Krooninen sairaus

tiivistelmä

Useat genomin laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) on tehty tunnistamaan yhteisiä yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), jotka vaikuttavat eturauhassyövän riskiä. Oletettiin, että jotkut eturauhasen syöpään liittyvä SNP voivat koskea kliinisiä tuloksia saavilla potilailla eturauhassyövän käyttäen androgeenipuutteen terapia (ADT). Kohortin 601 potilailla, jotka ovat saaneet ADT eturauhassyöpään oli genotyyppi 29 SNP jotka on liittynyt eturauhassyövän Cancer Genetic merkkiaineet Alttius GWAS, ja sisällä geenejä, jotka ovat sekaantuneet syöpää. Prognostic merkitys näiden SNP on sairauden etenemisen eturauhassyöpä kuolleisuutta (PCSM) ja kuolleisuusriskiä (ACM) jälkeen ADT arvioitiin Kaplan-Meier-analyysi ja Coxin regressiomallin. Kolme SNP, eli

CASP3

rs4862396,

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346, havaittiin tiiviisti ACM (

P

≤0.042 ), ja

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 todettiin myös merkittävästi liittyvän PCSM (

P

≤0.032) oikaisun jälkeen tunnetun ennusteeseen viittaavia ennustajia. Lisäksi potilaat kuljettaa suurempi määrä epäsuotuisia genotyyppien klo loci kiinnostava oli lyhyempi aika ACM ja PCSM aikana ADT (

P

muutossuunnat 0,001). Tuloksemme viittaavat siihen, että

CASP3

rs4862396,

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 voivat vaikuttaa säilymiseen potilaiden jälkeen ADT eturauhassyövän, ja analyysi näistä SNP voi auttaa tunnistaa potilaat suurempi riski huonosta lopputuloksesta.

Citation: Huang SP, Bao BY, Hour TC, Huang CY, Yu CC, Liu CC, et al. (2012) geneettisiä variantteja in

CASP3

,

BMP5

, ja

IRS2

Geenit voivat vaikuttaa Survival in saavat eturauhassyöpäpotilaat androgeenipuutteen Therapy. PLoS ONE 7 (7): e41219. doi: 10,1371 /journal.pone.0041219

Editor: Giuseppe Novelli, Tor Vergata University of Rome, Italy

vastaanotettu: 17 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 18 Kesäkuu 2012; Julkaistu: 23 heinäkuu 2012

Copyright: © 2012 Huang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat NSC avustukset NSC-98-2320-B-039-019-MY3, NSC-99-2314-B-037-018-MY3, NSC-100-2314-B-039-009-MY3, ja Kiina Medical University myöntää CMU99-COL-13. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä, yleisimmin diagnosoitu syöpä, on toiseksi suurin syy syöpään liittyvien kuolemien miesten keskuudessa länsimaissa [1], [2]. Koska se otettiin käyttöön yli 70 vuotta sitten, androgeeni-vajaushoidon (ADT) on hoidon kulmakivi varten edenneen eturauhassyövän perustuu että androgeenireseptorin signalointi on pidettävä tärkeimpänä onkogeeninen kuljettaja eturauhasen syövän synnyn. Alkuperäinen vaste eturauhassyövän ADT on raportoitu olevan jopa 80%, mutta tauti useimmilla hoidetuilla potilailla ovat edenneet kohti kastraatio kestävä eturauhassyöpä (CRPC). Valitettavasti CRPC on edelleen parantumaton ja mediaani potilaiden elinaikaa CRPC on vain 1-2 vuotta. Kuitenkin heikko ymmärrys molekyylitason mekanismeista CRPC saattaa olla rajoite tehokkaiden hoito.

