät on yhteenveto S1 taulukossa. Kahdeksantoista potilasta oli miehiä (44%) ja 23 oli naisia ​​(56%). Mediaani-ikä oli 57,6 vuotta kanssa vaihtelevat 31 86. Kaksikymmentäneljä (59%) potilaista leikattiin primaarikasvaimen ja 12 (29%) koki metastatectomy aikana niiden käsittelystä. Suurin osa potilaista hoidettiin ensimmäisen linjan FOLFOX (66%), jotka saavat keskimäärin 9,5 annoksina alueella 2-20. Noin kolmannes potilaista hoidettiin ensimmäisen linjan FOLFIRI (34%), jotka saavat keskimäärin 8,5 annoksina alueella 2-14. Ennen hoidon aloittamista, 93% potilaista oli ECOG suorituskyky oli 0 tai 1. Kaikki potilaat arvioitiin ERCC1 ja TS ilmaisun ja KRAS-mutaatio asema. Ennalta vahvistettujen raja-arvot, 37 potilasta (90%) oli alhainen ERCC1 ekspressiotasot ja 29 potilasta (71%) oli alhainen TS ekspressiotasoja. Mediaani ilmaisun ERCC1 varten ja TS oli 1,13 ja 2,65 vastaavasti. Kaksikymmentäkaksi potilasta (54%) oli mutaatioita KRAS.

TCGA kohortti

Kliiniset ja molekyylitason tietoa toisen kohortin potilaista saatiin TCGA. Kaikkiaan 6202 potilasta pannulla syövän kohortti, mukaan lukien 62 potilasta metastasoituneen kolorektaalisyövän oli tiedot sekä käyttöjärjestelmän ja geenien ilmentymisen. TTF ja vastausprosentti ei tunnettu kaikille potilaille TCGA kohortin niin analyysi rajoitettiin OS. Vuonna yleiseurooppalainen syöpä kohortti kaikista 6202 TCGA potilailla oli minimaalinen ero mediaani potilaiden välillä, joilla on alhainen ja korkea ERCC1 (87,2 vs. 82,9 kk, HR 0,95, 95% luottamusväli [CI]: 0,86-1,05, p = 0,009) (kuvio 1A). Potilaat, joilla on alhainen TS tasolla oli pidempi mediaani verrattuna potilaisiin, joilla on korkea TS tasolla (102 vs. 69,8 kk, HR 0,61, 95% CI: 0,55-0,68, log-rank p 10

-9) (kuvio 1 B ). Vaikutus ERCC1 ylistettiin rajoittamalla potilaan kohortin vain ne 1835 potilasta, jotka saivat adjuvanttihoitoa (79,3 mo mediaani alhaisen ERCC1 vs. 54,9 korkean ERCC1, HR 0,72, 95% CI: 0,61-0,85, p = 0,0001) . Kohortin Kaikkien 62 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaat TCGA vaikutus ERCC1 ilmaisun mediaani ollut merkittävä (ei-vielä-saavutettiin potilailla, joilla on alhainen ERCC1 vs. 39,5 mo potilailla, joilla on korkea ERCC1, HR 0,96, 95% CI: 0,39-+2,4, p = 0,93), jossa riskisuhde samanlainen kuin yleiseurooppalainen syöpä kohortti (kuvio 1 C). Myöskään ei ollut merkittävää yhteyttä TS ilmaisun kanssa OS täydessä TCGA metastasoitunutta kolorektaalisyöpää kohortti (HR 0,98, 95% CI: 0,35-2,7, p = 0,96) (kuvio 1 D). Niistä 27 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää saaneilla potilailla oksaliplatiini, riskisuhde alhaisen ERCC1 oli neljännes, että koko metastasoituneen kolorektaalisyövän kohortti; potilaat, joilla on alhainen ERCC1 ollut mediaani ei-vielä-saavutti vs. 39,5 kuukautta niille, joilla on korkea ERCC1 (HR 0,22, 95% CI: 0,045-1,5, p = 0,13) (kuvio 1 E). Ei ollut eloonjääminen eroa potilailla, joilla on alhainen TS ja korkea TS ilmaisun tässä potilasryhmässä (HR 0,77, 95% CI: 0,12-4,8, p = 0,77) (kuvio 1 F).

