Krooninen sairaus

tiivistelmä

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) ovat tunnistaneet useita yhden emäksen monimuotoisuus (SNP: t), jotka liittyvät eturauhasen syövän riskiä. Kuitenkin myös nämä yhdistykset voidaan johdonmukaisesti monistaa, vaihtelee taudin aggressiivisuus (kasvain vaihe ja laatu) ja /tai vuorovaikutuksessa ei-geneettisiä mahdollisia riskitekijöitä tai muu SNP on tuntematon. Siksi genotyyppi 39 SNP alueilta tunnistaa useita eturauhassyövän GWAS vuonna 10501 eturauhassyöpätapauksia ja 10831 valvonta NCI rinta- ja eturauhassyöpää Cohort Consortium (BPC3). Me toistettu 36 ulos 39 SNP (P-arvot vaihtelevat 0,01-10

-28). Kaksi SNP sijaitsee lähellä

KLK3

liittyvät PSA-arvot osoittivat ero yhdessä Gleason arvosana (rs2735839, P = 0,0001 ja rs266849, P = 0,0004, asia vain testi), jossa alleelit liittyvät vähenee PSA-tasot olivat kääntäen liittyy matala-asteista (kuten määritelty Gleason luokka 8) kasvaimet, mutta positiivisesti liittyy korkea-asteen kasvaimet. Mikään muu SNP osoitti ero yhdistysten mukaan sairauden vaiheeseen tai arvosana. Havaitsimme ole vaikutusta muutokseen, SNP yhdistettäväksi ikä diagnoosin, suvussa eturauhasen syövän, diabeteksen, BMI, korkeus, tupakointi tai alkoholin nauttiminen. Lisäksi olemme löytäneet mitään todisteita pareittain SNP-SNP vuorovaikutusta. Vaikka nämä SNP edustaa uusia itsenäisiä riskitekijöitä eturauhassyövän, näimme vähän näyttöä vaikutuksen muutokseen, muiden SNP tai ympäristön tarkastellut tekijät.

Citation: Lindstrom S, Schumacher F, Siddiq A, Travis RC, Campa D, Berndt SI, et al. (2011) tunnusomaiset Yhdistykset ja SNP-Environment Interactions for GWAS-havaittuja Eturauhassyöpä Risk Merkit-tulokset BPC3. PLoS ONE 6 (2): e17142. doi: 10,1371 /journal.pone.0017142

Editor: Marie-Pierre Dubé, Université de Montreal, Canada

vastaanotettu: 15 syyskuu 2010; Hyväksytty: 21. 2011; Julkaistu: 24 helmikuu 2011

Tämä on avoin-yhteys artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Public Domain ilmoitus, jonka mukaan, kun se on saatettu julkisia, tämä työ saa vapaasti kopioida, levittää, lähetetään, modifioitu, rakennettu, tai muuten käyttää kuka tahansa laillista tarkoitusta.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat Yhdysvaltain National Institutes of Health, National Cancer Institute [yhteistyösopimuksia U01-CA98233-07 David J. Hunter, U01-CA98710-06 Michael J. Thun, U01-CA98216-06 Elio Riboli ja Rudolf Kaaks, ja U01-CA98758-07 Brian E. Henderson, ja Intramural tutkimusohjelma NIH /National Cancer Institute, Division of Cancer Epidemiology and Genetics]. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä on yleisin ei-ihosyöpä miehillä teollisuusmaissa, mutta lisäksi ikä, etnisyys ja suvussa, hyvin vähän tiedetään sen etiologia. Havaitut familiaalinen yhdistäminen sekä todisteet sekä hengen ja epidemiologiset tutkimukset osoittavat avainrooli peritty geneettisiä variantteja [1].

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) suoritettu muutaman viime vuoden aikana on tunnistettu useita yhteisiä yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t), jotka liittyvät eturauhasen syövän riskiä [2] – [15]. Kuitenkin tehtävä näiden SNP (tai syy varianttien nämä SNP toimivat likiarvoina) on paljolti tuntemattomia ja joissa kuvataan niiden vastaavuus kliiniset tekijät tai niiden vuorovaikutus muiden geneettisten ja ei-geneettiset tekijät ovat harvassa, lähinnä suuri otos koot tarvitaan riittävä tilastollinen voima.

tämän vuoksi valitsimme 39 SNP alueilta tunnistettu edellisessä GWAS ja genotyyppi ne 10501 eturauhassyöpätapauksia ja 10831 valvonnasta kuuluu NCI rinta- ja eturauhassyöpää Cohort Consortium (BPC3) . Testasimme kunkin SNP yhdistettäväksi kaksi voimakkaasti ennustavaa kliiniset tekijät: Gleason laatu ja kasvaimen vaiheessa. Olemme tutkineet vuorovaikutukset SNP ja tunnettujen ja mahdollisten ympäristö- riskitekijät. Lopuksi suoritetaan Tutkimusanalyysi tunnistaa mahdollisia pareittain SNP-SNP vuorovaikutuksia.