Genetic biomarkkerit on osoitettu olevan potentiaali mahdollistaa soveltamisen tehokkaampi yksilöllisiä diagnoosia, ennusteen ja hoidon klinikoilla. Viime aikoina miljoonat yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) on tunnistettu liittyvän riskin eturauhassyövän useissa genomin laajuinen yhdistys tutkimukset, kuten syövän Genetic merkkiaineet herkkyys (CGEMS) tutkimus [3] – [14]. Tästä huolimatta ennusteen arvioinnissa eturauhasen syöpään liittyvien variantteja ei ole hyvin dokumentoitu.

tarkoitus Nykyisen oli tutkia ennustetekijöiden merkitystä 29 SNP jotka liittyivät geenit syövän etenemiseen ja oli alhainen

P

arvot (

P

0,01) CGEMS (taulukko S1) sairauden etenemisen, eturauhassyöpä kuolleisuutta (PCSM) ja kuolleisuusriskiä (ACM) kohortin 601 potilasta hoidettiin ADT eturauhassyöpään.

Methods

Patient rekrytointi ja tiedonkeruu

potilaat, joilla on diagnosoitu ja patologisesti vahvistettu eturauhassyövän aktiivisesti rekrytoitiin kolme lääkäriasemilla Taiwan: Kaohsiung Medical University Hospital ja Kaohsiungin Veterans General Hospital Etelä-Taiwanissa, ja National Taiwan University Hospital Pohjois Taiwanissa. Kirjallinen suostumus saatiin jokaisen osallistujan ja lupa harjoittaa tämän tutkimuksen antamien Institutional Review Board kolmesta sairaaloissa. Kokoelma kliiniset tiedot ja potilaan ominaisuuksista kuvataan edellisessä tutkimuksessa [15] – [19] on esitetty menetelmä S1.

Genotyypin

Genominen DNA uutettiin periferaalisen veren kunkin potilaan ja genotyypitys suoritettiin kuten aiemmin on kuvattu [20] käyttämällä Sequenom iPLEX matrix laserdesorptio /-ionisaatio lennon (MALDI-TOF) massaspektrometria tekniikka National Center for Genome Medicine, Academia Sinica, Taiwan. Lyhyesti, alukkeet locus-spesifinen polymeraasiketjureaktio (PCR) ja alleeli-spesifinen laajennus suunnitellut MassARRAY AssayDesign 3,0-ohjelmisto (Sequenom, San Diego, CA, USA). Sillä alukesekvensseissä, katso taulukko S2. Näyte-DNA: t monistettiin alukkeilla, jotka reunustavat suunnattu sekvenssin, minkä jälkeen defosforylaatio ja alleeli-spesifinen aluke laajennus. Laajennus-tuotteet puhdistettiin, ladattiin 384-muodossa SpectroChip, ja MALDI-TOF-massaspektrometrialla. Tulokseksi saadut tiedot analysoitiin Sequenom MassARRAY typer ohjelmisto (Sequenom, San Diego, CA, USA). Keskimääräinen genotyyppi puhelun hinnan nämä SNP oli 99,3% ja viskositeettiluku oli 99,8% keskuudessa 55 sokea monistaa laadunvalvonta näytteet. Kukin SNP oli Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,01).

Reaaliaikainen käänteistranskriptio-PCR (reaaliaikainen RT-PCR) B

ihmisen eturauhasen solulinjoissa, nimittäin LNCaP, DU 145 ja PC-3, ostettiin Bioresource Collection ja Research Center (Hsinchu, Taiwan) ja pidettiin RPMI 1640 10% naudan sikiön seerumia, 100 U /ml penisilliiniä ja 100 U /ml streptomysiiniä (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 37 ° C: ssa kosteutetussa 5% CO

2-95% ilma-atmosfäärissä. Kokonais-RNA uutettiin LNCaP, DU 145 ja PC-3-soluissa käyttämällä Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA, USA). Käänteinen transkriptio kanssa High Capacity cDNA Reverse Transcription Kit (ABI, Foster City, CA, USA) ja PCR monistamisia Smart Quant Green Master Mix (Protech, Taipei, Taiwan) suoritettiin MJ mini ja MiniOpticon reaaliaikainen PCR havaitseminen järjestelmä (Bio-Rad, Hercules, CA, USA). PCR suoritettiin, kuten seuraavassa järjestyksessä: alustava HotStart aktivointi 95 ° C: ssa 15 minuuttia, ja 40 sykliä denaturointi 95 ° C: ssa 15 s, pariutuminen ja ekstensio 60 ° C: ssa 1 min. Alukesekvenssit olivat:

kaspaasi 3

(

CASP3

), sense 5′- GACATACTCCTTCCATCAA-3 ’ja antisense 5’ATTCATAGCACAGCATCA-3’;

luun morfogeneettinen proteiini 5

(

BMP5

), sense 5′- CCGTCTTCTGCTACATCA-3 ’ja antisense 5’ACAACATCCTCACCGATT-3’;

insuliinin reseptorin substraatin 2

(

IRS2

), sense 5′- CAGTGTATTGACGCATAT-3 ’ja antisense 5’AGCATATTATCATCTGTGTA-3’;

glyseraldehydi-3-fosfaattidehydrogenaasin

(

GAPDH

), sense-5′-TCACCACCATGGAGAAGGC-3 ’ja antisense 5′-GCTAAGCAGTTGGTGGTGCA-3’. Kvantifiointi kunkin näytteen suhteessa LNCaP näytteessä laskettiin käyttäen 2

-ΔΔCT menetelmä [21]. Odotetun kokoisia ja ilman ei-spesifinen monistuminen tuotteet varmistettiin agaroosigeelielektroforeesilla ja sulamiskäyräanalyysi.

Tilastollinen analyysi

Potilaan ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ovat yhteenvetona määrä ja prosenttiosuus potilaille, mediaani tai kvartiiliväli (IQR) arvoja. Jatkuva tekijät kahtia at mediaaniarvo sisällä kohortin, lukuun ottamatta eturauhasen antigeenin (PSA) pohjalukema oli kaksijakoinen 0,2 ng /ml, koska se korreloi taudin etenemistä ja PCSM [22], [23]. Heterotsygoottinen ja harvinainen homotsygoottinen genotyypit romahti analyysissä, jos taajuus harvinainen homotsygoottinen oli liian alhainen (alle 2%), tai jos homotsygoottisia ja heterotsygoottinen genotyyppien oli sama suunta vaikutus. Yhdistysten 29 yksittäisten SNP ja ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia, joilla aika taudin etenemiseen, PCSM ja ACM arvioitiin käyttäen Kaplan-Meier-analyysi log-rank-testi. Monimuuttuja analyysit määrittää keskinäinen riippuvuus genotyyppien ja muut tunnetut ennustetekijät, kuten ikä diagnoosin, kliiniseen vaiheeseen, Gleason pisteet, PSA ADT aloittamista PSA pohjalukema ja aika PSA aallonpohja, suoritettiin käyttäen Coxin suhteellisten riskien regressiomallia. Koska 29 SNP testattiin, väärien löytö hinnat (

q

arvot) laskettiin sen määrittämiseksi, missä määrin testit yhdistys oli altis vääriä positiivisia [24].

q

arvot arvioitiin käyttäen R

q

arvo paketti (https://genomics.princeton.edu/storeylab/qvalue/) havaitun jakeluun

P

arvot alkaen log-rank testi 29 SNP. Statistical Package for Social Sciences ohjelmistoversio 16.0.1 (SPSS Inc., Chicago, IL) käytettiin muihin tilastollisiin analyyseihin. Kaksipuolinen

P

arvo ≤0.05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Tutkimusaineiston (

N

= 601) on johdettu aikaisemmin kuvatun kohortin eturauhassyövän hoidetuilla potilailla ADT ja sen ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia on esitetty taulukossa S3. Kliiniset tulokset seuraavat ADT mitattiin aika taudin etenemiseen, PCSM ja ACM. Kliiniseen vaiheeseen diagnoosin, PSA pohjalukema ja aika PSA nadir aikana ADT liittyi merkittävästi kaikkien kolmen hoitotuloksia jälkeen ADT (

P

≤0.019). Vaikka ikä diagnoosin vasta liittynyt ACM (

P

= 0,008), Gleason pisteet diagnoosin ja PSA taso ADT aloittamista olivat molemmat aiheuttaa aikaa PCSM ja ACM (

P

0,001), mutta ei aika taudin etenemiseen.