(A) OS kaikista potilaat TCGA ositettu ERCC1 ilme. (B) OS kaikista potilaista TCGA ositettu TS ilme. (C) OS kaikista metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaat TCGA ositettu ERCC1 ilme. (D) OS kaikista metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaat TCGA ositettu TS ilme. (E) OS vain niiden metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuista potilaista oksaliplatiini ositettu ERCC1 ilme. (F) OS vain niiden metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuista potilaista oksaliplatiini ositettu TS ilme.

UCSD kohortin ERCC1

Kolmekymmentäseitsemän potilaista oli ERCC1 ekspressiotasot alapuoliset 1,73; vain 4 potilaalla oli ERCC1 tasoa ylittää tämän rajan. Potilaat, joilla on alhainen ERCC1 oli trendi kohti korkeampia ORR mitään kemoterapiaa kuin ne, joilla on korkea ERCC1 (83% vs. 50%, RR 0,60, 95% CI: 0,22-1,6, Fisherin p = 0,16) (taulukko 2). Mediaani oli huomattavasti pidempi potilailla, joilla on alhainen ERCC1 (36,0 vs. 10,1 kk, HR 0,29, 95% CI: 0,095-0,84, log-rank p = 9.0×10

-6) (kuvio 2A). Mediaani TTF oli myös pidempi potilailla, joilla on alhainen ERCC1 (14,1 vs. 2,4 kk, HR 0,17, 95% CI +0,048-+0,58, log rank p = 5.3×10

-4) (kuvio 2B). Huomioidaan, että kovariaatit ikä, sukupuoli, kasvaimen ja ECOG suorituskyvyn asema Coxin suhteellisen riskin malliin yhdistys alhainen ERCC1 pidemmät OS (HR 0,18, 95%: n luottamusväli 0,14-0,26, p = 0,0448) ja TTF (HR 0,16, 95%: n luottamusväli 0,14-0,21, p = 0,0053) säilyi merkittävänä. Niistä 37 potilasta, joilla on alhainen ERCC1, 24 sai hoitoa FOLFOX ja 13 sai FOLFIRI. Ne käsitellään FOLFOX osoitti suuntausta kohti pidempiä mediaani suhteessa FOLFIRI (36,0 vs. 22,6 kuukautta, HR 0,91, 95% CI: 0,32-2,4, p = 0,83), mutta ero ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Potilailla, joilla on alhainen ERCC1, ORR FOLFOX oli 86% verrattuna 72%: iin FOLFIRI (RR 1.3, 95% CI: 0,78-2,1, Fisherin p = 0,25).

(A) OS kaikissa potilaat stratifioitu ERCC1 ilme. (B) TTF kaikilla potilailla ositettu ERCC1 ilme. (C) OS kaikilla potilailla ositettu TS ilme. (D) TTF kaikilla potilailla ositettu TS ilme.

UCSD Kohortti, TS

Kaksikymmentäyhdeksän potilaista oli TS ilmaisu pienempi kuin kynnysarvo 4,0; kaksitoista oli ekspressiotasot ylittää tämän rajan. Mediaani OS oli merkitsevästi pidempi potilailla, joilla on alhainen TS ilme (36,0 kk vs. 14,8 kk, HR 0,37, 95% CI: +0,076-0,80, log-rank p = 0,022) (kuvio 2C). Kuitenkin, kun kontrolloi covariates on Cox malli yhdistys OS TS ollut enää merkitsevä (HR 0,47, 95% CI: 0,31-0,94, p = 0,16), korvataan assosiaatio ECOG-suorituskykyluokka ja eloonjäämisen (HR 0,35 , 95% CI: ,28-+0,48, p = 0,006). Oli hienoista samaan suuntaan mediaanille TTF alhainen TS ilmaisu ryhmä korkean ilmentymisen ryhmässä (12,3 vs.11.7 mo, HR 0,82, 95% CI: 0,33-2,0, log-rank p = 0,18), joka teki ollut tilastollisesti merkitsevä. (Kuvio 2D). ORR mitään hoitoa potilailla, joilla on alhainen TS oli 86% verrattuna 58% korkean TS tason ryhmä (RR 0,68, 95% CI: 0,41-1,1, Fisherin p = 0,10) (taulukko 2).