Tulokset

Association SNP: iden välillä ja eturauhassyövän riskiä

Aihe ominaisuudet on esitetty taulukossa 1 . Kaikki 39 SNP liittyi merkittävästi eturauhassyövän riskiä (taulukko 2) ja suunnat yhdistysten olivat yhdenmukaisia ​​aiempien havaintojen [2] – [4], [6] – [8], [10], [12], [14 ]. Vaikka riskiestimaattien vaihteli jonkin verran eri ikäryhmät (taulukko S1 ja kuvio S1), havaitsimme yleistä mitään vahvaa tilastollista näyttöä heterogeenisuus (P 0,01). Riski vaikutukset per alleeli vaihteli 1,06 (rs2928679) 1,44 (rs16901979). Varustamot kaksi kopiota harvinainen A alleelin rs16901979 oli 3-kertainen kohonnut riski kehittää eturauhasen syöpä tässä potilasryhmässä. Alleeli taajuus rs16901979 vaihtelee suuresti eri etnisten ryhmien (Hapmap väestö taajuudet: 0,03 CEU, 0,26 Chohung ja 0,58 YRI), ja siten saattaa selittää osan eroista nähdään eturauhassyövän ilmaantuvuus yli populaatioissa. Perustuen p-arvo, havaitsimme vahvin yhdistys rs4430796 sijaitsee

HNF1B /TCF2

(OR: 0,80 (95% CI: ,77-,83), P = 2,09 • 10

-28) ja heikoin yhdistys rs4961199 lähellä

CPNE3

(OR: 1.07 (95% CI: 1,02-1,14), P = 0,012). Lisäksi rs266849 lähellä

KLK3

oli vain heikosti liittyy eturauhasen syövän riskiä (OR: 0.93 (95% CI: +0,89-+0,98), P = 0,009). rs266849 alun perin tunnistettiin GWAS käyttämällä valittujen tarkastusten alhaisen prostataspesifinen antigeeni (PSA) tasot ( 0,5 ng /ml) [4], ja on ehdotettu, että rs266849 on merkkiaine kiertävän PSA-tasot sijasta eturauhassyöpä riski [16], [17].

Alkuanalyysi useimmissa GWAS olettaa lisäaineen lisäystä riski kunkin Riskimuodon suorittaa. rs4961199 (P = 0,02) oli ainoa SNP osoittaa nimellisesti merkittävää näyttöä siitä poikkeamista summautuvia tietomme. Tämä ei ollut odottamatonta, sillä rs4961199 tunnistettiin aluksi käyttäen peittyvästi perintö malli [12].

Replikointi ei-CGEMS ikäluokat

Yksitoista 39 SNP tässä asiakirjassa tunnistettiin läpi Cancer geneettiset merkkiaineet herkkyys (CGEMS) hanke (https://cgems.cancer.gov/), jolla on osittainen päällekkäisyys BPC3. Kahdeksan näistä yhdestätoista SNP tunnistettiin CGEMS vaiheen 2 mukaan lukien ATBC, CPS-II, HPFS ja PLCO. Yritimme saavuttaa nämä SNP toisessa ikäluokat (EPIC MCC, MEC ja PHS), jotka yhdessä muodostavat 4661 eturauhassyöpätapauksia ja 5288 tarkastuksia. Näistä kahdeksan SNP, kuusi monistaa (taulukko S2) ja kaksi ei (rs4961199 lähellä

CPNE3

(OR: 0,99 (95% CI: 0,91-1,08), P = 0,82) ja rs4962416 in

CTBP2

(OR: 1.01 (95% CI: 0,95-1,08), P = 0,73)). Kolme SNP (rs4857841 (

EFFSEC

), rs7841060 (8q24) ja rs620861 (8q24)) havaittiin CGEMS vaiheessa 3 (joka lisäksi ATBC, CPS-II, HPFS ja PLCO mukana EPIC ja MEC). Siksi testasimme nämä kolme SNP omien asiakaskeskusten ja PHS vain (2700 tapausta ja 2412 tarkastukset). Molemmat rs7841060 (OR: 1.25 (95% CI: 1,12-1,40), P = 8,8 • 10

