Krooninen sairaus

tiivistelmä

kiistelyä ympäröi taajuus syövän kantasoluja (CSCS) kiinteissä kasvaimissa. Alustavat tutkimukset osoittivat, että nämä solut oli taajuus vaihtelee sen koko soluja. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä ei aina näytä olevan kyse. Jotkut näistä tutkimukset ovat osoittaneet, taajuudella. Tässä tutkimuksessa ehdotetaan stokastinen malli, joka pystyy kuvaamaan tämän potentiaalin vaihtelua taajuuden CSCS kesken eri tyyppisiä kasvaimia. Huomioita heterogeenisyys kasvainsolujen ja sen seuraukset ovat mukana. Mahdolliset vaikutukset perinteisiin hoitoihin kliinisessä työssä kuvataan myös. Mallin tulokset viittaavat siihen, että perinteiset yritykset torjua syöpäsoluja nopea pyöräily voi olla hyvin stimuloivaa syövän kantasolukkoa.

Citation: dos Santos RV, da Silva LM (2013) Mahdollinen selitys Variable Taajuudet Syöpä kantasolut kasvaimissa. PLoS ONE 8 (8): e69131. doi: 10,1371 /journal.pone.0069131

Editor: Jérémie Bourdon, Université de Nantes, France

vastaanotettu: 9. maaliskuuta 2013. Hyväksytty 4. kesäkuuta 2013 Julkaistu: 07 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Santos, da Silva. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico, Brasilia. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

viime vuosina on yhä enemmän todisteita, että

Cancer Stem Cell

(CSC) hypoteesi [1] – [4], jonka mukaan kasvaimen muodostumisen johtuu geneettisestä ja epigeneettiset muutokset alaryhmässä kantasolujen kaltaisia ​​soluja, joka tunnetaan myös nimellä

kasvaimen muodostavia

tai

kasvaimen aloittamista

soluihin [5].

Syöpä kantasolut

(CSCS) oli ensimmäinen tunnistettu leukemia ja viime aikoina useissa kiinteiden kasvainten kuten aivot, rinta, kohdunkaula ja eturauhasen kasvaimia [4]. On ehdotettu, että nämä ovat soluja vastaavat aloittaa ja ylläpitää kasvaimen kasvu [6]. Tässä artikkelissa, me tutkimme mallina kasvaimen kasvun oletettaisiin, että syövän kantasoluja, tai

kasvain aloittamista solujen

[6] – [8].

käsitteellinen lähtökohta merkitystä CSC teoria on rakennettu tunnetut kasvaimen heterogeenisyys. Tiedämme nyt, että solut kasvain eivät ole kaikki samanlaisia ​​toistensa kopioita, vaan ne osoittavat silmiinpistävää joukko ominaisuuksia [9] – [13]. CSC: n teoria tunnustaa tämä tosiasia ja kehittää sen seurauksia. Ja yksi välittömiä seurauksia kliininen käytäntö on, että perinteiset hoidot voivat hyökätä väärän solutyypin. Valitus CSC ajatusta voidaan kuvata läpi seuraavassa analogisesti: aivan kuten tappaminen mehiläiskuningattaren johtaa kuoleman pesää, tuhoaa syövän kantasoluja, pitäisi teoriassa lopettaa kasvaimen uusiutua. Valitettavasti asiat eivät ole koskaan niin yksinkertaista. Pesää, työntekijät reagoivat nopeasti kuolemaan kuningatar korvaamalla hänen uudella. Ja on jonkin verran näyttöä [8], [14] viittaa siihen, että sama voi tapahtua kasvaimen takia ilmiö tunnetaan

solu plastisuus

, joka mahdollistaa eriytettyä kasvainsolut kääntyvän syövän kantasoluja, mikäli tilanne vaativat tätä. Yksi tavoite Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida, millaisia ​​vaikutuksia tämän plastisuus. Analogioita super organismien kuten Mehiläisyhdyskuntien otetaan paljon vakavammin [15].

Kantasolut yleisesti (sama pätee CSCS) taipumus löytyä eri kohdissa kudos, jossa tietyn microenvironment, nimeltään

kapealla

[16], [17], edistää ylläpito elintoiminnot. Tällainen markkinarako on erikoistunut tarjoamaan tekijöitä, jotka estävät erilaistumista ja siten ylläpitää stemness of CSCS ja lopulta kasvain selviytymisen. Kantasolut ja kapealla solut ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa adheesiomolekyylien ja paracrine tekijöistä. Tämä monimutkainen verkko vuorovaikutuksen vaihdon molekyyli signaalit ja ylläpitää ainutlaatuisia ominaisuuksia kantasoluja, nimittäin pluripotenttisuus ja itseuudistumisen.