yhteensä 29 SNP jotka liittyivät geenit syövän ja oli matala

P

arvot (

P

0,01) CGEMS, valittiin. Niiden yhteenliittymien kanssa sairauden etenemisen PCSM ja ACM jälkeen ADT oli yhteenveto taulukossa S1. Ensisijainen log-rank testit paljastivat, että

BMP5

rs3734444,

NCOR2

rs10846667,

IRS2

rs7986346 ja

MAP2K6

rs1972933 merkittävästi liittyvän sairauden etenemiseen (nimellinen

P

≤0.043) ja väärien löytö määrä (

q

arvo) 0,085 (taulukko 1). Arvioidaan ennusteen arvioinnissa näiden SNP kuin nykyisin käytössä kliiniset tekijät, Monimuuttuja Coxin suhteellisten riskien analyysi säätämisen ikä, kliiniseen vaiheeseen, Gleason diagnoosin, PSA aallonpohja, aika PSA nadir ja PSA ADT aloittamisesta tehtiin. Säätämisen jälkeen nämä ennustavia, ei tilastollinen yhteys ei havaittu mitään SNP ja taudin etenemiseen (

P

≥0.084, taulukko 1).

BMP5

rs373444,

RXRA

rs3118536,

IRS2

rs7986346 ja

ERG

rs2836370 liittyivät PCSM nimellisarvoltaan

P

≤0.043 ja

q

≤ 0,209 (taulukko 2). Kuusi SNP, eli

CASP3

rs4862396,

BMP5

rs373444,

RXRA

rs3118536,

BMPR1A

rs11597689,

IRS2

rs7986346 ja

ERG

rs2836370, myös näytteillä merkittävä vaikutus ACM (nimellinen

P

≤0.037), ja kaikilla oli

q

arvo ≤0.179 (taulukko 3). Säätämisen jälkeen kliinisen ennustavia,

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 pysyi merkittävää yhteyttä sekä PCSM (oikaistu

P

≤0.032, taulukko 2) ja ACM (oikaistu

P

≤0.034, taulukko 3). Vahva geeni-annoksen vaikutuksen PCSM aikana ADT Todettiin, kun

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 analysoitiin yhdistettynä (log-rank

P

0,001, taulukko 2 ja kuviossa 1A vasemmalla), ja vaara suhteet (t) kasvoi määrä epäsuotuisa genotyyppien lisääntynyt. Lisäksi yhdistys

CASP3

rs4862396 ajan ACM myös edelleen merkittäviä (oikaistu

P

= 0,042, taulukko 3), kun muut riskitekijät olivat mukana monimuuttujamenetelmin. Arvioitu aika ACM pienenivät asteittain potilailla, joilla on yhä useamman epäsuotuisa genotyyppien varten

BMP5

rs3734444,

IRS2

rs7986346 ja

CASP3

rs4862396 (taulukko 3 ja kuvio 1B vasemmalla). Riski ACM lisääntynyt potilailla, joilla 1 epäsuotuisa genotyyppi (HR 1,43, 95% luottamusväli [CI] 0,97-2,11) ja lisäsi merkittävästi potilailla, joilla on 1 epäsuotuisa genotyyppien (HR 2,48, 95% CI 1,54-3,98) verrattuna potilaisiin ilman epäedullisia genotyypit (

P

muutossuunnat 0,001, taulukko 3).

Kaplan-Meier käyrät (A) aika PCSM aikana ADT potilaille, joilla on 0, 1, tai 2 epäsuotuisa genotyyppien 2 geenipaikkojen kohteisiin, ja (B) aikaa ACM aikana ADT potilaille, joilla on 0, 1, tai 1 epäsuotuisa genotyyppien 3 geenipaikkojen kohteisiin; mitattuna kaikilla potilailla (vasemmalla), potilailla, joilla ei etäpesäkkeiden (keskellä), tai potilailla, joilla on etäispesäkkeitä (oikealla). Suluissa potilaiden määrä.