UCSD kohortin ERCC1 /TS Yhdistelmä

arvioitiin sitten jos ERCC1 ja TS voitaisiin yhdistää muodostamaan komposiitti merkki kykenee tunnistamaan osapopulaatiosta merkittäviä eroja TTF, ORR ja OS. Kaksikymmentäyhdeksän potilaista oli alhainen ekspressiotasoja sekä ERCC1 ja TS, kahdeksan oli matala ekspressiotasot ERCC1 mutta koholla TS, ja neljä potilasta oli kohonneita Sekä ERCC1 ja TS. Ei potilas näy yhdistelmä korkean ERCC1 alhainen TS. Mielenkiintoista, ekspressiotasot ERCC1 ja TS merkittävästi korreloivat (Pearson

r

= 0,53; p = 0,0004) (kuvio 3A). Potilaat, joilla on korkea ERCC1 ja TS oli lyhin TTF on vain 2,4 kuukautta verrattuna 14,1 kuukautta potilailla, joilla on alhainen ERCC1 ja korkea TS ja 15,5 kuukautta potilailla, joilla on alhainen sekä ERCC1 ja TS (kuvio 3B). Ero mediaani TTF olevien matalan ERCC1-low TS kohortti suhteessa korkean ERCC1 korkea TS (15,5 vs. 2,4 kk, HR 0,17, 95% CI 0,0012-,11, log-rank p = 4.6×10

-4) oli tilastollisesti merkitsevä ja säilyi merkitsevänä jälkeen ohjaus covariates (HR 0,13, 95% CI: +0,11-0,16, p = 0,0029). Samanlaisia ​​suuntauksia havaittiin OS, korkea ERCC1 korkea TS-potilaat, joilla on lyhin mediaani 10 kuukauden verrattuna 15 kk alhainen ERCC1 korkea TS ja 36 kuukautta matalan ERCC1-low TS. Ero mediaani olevien matalan ERCC1-low TS kohortti suhteessa korkean ERCC1 korkea TS (36 vs. 10 mo, HR 0,10, 95% CI 3.4×10

-5-+0,0088, log-rank p = 3.8×10

-7) oli tilastollisesti merkitsevä ja pysyi niin sen jälkeen ohjaus covariates (HR 0,092, 95% CI: 0,078-0,11, p = 0,014).

(A) välinen korrelaatio ERCC1 ja TS ilme. (B) Hoidon epäonnistumiseen kaikista potilasta yhdistelmä ERCC1 /TS. (B) Kokonaiselossaoloaika kaikista potilasta yhdistelmä ERCC1 /TS

Potilaat, joilla kohonnut sekä ERCC1 ja TS oli alenemissuuntauksen 50% ORR verrattuna 63% potilailla, joilla on alhainen ERCC1 /korkea TS ja 86% potilailla, joilla on alhainen molempien markkereita (taulukko 2). Potilaat, joilla on alhainen ilmentyminen sekä ERCC1 ja TS oli erityisen korkea vastausprosentti oli 91%, kun heitä hoidetaan FOLFOX. Joukossa kaikki hoidetuista potilaista FOLFOX joilla on kaksoiskansalaisuus heikkoa ilmentymistä oli korkeampi vastausprosentti suhteessa niille korkean ilmentymisen tai molempien ERCC1 /TS (40% vs. 91%, RR 2.3, 95% CI: 0,77-6,7, Fisherin testi p = 0,03, n = 27). Yhdistetyt ERCC1 /TS biomarkkerit ei ennustavan vasteen FOLFIRI (71% vs. 71%, RR = 1,0, Fisherin eksakti testi p = 1, n = 14) (taulukko 3). Yhtä lukuun ottamatta kaikki potilaat, jotka meni läpi metastatectomy oli matala molempien geenien ilmentymistä. Määrä metastatectomy potilailla, joilla kohonnut ilmentyminen joko geenin oli 8,3% (1/11), verrattuna 27% (10/27) niille, joilla on kaksi heikkoa ilmentymistä (RR 3,2, 95% CI: 0,46-23, Fisherin tarkka p = 0,252).