Tässä artikkelissa olemme kiinnostuneita tutkii kiistaa liittyvä taajuus, jossa CSCS näyttävät eri kasvaimissa [18] – [25]. Alkuperäisessä versiossa CSC teorian, se oli sitä mieltä, että nämä solut olivat murto-osa kokonaismäärästä, vaihtelee 0,0001-0,1 [26]. Kuitenkin uudemmat tutkimukset ovat osoittaneet voimakas riippuvuus määrän CSCS läsnä kasvaimen kokeellisen ksenograftimallissa käyttää. Sen nimenomainen Päinvastoin kuin aiemmin on ajateltu, vuonna [27] osuuden CSCS noin havaittiin. Muut tutkimukset ovat vahvistaneet tämän havainnon [26], [28], [29] jossa mahdollisuus osuus on enintään [30]. In [31] kirjoittajat todistamaan, että tämä ristiriita saattaa johtua mahdollisuutta fenotyyppisten kytkennän eri syöpäsoluja. Fenotyyppiset kytkentä tulkitaan mahdollisuus eriytetympää syöpäsolu pystyy, sopivissa olosuhteissa, dedifferentiate syöväksi kantasolujen. Tämä on solun plastisuus edellä.

[32], on ehdotettu, että epäjohdonmukaisuudet numerot syövän kantasoluja raportoitu kirjallisuudessa voidaan selittää myös sen seurauksena, että eri määritelmiä käytetään eri tutkijat. Eri määritykset antavat eri määrän soluja, jotka voivat olla suuruusluokkaa päässä toisistaan. Artikkelit [31] ja [32] tarjoavat erilaisia ​​selityksiä ristiriita taajuus CSCS. Meidän argumentit ovat yhdenmukaisia ​​tuloksia [31].

Kun otetaan huomioon, että monimutkaisuus solu microenvironment voidaan mallintaa lisäämällä Gaussin kohinan yhtälöön, joka kuvaa kannan kehittymistä, osoitamme, että melua indusoimaan siirtymä tapahtuu. Tämä vastaa syntymistä bimodaalisen paikallaan todennäköisyysjakauman. Tämä tapahtuu, kun melu intensiteetti ylittää kriittisen raja-arvon

Tässä tutkimuksessa osoittavat, että

solu plastisuus

[14], [33], [34] yhdistettynä monimutkaisen verkoston vuorovaikutusta mallinnetaan melu voi aiheuttaa poikkeavia (liian pieni tai liian suuri) paikallaan CSC populaatioissa. Vaikutukset liittyvät kasvaimen heterogeenisuus ja kliiniset hoidot keskustellaan lopussa, kun jossa mallin parametrien on asianmukainen biologinen tulkintoja.

Methods

mallioletuksiin

mallia käytetään tässä asiakirjassa, syövän kantasolut voi suorittaa kolmenlaisia ​​rajapintoja, mukaan [35]:

symmetrinen itseuudistumisen: solunjakautumisen jossa molemmat tytärsoluiksi ovat luonteeltaan äiti kantasolujen, tuloksena laajenevassa kantasolujen populaatio;

symmetrinen eriyttäminen: kantasolun jakaa kahteen esisolujen;

epäsymmetrinen itseuudistumisen syövän kantasolujen (merkitään

C

) tuotetaan, ja kantasolujen (kypsä syöpäsolun, merkitään

P

) on myös tuottanut;

Olemme kehittäneet yksinkertaisen matemaattisen mallin stokastisten dynamiikan CSCS jossa kolme jako tyyppiä hallussaan luontainen replikointi hinnat, joiden oletetaan olevan ajasta riippumaton. Oletamme siis, että lisäksi kolme kuvatut diffuusioita, on myös mahdollisuus muunnos, jossa kantasolujen voi hankkia ominaisuudet kantasoluja jossa käytännössä, voimme pitää sitä tultuaan dedifferentoituneiden CSC . Tämä hypoteesi on kokeellinen tuki [36]. Nämä erilaistumattomat solut eivät tule syövän kantasoluja, vaan kehittää CSC käyttäytymistä uudelleen aktivoimalla osajoukko geenien erittäin ilmentyy normaaleissa hematopoieettisten kantasolujen [14]. Biologiset mekanismit tätä muutosta on kuvattu [31], esimerkiksi. Kuten edellä mainittiin, kutsumme tätä prosessia

solu plastisuus

. Lopuksi oletamme, että solut ovat hyvin sekoittuneet, niin että voimme jättää huomiotta paikkatietojen vaikutuksia.