sairastavat potilaat etäpesäkkeiden pidetään korkean riskin potilaita edelleen stratifioitiin perustuvat metastasoituneeseen asema aloittamisesta ADT arvioimiseksi kliinistä merkitystä näiden SNP. Yhdistetty genotyypit oli vielä vaikutuksia PCSM ja ACM potilailla, joilla on tai ei ole kaukainen etäpesäke, vastaavasti (

P

≤0.052, kuva 1 keskimmäinen ja oikea). Nämä tulokset tukevat näiden SNP voisi olla itsenäinen selviytyminen ennustajia seuraavat ADT yhdessä nykyisen ennusteeseen viittaavia ennustetekijöitä markkereita. Integraatio näistä SNP tunnettuun ennustajia voi parantaa riski kerrostuminen ja auttaa tekemään hoitopäätöksiä.

Saadakseen alustava osoitus näiden kandidaattigeenejä eturauhassyövässä, ilmaus tasot

CASP3

,

BMP5

ja

IRS2

kolme yleisimmin käytetty ihmisen eturauhassyövän solulinjoissa, eli LNCaP, DU 145 ja PC-3, tutkittiin käyttäen reaaliaikaista RT-PCR: llä (kuvio 2). On hyvin tunnettua, että LNCaP ilmentävät androgeenireseptorin (AR) ja ovat androgen-herkkiä huomattavasti vähemmän invasiivisia potentiaalia [25]. DU 145 ja PC-3-solut, toisaalta, eivät ilmaise AR ja ovat androgen epäherkkiä erittäin aggressiivista käyttäytymistä [26]. mRNA kaikki kolme geeniä voitiin havaita kaikissa eturauhassyövän solulinjoissa.

CASP3

on yksi tärkeimmistä toimeenpanijoina apoptoosin. Endogeenistä

CASP3

transkriptien korreloi käänteisesti aggressiivisuus ihmisen eturauhassyövän solulinjoissa, mikä osoittaa, että se oli suurempi LNCaP kuin DU 145 ja PC-3. Kohonnut ilmentyminen BMP on liitetty eturauhasen syöpä, erityisesti taudin aiheuttaman luun etäpesäkkeen [27]. Positiivinen korrelaatio havaittiin välillä metastaattista potentiaalia näiden eturauhassyövän solulinjoissa ja

BMP5

ilme. Vaikka

IRS2

on positiivisessa yhteydessä aggressiivinen kasvain käytös [28], se on myös todettu olevan ensisijainen tavoite geenin AR [29]. Endogeeninen

IRS2

ilmaistuna korkeampi AR-positiivisten LNCaP kuin AR-negatiivisten DU 145 ja PC-3-solut. Kaikki nämä riippumattomien riviä todisteet tukevat biologinen uskottavuus meidän ehdotus, että riski variantteja eturauhassyövän voi vaikuttaa myös selviytymisen hoidettujen potilaiden ADT eturauhassyöpään.

Yhteensä-RNA: t valmistettiin LNCaP, DU 145 ja PC-3-soluja, ja geeniekspressioiden analysoitiin käyttäen reaaliaikaisen RT-PCR: llä. Suhteellinen geenien ilmentyminen edustaa kertaiseksi muutoksia geenien ilmentyminen suhteessa LNCaP asetettu 1,0. Numerot pylväät edustavat ero kynnys jakson välissä kiinnostavat geenit ja sisäisen valvonnan geeni. Data ilmaistaan ​​keskiarvona ± SE kolmen itsenäisen kokeen.

Keskustelu

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia prognostisen vaikutuksen 29 eturauhasen syöpään liittyvien SNP: t on valittu CGEMS saavilla potilailla ADT eturauhassyövän. Tuloksemme paljasti, että

CASP3

rs4862396,

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 liittyi merkittävästi ACM, ja

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 olivat myös merkittävästi liittyvän PCSM. Lisäksi monimuuttuja-analyysi osoitti, että nämä SNP olivat riippumattomia ennustetekijöiden oikaisun jälkeen tunnetun ennusteeseen viittaavia ennustavia, kuten ikä, kliininen vaihe, Gleason diagnoosin, PSA aallonpohja, aika PSA nadir ja PSA ADT aloittamista. Siinä ehdotettiin, että

CASP3

rs4862396,

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 voivat olla käyttökelpoisia markkereita ennustamaan selviytymistä saaneilla potilailla ADT eturauhassyöpään. Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus, onko geneettinen variantit

CASP3

,

BMP5

ja

IRS

geenit on ennustetekijöitä vaikutuksia kliinisiin tuloksiin potilaita, joilla on eturauhasen syöpä.