keskustelu

saavuttaminen kliininen vaste ensivaiheen hoitoon on äärimmäisen tärkeä, koska metastasoitunutta kolorektaalisyöpää koska tiedetään, että monet näistä potilaista eivät riittävän hyvässä kunnossa sietämään yhdistelmä kemoterapeuttisia lääkkeitä toisella rivillä johtuen lasku suorituskykyä tila. FOLFOX ja FOLFIRI, kaksi suurta selkäranka solunsalpaajahoitoa käytetään hoitamaan metastasoitunutta kolorektaalisyöpää on osoitettu olevan vastaavia hoitovaste, kun keskimäärin kaikkialla suuri kohortti metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaiden [3]. Kun kuitenkin otetaan huomioon valtavan Molecular Diversity eri yksittäisten paksusuolen kasvaimissa [31], oletettavasti on osajoukkoja kasvaimia todennäköisesti vasteena yhteen hoito kuin muut. Kuitenkin metastasoituneen paksusuolen syöpä, tällä hetkellä suurin osa solunsalpaajahoito on annettu ilman biomarkkereiden ennustaa vastausta. Se oli tavoite Tämän tutkimuksen tutkia molekyylitason dataa kaupallisesti saatavissa geenien ilmentymisen ja mutaatio paneeli ResponseDx Colon voitaisiin käyttää ennustamaan vastaus ja TTF ensivaiheen hoitoon.

Tutkimuksemme grafiikan rajoittaa luonnostaan ​​sen retrospektiivinen suunnittelu ja vaatimaton otoskoko, ja edelleen rajoitti odotettua pienempi määrä potilaita, joilla on suuri ERCC1 ilme. On huomattava, käytimme aiemmin vahvistettu cutoffs varten ERCC1 ja TS [6]. Näiden rajoitusten vuoksi tutkimuksessa voimanlähteenä havaitsemaan vain erityisen suuri suuruudet vaikutuksia tilastollista merkittävyyttä. Näistä rajoituksista huolimatta havainto potentiaalista kliinistä merkitystä voidaan tehdä, että potilailla, joilla on alhainen sekä ERCC1 ja TS oli huomattavan korkea vastausprosentti oli 91% (20/22) ja FOLFOX. On vaikea tehdä suora vertailu on FOLFIRI vastausprosentti 71% (5/7) koska vain pieni otoskoko, mutta jos nämä vasteprosentit varmistuneet suurempia tutkimuksissa tämä havainto viittaa siihen, että ilman vasta-platina terapia , FOLFOX voi olla ensisijainen ensimmäinen rivi hoitoa näille potilaille. Näillä potilailla, joilla on alhainen ERCC1 ja TS ilme oli huomattavasti pidempi TTF verrattuna potilaisiin, joilla on korkea lauseke jompikumpi tai molemmat geenit ovatko he saivat ensilinjan FOLFOX tai FOLFIRI, mikä viittaa siihen, dual alhainen ilmentyminen ERCC1 /TS voi olla merkkiaine yleisen kemiallis-herkkyys eikä niinkään platina herkkyys.