Ehdotettu malli on luonnollinen jatke, mitä ehdotetaan [37]. Olemme myös sisältää mahdollisuuden välisen kilpailun CSCS ja välillä kantasolujen rajoittamiseksi räjähdysmäinen kasvu lineaarisen mallin [37]. Tätä kuvataan seuraavassa momentissa.

perusmalli

Oletetaan, että dynamiikka syövän kantasoluja () ja kantasolujen () ohjaavat seuraavat reaktiot: (1)

ensimmäinen ja toinen reaktioita, eteenpäin mielessä, malleja solujen lisääntymistä, joka tapahtuu nopeudella ja vastaavasti. Vakiot ja liittyy käänteinen prosessi ja kuvata voimakkuuden välistä kilpailua CSCS ja esisolujen vastaavasti ja estää niiden rajoittamaton eksponentiaalista kasvua. Monet tutkimukset, kokeellisia ja teoreettisia, Perusteena tähän [38] – [47]. Niin kauan kuin ei ole mekaanisia eikä ravitsemuksellisia rajoituksia, kasvainsolut mennä jäljittelevän jatkuvalla päällekkäisyyttä aikaa. Hetken kuluttua kuitenkin useita rajoituksia pakottaa kehittämään nekroottisen ytimen, ja kasvu hidastuu kohti joitakin asymptoottinen taso kyllästymisestä. ja ovat vakioita liittyvät kantokyvyn mallin. Kolmas reaktion, jossa on peräisin epäsymmetrinen muutos CSCS CSC tytär ja kantasolujen tyypit. Reaktio, joka käsittää määrä liittyy symmetrinen jako kantasolujen, joka aiheuttaa kahden esisolujen. Toiseksi viimeinen reaktio liittyy kantasolujen kuoleman nopeudella Lopuksi on määrä erilaistamattomuuden. Kaikki hinnat ovat ulottuvuus erityiset aikayksikkö (kk, neljännekset, vuotta, jne.), Riippuu tyypistä ja aggressiivisuus kasvain.

Käyttäen lain massa toimia, voimme kirjoittaa (2) Asetus ja ja tekemällä substituutioita ja yhtälön (2) voidaan kirjoittaa (katso liite S1) (3) (4) kuten yhtälössä (3) edustaa gradienttisysteemillä [48], joilla on potentiaalisia annetaan (katso liite S1)

(5) Tämän seurauksena [49]:

ominaisarvot linearisointi yhtälön (3) arvioidaan tasapainopistettä ovat todellisia.

Jos on eristetty vähintään niin on asymptoottisesti stabiili liuosta (3).

Jos on liuosta (3), joka ei ole tasapainossa kohta sitten on aidosti vähenevä funktio ja on kohtisuorassa tasoa käyrät

on ei määräajoin liuoksia (3).

Riittävän pieni () merkitsee suuria eroja ja tasapainossa populaatioissa. Parametreille ja jos asetamme että muut parametrit kiinteä, olemme

Adiabaattinen poistaminen

Ehdotettu malli (1) on itse asiassa yleinen malli kantasolujen ja ei kanna mitään erityisiä ominaisuus syövän kantasoluja. Kaikki ominaisuudet katsotaan, kuten plastisuus ja muutokset mikroympäristössä olosuhteissa (sisällytetään myöhemmin), löytyy myös normaali, kantasolujen kudoksen järjestelmiä. Ominaisuuksia syöpään liittyvä kantasolut liittyvät suuren kantokyvyn progenitorisolujen verrattuna kantokyvyn CSCS. Tämä seikka edustaa numeerisesti valinnalla mallin parametrien valmistettu alla ja on tärkeää, koska se mahdollistaa yksinkertaistamisen avulla adiabaattisen approksimaatio.