CASP3

koodaa jäsen kaspaasin perheen, joka on vastuussa apoptoosin suorittamisen. Kun CASP3 proteolyyttisesti aktivoi alullepanija caspases aikana kuolema reseptori- tai DNA-vaurioita aiheuttama apoptoosin, se pilkkoo suuri joukko alustoille ja tuloksia purkaminen solun. Vaikka molekulaarisia mekanismeja, joilla syöpäsolujen hengissä alle ADT ovat tuntemattomia, dysregulaatio eloonjäämisen /apoptoosin proteiineja on epäilty tehdä syöpäsolut vähemmän altis indusoimaa solukuolemaa androgeenien [30]. rs4862396 asuu 5-kb alavirtaan

CASP3

geeni. Vaikka toiminto ennustettu rs4862396 ei ole tiedossa, useat tyypittömässä

CASP3

SNP ovat tiukasti sidoksissa (

r

2 0,9) kanssa rs4862396. Mukaan ennustamiseen SNP Function portaalin [31], monet liittyvät SNP pystyvät muuttamaan sitoutumiskohtia transkriptiotekijöiden (eli rs7675251 maksasoluviljelmissä Nukleaaritekijä 1 sitoutumiskohdan), kohdesivustoissa MikroRNA (ts rs8549 kohde sivusto HSA-miR-196a), ja aminohapposekvenssi (eli rs1049210 johtaa E189D). Siksi edelleen hieno kartoitus

CASP3

geeni voisi auttaa tunnistamista vahvin merkkejä ja parantaa ymmärrystämme osuus

CASP3

rs4862396 eturauhasen syövän etenemisessä.

BMP5

koodaa jäsen BMP-perheen, joka kuuluu transformoivan kasvutekijä-β-superperheen. Koska BMP: t ovat voimakkaita säätimet luun homeostaasiin ja eturauhasen syöpä on todennäköisesti etäpesäkkeitä luuhun, on olemassa kasvava kiinnostus tutkia rooleja BMP eturauhassyövän luuhun etäpesäke. Ilmaisu tasot useiden BMP: iden eturauhassyöpä on sidoksissa hankintaan osteogeenisen ominaisuudet ja kasvaimen eteneminen luun [32] – [34]. Lisäksi amplifikaatioita

BMP5

geenilokusten näytti olevan yleisempiä kasvaimia, joilla on korkeampi Gleason ja esiintyi 50% eturauhasen kasvaimia, jotka saattavat selittää epänormaali geeni-ilmentymisen kuviot BMP5 eturauhasen syöpä [ ,,,0],27]. rs3734444 sijaitsee eksonissa 1.

BMP5

geeni. Vaikka rs3734444 on synonyymi SNP eikä vaikuta aminohapposekvenssiä, sen ennustetaan muuttamaan sitoutumiskohtia transkriptiotekijän CP2 ja lihassolujen tehostajana tekijä 2A. Lisäksi, rs3734444 ennustetaan myös paikantaa sitoutumiskohdat eksoni liittämiseen äänenvaimennin ja tehostaja, joka tärkeitä rooleja konstitutiiviset ja vaihtoehtoisen silmukoinnin. Näin ollen, on mahdollista, että rs3734444 pitää suoraan tai epäsuorasti, muiden liittyvien SNP: iden vaikutus BMP5 ilmaisu, vuorovaikutus syöpäsolujen ja luun mikroympäristössä, ja lopulta eteneminen luun etäpesäkkeitä.