kaksitoista potilailla, joilla on kasvaimia ilmentävät korkeita joko TS tai ERCC1 tiettyjä kehityssuuntia kohti huonompi vaste suhteessa niille dual alhainen ilme. Suuruus ero olisi kliinisesti merkittävä, jos vahvisti suuremmissa tutkimuksissa, mutta johtuen vähäisestä otoskoko se ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä tässä tutkimuksessa. Mielenkiintoista vaste FOLFIRI oli sama kasvainten dual alhainen ilmaisun ja ne, joilla on korkea ilmentyminen tai molempien ERCC1 tai TS. Sen sijaan, vastausprosentti FOLFOX oli vain 40% (2/5) ja kasvainten voimakas ilmentyminen tai molempien ERCC1 tai TS. Vaikka johtopäätökset näytteestä tämän kokoluokan tulisi käsitellä varoen, nämä tulokset tukevat FOLFIRI ensilinjan kemoterapiaa kasvaimia korkean ilmentymisen joko ERCC1 tai TS. Samanlaisia ​​varovaisuutta raportoimme synkkä ennuste neljän potilailla, joilla on korkea ekspressio sekä ERCC1 ja TS, joilla on TTF vain 2,4 kuukautta ja OS 10 kuukautta. Ei ollut potilailla, joilla on korkea ERCC1 ja matala TS, joten suhteellinen osuus ERCC1 ja TS tähän havaittu huonoon ennusteeseen ei voida arvioida tässä tutkimuksessa. Oli vain yksi potilas, jolla korkea ERCC1 ja korkea TS meidän kohortissa joka käsiteltiin FOLFIRI, ja tämä potilas ei vastannut, mahdollisesti viittaa siihen, että samanaikainen nousu ERCC1 ja TS ilme antaa vastustuskyvyn useita erityyppisiä kemoterapiaa.

Tutkimme yhdistyksen ERCC1 ja TS ilmaisutapoja OS TCGA pan-syövän ja metastasoituneen kolorektaalisyövän kohortteja onko havaitun kehityksen voisi yleistää näitä riippumattomia ikäryhmät. Sillä ERCC1 oli hieman suuntaus huonompi OS voimakasta ilmentymistä sekä pan-syövän ja metastasoituneen kolorektaalisyövän ikäluokat, jonka suuruus oli liioiteltu saaneilla potilailla platinaa kemoterapiaa. Tämä havainto on yhdenmukainen tunnetun tehtävän ERCC1 DNA: n korjaukseen seuraavissa platinaa hoidon. TS oli merkittävästi huonompi OS korkean ekspression TCGA yleiseurooppalaisen syöpä kohortti, mutta tämä vaikutus ei nähty metastasoitunutta kolorektaalisyöpää kohortissa.

Yhteenvetona tämä tutkimus osoittaa mahdollisia hyödyllisyyttä ERCC1 ja TS-geenin ilmentymistä kuten prognoosi- ja mahdollisesti ennakoivan biologisten merkkiaineiden metastasoitunutta kolorektaalisyöpää kuten aiemmissa tutkimuksissa [6]. Se tunnistaa populaatio huonon ennusteen (korkea ERCC1 /TS lauseke) sekä väestö, jolla on huomattavan korkea vastausprosentti FOLFOX kemoterapiaa (matala ERCC1 /TS ilme). Tulevaisuudessa ennustetekijöiden ja ennustearvo ERCC1 ja TS ilme olisi tutkittava osana suurempaa mahdollinen kliininen tutkimus.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Tiedot potilaista.

Taulukko osoittaa demografiset, histologisen, molekyyli, ja hoito tiedot 41 potilasta sisältyvät UCSD kohortissa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0126898.s001

(XLSX) B

Kiitokset

Tutkimus rahoitusta PF osittain läpi avokätistä tukea Arthur Athans nimissä vaimonsa Barbara Mae Athans. Kiitämme tukea tälle tutkimuksessa Yhdysvaltojen National Institutes of Health (R01 ES014811 ja U24 CA184427 sen T.I.). J.P.S. tukivat avustusta Marsha Rivkin Center for Munasarjojen Cancer Research ja Conquer Cancer Foundation of ASCO Young Investigator Award.