Voimme kirjoittaa (2) kuin (katso liite S1) (6), jossa sekä

(7) Kuva (1) näyttää numeeristen ratkaisuja yhtälöiden (6, Top) (jäljempänä uudelleenskaalattiin yhtälö) ja (2, Pohja) että parametrien arvot ovat taulukossa 1 (jotka vastaavat ja ja on yleinen parametri ulottuvuus tarvitaan kolmiulotteinen johdonmukaisuutta seuraava analyysi):

Top: numeerinen ratkaisu reescaled yhtälön (6). Vaaka-akseli on aika ja edustavat uudelleenskaalataan populaatio syövän kantasoluja ja progenitorisolujen, vastaavasti. Pohja: numeerinen ratkaisu yhtälön (2). ja edustavat hän populaatio syövän kantasoluja ja progenitorisolujen, vastaavasti. ja edustavat rajoja ja kun vastaavasti. Parametrit arvot: ja ja

Kun otetaan huomioon koko maailman tasolla (käytämme koko tekstissä) ja olettaen teemme tavanomaiset oletus [50] ja kirjoittaa missä ja ovat todennäköisyyksiä. Arvot ja ovat yhdenmukaisia ​​arvioitu [50]. Näiden parametrien arvot, ja (katso liite S1). Nämä uudelleenskaalattiin parametrit ja muuttujat, vastaavasti. Kiinteät arvot ja ovat soluja ja soluja, tässä järjestyksessä. Säätäminen ja parametrit, voimme helposti saada enemmän sopivat arvot CSC ja kantasolujen tasapaino väestön, mukaan mahdollisia uusia kokeellisia tuloksia.

Käyttäen standardi adiabaattinen poistaminen menetelmiä, voimme kirjoittaa yhtälön (6) kuin (8 ) missä Jos ajatellaan (tämä vastaa harkitsee kantaisä solunjakautumisen nopeudella riittävän suuri) voidaan suorittaa adiabaattinen lähentämisestä [51], [52] ja (8) ja asettamalla saadaan seuraava yhtälö laajenee Taylorin sarjan asti ensimmäinen järjestyksessä (9) missä ja Huomaa, että voi olla positiivinen tai negatiivinen riippuen suuruudesta ja

Jos asetamme tarpeeksi pieni arvo suhteessa ja voimme edelleen yksinkertaistaa ja kirjoittaa ja Huomaamme, että plastisuus ilmiö (liittyy) on ratkaisevaa olemassaolo vakiotermi tästä syystä lähtien harkitsemme parametrin edustavan plastisuus ilmiö alennettua yhtälössä (9).

deterministinen yhtälö

verrattuna stokastinen tutkimuksen seuraavassa jaksossa, me nopeasti läpi deterministinen analyysi ongelmasta. Analyyttinen ratkaisu yhtälön. (9) on mahdollista. Jotta alkuehto, yksi on (10) kanssa ja Fyysisesti asiaa stabiili kiintopisteen on

(11) Skaalattu populaation koko dynamiikka voidaan ajatella analoginen liike hiukkasen mahdollinen etsii sen minimi vaiheessa kanssa kanssa alkaen (9). Siten saadaan kuutio polinomial,

Näemme (11), että lisäämällä joko tai, minimi siirtyy oikealle mahdollisessa, mikä on lisännyt CSCS väestöstä. Tällainen käytös, tietenkin, on odotettavissa, koska kasvua avulla yleistymisen, jossa indusoidun plastisuus mekanismi tapahtuu, ja lisäys on kasvua symmetrinen uusiutumista syövän kantasoluja, jotka molemmat lisäävät väestöstä.

tulokset

melu CSCS kapealla

Ympäristömelu.

kasvainkudoksen, kasvuvauhti ja muut parametrit vaikuttavat monet ympäristötekijät,

esim

, aste vaskula- kudosten, hapen ja ravinteiden, immunologinen tila isäntä, kemialliset aineet, geenien ilmentyminen, proteiinisynteesiä, mekaanista rasitusta, lämpötila, säteily, jne [50], [53] – [55]. Koska monet häiriöistä vaikuttaa CSC kapealla, odotamme parametreja kuten kasvunopeus olevan satunnaisia ​​sijaan kiinteä, antaa luotettavamman kuvaus. Ehdotamme yksinkertaistamista vuorovaikutuksessa välisiä syövän kantasoluja sekä niiden kapealla lisäämällä ulkoisen Gaussin valkoista kohinaa yrittää kaapata olennaisia ​​näkökohtia monimutkaisuuden matemaattisesti mukautuva tavalla.