IRS2

koodaa perheeseen solunsisäisen signaloinnin sovittimen proteiineja, jotka koordinoivat lukuisia biologisesti avain solunulkoisia signaaleja solun sisällä, mukaan lukien insuliini, insuliinin kaltainen kasvutekijä 1 (IGF1), hormonit, sytokiinit ja integriinit. Muutoksia IRS ilmaisu on yhdistetty paitsi aineenvaihdunnan sairauksiin, vaan myös monet syöpätyypit [35] – [37]. Ligandin sitovaa, insuliinin reseptorin ja IGF1 reseptoria autofosforyloidun ja läsnä telakointikohtina IRSs, jotka fosforyloituu reseptori tyrosiinikinaasin. Fosfo-IRSs rekrytoida ja aktivoida monet alavirtaan pitkin: kaksi parasta tutkittu ollessa fosfatidyyli 3-kinaasi (PI3K) /fosfataasi ja tensin homologi (PTEN) ja ekstrasellulaarisen signaalin säännelty kinaasi reittejä. Poistaminen

IRS2

on todettu tukahduttamaan eturauhasen syöpäsolujen kasvua, lisääntymistä ja hyökkäyksen

PTEN

+/- hiiret vähentämällä MYC ilmaisun ja DNA-synteesiin [28]. Vaikka ADT ohjaa eturauhasen syövän kasvua, se liittyy myös kuvio aineenvaihdunnan muutosten, kuten hyperinsulinemia [38]. Nämä korkeat verenkierron seerumin insuliinin on osoitettu vaikuttavan suoraan CRPC soluihin ja parantaa

de novo

androgeenisynteesin kautta säätelyä IRS2 ja useita loppupään steroidien entsyymejä [39]. rs7986346 sijaitsee 15 kb ylävirtaan

IRS2

geeni oli ennustettu muuttaa CCAAT /tehostajan sitovan proteiinin γ SNP Function Portal. Siksi rs7986346 saattaa säädellä IRS2 ilmaisua ja vaikuttaa eturauhassyövän etenemiseen kastroida vastarintaa.

Johtopäätöksenä tässä tutkimuksessa syttyy useita väyliä vaikuttaa selviytymisen jälkeen ADT, kuten

CASP3

apoptoosin,

BMP5

luun homeostaasin ja

IRS2

vuonna steroidogeneesiä, ja solun selviytymisen.

CASP3

rs4862396,

BMP5

rs3734444 ja

IRS2

rs7986346 todettiin olevan riippumaton prognostisia markkereita saavilla potilailla ADT eturauhassyövän. Se ehdottaa, että sen lisäksi, että nykyisin käytössä ennusteeseen viittaavia ennustajina, testi kolmen SNP voi auttaa tunnistamaan potilasalaryhmissä suurempi riski huono tulos, ja siten helpottaa räätälöintiä yksittäisten hoitotoimenpiteiden varten edenneen eturauhassyövän. Tämä tutkimus kuitenkin edelleen rajoittaa otoskoko osajoukko analyysien ja monivertailuja. Lisäksi meidän homogeeninen Kiinan Han väestö voi havainnoistamme vähemmän yleistettävissä muihin etnisiin ryhmiin. Muita funktionaalisia analyysejä ja suuri riippumattomia tutkimuksia muissa etnisissä populaatioissa ovat tarpeen vahvistaa merkitystä havaitun yhdistysten tehoa ADT eturauhassyöpää.

tukeminen Information

Method S1.

Potilaan rekrytointi ja tiedonkeruuseen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s001

(DOC) B Taulukko S1.

genotyyppi SNP ja

P

arvoja niiden yhdessä aika taudin etenemiseen, PCSM, ACM aikana ADT.

doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s002

(DOC) B Taulukko S2.

käytettävät oligonukleotidit Genotyyppausanalyysiin.

doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s003

(DOC) B Taulukko S3.

jakelu ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia ja niiden yhteenliittymien kanssa sairauden etenemisen PCSM, ja ACM eturauhasen saavilla syöpäpotilailla ADT.

doi: 10,1371 /journal.pone.0041219.s004

(DOC) B

Kiitokset

Kirjoittajat kiitollisena tunnustavat teknistä tukea National Center for Genome Medicine, National Science (NSC) Taiwan.