On syytä huomata, että yhdessä epälineaarinen vuorovaikutus, melu voi aiheuttaa monia mielenkiintoisia ilmiöitä, kuten stokastinen resonanssi [56], melun aiheuttama faasitransitioiden [57], melun aiheuttama kuvio muodostumista, ja melun aiheuttama liikenne [51], [58].

Sisältää ulkoista melua.

mallintaa vaikutuksen ulkoista melua, keskittyen aluksi on CSCS proliferaationopeus (tekemällä on kohinaa tilastollisia ominaisuuksia kuvattu alla), me muuttaa deterministinen yhtälö ( 9) seuraavasti: (12), jossa on Gaussin valkoista kohinaa tilastollisia ominaisuuksia, ja se on varianssi Lisäksi pidetään vakio, joka liittyy plastisuus ilmiö on tulkintoja samankaltaisia ​​kuin yhtälön (9), jossa on nyt edustaa keskimääräistä symmetrinen jako korko. Melu termi yhtälössä (12) edustaa vaihtelut parametrin johtuen monimutkaisuudesta microenvironment, kuten edellä. Olemme myös melu tämä termi, koska se on tärkeää CSCS populaatiodynamiikasta, koska se on tämä parametri säätelee symmetrinen lisääntymiselle. Myöhemmin lisäämme vielä toinen melua plastisuus jatkuvasti.

Voimme kirjoittaa Langevin yhtälö (12) stokastiseksi differentiaaliyhtälön (näkökohdat tulkinnasta multiplikatiivisessa aikavälillä

eli

jos Ito tai Stratonovich tai muita, tehdään alla) muodossa (13), jossa määritellään väljennin ja levittämisen tehtävät ja missä on Wiener prosessi kasvu [52], [59], [60]. Paikallaan todennäköisyysjakauman stokastisen prosessin määritellään (13) saadaan [52] (14), jossa on normalisointivakio ja on stokastinen tehokas potentiaali on määritelty (15) Tässä viitataan Stratonovich tulkinnan (13) ja ITO-versio. Korvaamalla drift ja diffuusio toimintoja, saamme (16) ja

(17) enintään joka vastaa vähintään voidaan saada seuraavasta yhtälöstä [61] 🙁 18) B

Näemme, että vastaa annettua arvoa vuonna ekv. (11). Vuodesta drift ja diffuusio toimintoja, saamme: (19) B

ehto (19), jolla on kolme todelliset juuret (vastaa kahden ääripään) on [62] 🙁 20) B

esimerkiksi parametrien arvot ja kriittinen arvo, jonka yläpuolella siirtymä indusoidaan on

Luvut (2) osoittavat, vuonna Stratonovich tulkinnassa (), (tulokset eivät muutu laadullisesti jos käytämme Ito. Jotta keskustelu varsin valaisevaa tietoa kiistanalainen dilemma ITO /Stratonovich, katso [63]) lisäävä vaikutus kohinan voimakkuutta stokastisen tehokas potentiaali (Top) ja paikallaan todennäköisyysjakauman (lähi). Alla on kone. Varjostettu alue vastaa korkeita arvoja, joissa on bimodaalinen. Huomaa, että läsnäolo plastisuus (jota edustaa) tarkoittaa eloonjäämisen solujen populaatioiden riippumatta melun voimakkuuden. Sisällyttäminen ulkoista melua voi aiheuttaa ulkonäkö bimodaalisen paikallaan todennäköisyysjakauma, joka johtaa tulokseen aivan erilainen kuin deterministinen tapaus: kun väestö deterministinen tapauksessa välttämättä saavuta arvoa stokastisen tapauksessa väestö ei todennäköisesti saavuttaa, jos on yli kriittisen arvonsa on paljon todennäköisempää hallussaan nollasta poikkeava (jos), erittäin pieni väestö (vasen huippu) tai hyvin suuri yksi (oikea piikki). Tämä piikki on sijoitettu oikealle liittyy väestön lähellä maksimiarvon uudelleenskaalattiin muuttuja Se edustaa mahdollisuutta, että väestö syövän kantasolujen hallussaan arvo lähellä Tämä on merkittävä osa väestöstä progenitorisolujen murto joka riippuu pääasiassa tasapainoon arvoon deterministinen yhtälön antama (11), aina korkeintaan tämän rajan. Kun lisäämme melua plastisuus näin ei enää ole.

vaikutus on (päällä) ja (keskellä) ja parametrien ja vaaka-akselilla väkilukuun Blue, katkoviiva: Red, pilkullinen : Musta, paksu: Alla osoittavat myös tasossa vaaka-akselilla.

estyminen isännän immuunijärjestelmää, mikä voi johtaa lasku microenvironmental monimutkaisuus, vastaa mallissamme n vähennystä Siksi ksenograftin suoritetaan immunosuppressoiduilla hiirillä voi ajan mittaan aiheuttavat huomattavasti suuri CSC populaatiot. Tämä voi olla asianlaita kokeet suoritettiin [27]. Toisaalta, vasemmalla huippu voi edustaa pieni osa CSCS väestöstä, kuten yleisesti raportoitu uraauurtava kokeita johdannossa mainittiin, joissa vähemmän immunosuppressoiduilla hiiriä käytettiin. Jos ja se on paljon todennäköisempää, että väestö tulee sukupuuttoon kuten kuvassa (3).

vaikutus on (päällä) ja (alhaalla) ja vaaka-akseli edustaa väkilukuun Blue, katkoviiva: punainen, pilkullinen: musta, paksu: Muut parametrit ovat kuvassa (2). Sillä riittävän korkea arvot CSCS väestöstä on lakannut.

Luvut (4) ja (5) osoittavat viisi liikeradat asiaa stokastisen prosessin, konstruoitu Euler algoritmi [64], jossa alkuehto ja vastaavasti. Musta käyrä edustaa ratkaisu Näemme kuvassa (5), että korkeat arvot joidenkin liikeratoja voi esiintyä spontaanisti regressio CSCS. Tämä vaikuttaa realistiselta valossa tukevaa näyttöä monista kliinisistä raporteissa [65].

Karu käyrät osoittavat neljä realisaatiot stokastisen prosessin (13) kanssa Musta käyrä esittää deterministinen tapauksessa

karu käyrät osoittavat neljä realisaatiot stokastisen prosessin (13) kanssa musta käyrä esittää deterministinen tapauksessa Jotkut tapaukset osoittavat mahdollisuus spontaani remissio.

Kuva (6) esittää vaikutuksen päällä (Top) ja (lähi). Riittävän pieniä arvoja viittaavat yksihuippuisesta jakaumat vasemman epäsymmetrisyyttä (sininen käyrä /piste). Intermediate arvot vastaavat bimodaalisen jakaumien (varjostettu alue tasossa, punainen käyrä /piste). Riittävän korkea vastaavat yksihuippuisesta jakaumat oikealla epäsymmetrisyyttä (musta käyrä /piste).

parametrit ovat: kaikissa kuvioissa. Blue-katkoviivalla: Red-pilkullinen: ja musta paksu:

Päätämme tässä jaksossa, että solu plastisuus ilmiö on tarpeen olemassaolon syövän kantasolun väestön pieni osa koko kasvain solut. Tietenkin microenvironmental olosuhteet ovat korkeat melutasot ovat myös tarpeen.

värikäs taustamelua

Voimme kysyä itseltämme, mitä vaikutuksia vaihtelevuus aiheuttama melu solut tuottavat väestössä. Yhtälössä (9), muistumia solujen läsnäolon ilmenevät läsnäolo Voimme kuvitella, että tämä termi edustavan lähteenä tausta meluisia soluja. Kysymys, joka välittömästi herää: mitkä ovat vaikutukset melun leviämisen nopeus yhdistettynä muihin liittyvä melu plastisuus jatkuvassa Voit vastata tähän kysymykseen, nyt lisää melua ja mukaa ja kirjoittaa yhtälöt (21) (22) missä ja ja ja ovat valkoinen kohina, seuraavat ominaisuudet

(23) (24) (25) (26) missä ja ovat melu intensiteetti ja vastaavasti, ja on korrelaatio ääniä. Yhtälö (22) esittää Ornstein-Uhlenbeck prosessi, joka näyttää eksponentiaalista korrelaatiofunktio kuvataan yhtälössä (27) alla korrelaatio aika Tämä stokastista prosessia kutsutaan ”värillinen kohina”.

kaksiulotteinen Markovian prosessi määritelty yhtälöt ( 21) – (26) on stokastisesti vastaa yksiulotteista ei-Markovin prosessi on kuvattu (21), (24) ja (25), jossa on Gaussin värillinen kohina [52] 🙁 27) B

harkitsevat mahdollisuutta värillisen kohinan (korrelaatio aikaa). Siten aiomme kaapata vaikutukset kohinan plastisuus realistisemmin.

jälkeen [66], liikkumaton todennäköisyysjakauma saadaan (28), jossa on normalisointi vakio ja ja annetaan

ja

kuvassa (7) osoitamme paikallaan todennäköisyysjakauman kanssa (sininen), (punainen, pilkullinen) ja (musta, katkoviiva). Nyt huomaamme, että jopa hyvin pieni (taustamelun voimakkuus johtuen), sukupuuttoon CSCS on mahdollista riittävän korkea (melu takia), jota ei tapahdu, jos on deterministinen. Tämän lausuman tulee yhä ilmeisemmäksi, kuten kuvassa (8), jossa käytettiin samaa parametrien arvot edellisen kuvion kanssa, paitsi että sininen paksu käyrä ja punaisen pisteviivakäyrä. Johtopäätöksenä on, että induktio vaihtelut väestön kantasolujen (jota edustaa taustakohinaa johtuen) voidaan edistää CSC sukupuuttoon.

parametreilla (sininen), (punainen pisteviiva) ja (musta, katkoviiva) . Vaaka-akselilla väkilukuun Vaihtelut progenitoripopulaation voi stimuloida CSCS sukupuuttoon.

parametreilla (punainen käyrä), (sininen käyrä), vaaka-akselilla populaatiokoko korkea arvot helpottaa CSCS sukupuuttoon.

joitakin huomioita tulkinnasta ja

Ennen kuin jatkamme keskustelua vaikutuksista taustamelua, teemme joitakin näkökohtia tulkinnasta että asetamme parametrien ja

Tietoja.

koska yhtälön (9), voimme tulkita järjestelmän muodostama CSCS yksittäisenä joka vaihto ”hiukkaset” (solut) kanssa ulkoisen ympäristön ja ”tuntee” häiriöitä väliaineen läpi parametri ikkunasta ulkopuolisten yhteyksien. Intensiteetti Näiden ulkoisten häiriöiden edustaa parametri, joten sitä voidaan tulkita ulkoista melua, ulkoinen järjestelmään muodostama CSCS. Kun rungon kasvain altistetaan vaikutuksia kliinisten hoitojen kuten sädehoidon, kemoterapian tai thermotherapy [67], kasvu intensiteetti tämä parametri voi olla huomattava.

Tietoja.

suora kontakti CSCS niiden välittömässä mikroympäristön (oma paikkansa) on mitä mahdollistaa vaihto ravinteita ja monimutkaiset biokemialliset vuorovaikutukset, jotka mahdollistavat solujen elämälle. Vaihtelevuus tässä yhteydessä edustaa voidaan tulkita sisäinen kohina (sisäinen kohina tässä ei liity millään tavalla sisäisen väestörakenteen melu mallinnetaan master yhtälöt). Tämä sisäinen melu vaikuttaa soluproliferaatioon korko

Tietoja.

Erittäin tärkeä piirre syöpä, kuten johdannossa on mainittu, että kasvaimet sisältävät heterogeenisia soluja, jotka voivat edistää eri tavoin laajuudessa ja mekanismi etenemistä pahanlaatuisuuteen [68]. Kasvain heterogeenisuus on mahdollisesti yksi merkittävimmistä tekijöistä, että suurin hoitomenetelmiä ei puututa riittävästi. Vaikka tietty lääke voi esiintyä menestyksestä, lopulta paluu kasvaimen kasvua johtuu monissa tapauksissa alapopulaatioista syöpäsoluja, jotka ovat joko ei vaikuta lääkkeen mekanismi, hallussaan tai hankkia suuremman lääkeresistenssi, tai on lokalisoitu edellytys niiden microenvironment että ne voivat kiertää tai kestämään hoitoon. Nämä eri alapopulaatiot voivat olla syövän kantasoluja, mutatoitunut klonaalisen muunnokset, ja kasvaimeen liittyvät stroomasolujen lisäksi soluissa ilmenee spatiaalisesti eri olosuhteissa, kuten hypoksian diffuusion rajoitettu kasvaimen alueella.

Tämä tärkeä näkökohta on liittyvät eri muotoihin, joissa eri alaryhmistä vastata erilaisia ​​sisäisiä ja ulkoisia ärsykkeitä. Niinpä väittävät, että korrelaatiokerroin kohinan toimii mittarina tämän heterogeenisyys välillä populaatiot pohdimme. Koska jokainen melu liittyy ensisijaisesti tiettyyn solutyyppiin, meillä on, että parametri ”mitattu” erilaisia ​​vasteita näiden solujen näille ärsykkeille. Jos eri alajoukkoihin käyttäytyä enemmän tai vähemmän samalla tavalla, kun niihin erilaisiin ärsykkeisiin (matala heterogeenisuus), taipumus lähestyä 1. Jos käyttäytyminen ovat riippumattomia, jos vastauksia ärsykkeisiin yleensä päinvastainen (suuri epäyhtenäisyys), taipumus lähestymistapa -1.

Kuva (9) (Top) on esitetty mahdolliset muutosten vaikutus kiinteissä todennäköisyysjakauman parametrien arvot kuvauksessa. Tulokset ovat analogisia. Alla on kaavio. Vuonna keltainen alue paikallaan todennäköisyysjakauma on bimodaalinen. Näemme, että negatiiviset arvot hyväksi eloonjäämisen syövän kantasoluja. Tämä tulos ei ole yllätys, koska tiedetään, että epäyhtenäisyyttä kasvain tuottaa fenotyyppinen muutos tarvitaan luonnonvalinnan toimimaan lisätä luotettavuutta (ominaisuus, jonka avulla järjestelmän mantain sen toiminta huolimatta sisäinen ja ulkoinen häiriöt) kasvain [10].

vaaka-akseli edustaa väkilukuun Pohja: tasossa vaaka-akselilla.

mahdollinen vaikutus perinteisiin hoitoihin

ehdotettu malli tässä asiakirjassa on idealisoitu ja voimakkaasti yksinkertaistettuna. Lisäksi se ei ole riippuvainen biologista tietoa joidenkin parametrien arvot. Siksi johtopäätöksiä voimme saada siitä tässä osiossa ovat vain teoreettisia spekulaatioita. Tämän sanottuaan yritetään arvioida vaikutuksia perinteisiin hoitoihin voi olla CSC väestöstä.

Ehdotetussa mallissa me kuvitella, että tällaiset hoidot toimivat suoraan esisolujen, koska tällaisia ​​hoitoja tarkoituksena on toimia pääasiassa solut, jotka toistavat nopeammin [69]. Siten vaikutus CSCS on epäsuora kautta taustakohinaa tavalla, joka on analoginen siihen, mitä edellä on esitetty. Nyt meillä on mahdollisuus melun voimakkuus on paljon suurempi. Hoidot toimivat poistamaan progenitorisolujen ja taipumus on siis parametrien lähestyä nollaa. Koska tämä on parametri, joka yhdistää ”taustalla maailma” syövän kantasoluja maailmaan progenitorisolujen, voisimme kuvitella, että kosketus maailmojen välillä katoaa. Tämä ei ole ongelma, mutta koska nyt ajattelemme taustamelun lisäaineena melua, joka syntyy, kun ulkoisten häiriöiden on CSCS. Siten voimme harkita yhtälön (21) ja miettiä melusta kuten yleisesti ymmärretään, kun käyttöön lisäaineena melua yhtälöt ”fenomenologisesti” tai ”käsin”.

suuri arvot parametrin suurempi merkitys on kuvassa (10) esittää vaikutusta paikallaan todennäköisyysjakauman: Positiiviset arvot, pienetkin, help syövän kantasoluja huomattavasti aio sukupuuttoon. Tärkein on kuitenkin toinen seikka, jota on nimenomaisesti esitetty tässä kuvassa: Tärkein seuraus kartoitetaan voimakas lisäaineen melu on, että väestö syövän kantasolut voivat olla huomattavasti suurempi kuin suurin väestö deterministinen malli Tämä tarkoittaa sitä, että tavanomaisten hoitojen, jotka toimivat ensisijaisesti nopea pyöräily soluja, jota tässä edustaa progenitorisolujen, voi olla erittäin jännittävä CSC leviämistä.

Syöpä kantasolut nauttia melua

.

Vaaka-akseli edustaa väkilukuun

Keskustelu

merkitys solujen plastisuus johtopäätökset olemme tehneet Tähän mennessä, on ilmeinen. In [32] kirjoittajat korostavat mahdollisia käsitteellisiä ongelmia, jotka liittyvät fenotyyppisiä kytkentä hypoteesi.