-5) ja rs620861 (OR: 0,89 (95% CI: 0,80-0,98), P = 0,01) liittyi eturauhassyövän riskiä taas rs4857841 ollut (OR: 1.03 (95% CI: 0,93-1,15), P = 0,52). Koska emme jäljitellä rs4857841, rs4961199 ja rs4962416 ei-CGEMS tutkimuksissa, emme harjoittaa näitä SNP lisäanalyysiä

SNP yhdistysten kasvaimen vaiheesta ja laatu

ensi tutkinut, SNP oli differentiaalisesti liittyy kasvaimen tai vaiheessa diagnoosi (taulukko 3). Kaikkiaan 1717 tapausta luokiteltiin korkea-vaiheessa (vaihe C tai D diagnoosin) ja 1388 luokiteltiin korkealaatuisesta (Gleason arvosana 8-10 tai vastaava, eli koodattu huonosti eriytetty tai erilaistumaton). 15% tapauksista, meillä ei ollut tietoa kasvaimen vaiheesta tai Gleason laatu. Vähäinen alleelit kaksi SNP

KLK3

geeni (rs266849 ja rs2735839), joka on aiemmin liittynyt vähenee PSA-arvot [16], [17], olivat käänteisesti yhteydessä huonolaatuisen sairaus (Gleason 30) verrattuna normaaliin painoon miehiä (BMI 25) (OR: 0,86, 95% CI: 0,79-0,94, p = 0,0009), ja havaitsimme mitään yhteyttä ylipaino ( OR: 0,99, 95% CI: 0,93-1,05, p = 0,64). Säätäminen diabeteksen ja tupakointi heikennettyjä yhdistyksen välillä lihavuuden ja eturauhassyövän riskiä (OR: 0,89, 95% CI: 0,82-0,98, p = 0,02). Käänteisen assosiaatio BMI ja eturauhassyövän riski oli rajoitettu ei-aggressiivinen tapauksista määrittelemien Gleason luokka 8 ja kasvaimen vaiheen A ja B (tuloksia ei esitetty). Korkeus ei liittynyt eturauhassyövän riskiä, ​​kun analysoidaan jatkuvana muuttujana (OR: 1.001, 95% CI: 1,000-1,002 per cm kasvu, P = 0,12) tai kolmannekseen (OR: 1,02, 95% CI: 0,99-1,06 P = 0,24). Havaitsimme ei-merkitsevä pienentää eturauhassyövän riskiä keskuudessa entiset tupakoitsijat (OR: 0,95, 95% CI: 0,89-1,01, p = 0,08) ja tupakoijilla (OR: 0,91, 95% CI: 0,82-1,00, p = 0,06 ) verrattuna ei tupakoitsijoita. Tarvittiin alkoholinkulutuksen tai BMI ei muuttanut tuloksia (tuloksia ei ole esitetty). Lopuksi, kuluttavat yli 30 g alkoholia päivässä (vastaa kahta juomia) liittyi suurentunut eturauhassyövän riskiä (OR: 1,09, 95% CI: 1,01-1,18, p = 0,03). Säätäminen tupakoinnin ei muuttanut tätä yhdistys (tietoja ei esitetty).

SNP-ympäristö ja SNP-SNP vuorovaikutukset

Tutkia jos yhdistysten suvussa eturauhasen syövän, diabeteksen ja BMI olivat vahvempi geneettisen kerrostumissa, me testattiin vaikutuksen muutokseen, kuten SNPxE vuorovaikutus termi mallissa. Olemme myös testattu SNP vaikutuksen muuttamista ikä diagnoosin (opiskelu tärkeimmät iän vaikutus ei ole asianmukainen, koska meidän väestö koostuu sarja sisäkkäin tapausverrokkitutkimukset Hyväksytty ikä). Säätämisen jälkeen useita testejä, ei SNP osoitti merkittäviä tilastollisia vuorovaikutus tahansa ei-geneettiset tekijät testattu (taulukko S3 ja taulukko S4). Huomattavaa on, että kaksi SNP 8q24 alueen (rs620861, P = 0,05 ja rs6983267, P = 0,004) osoitti nimellisesti merkittävä vuorovaikutus ikä diagnoosin, jossa yhdistys on vahvempi nuoremmilla miehillä. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​aiempien raporttien vahvempi yhdistysten alkaa aikaisemmin sairauksista SNP 8q24 alueen [6], [18], [19]. Havaitsimme marginaalisesti merkittäviä vuorovaikutuksia diabetes ja rs10486567 in

JAZF1

(P = 0,04) sekä BMI ja rs10486567 (P = 0,03). Tämä on erityisen kiinnostavaa, koska geneettinen vaihtelu

JAFF1

on liittynyt diabetes, vaikkakaan ei samaa perimä. Tässä tutkimuksessa, liikalihavuus liittyi vähentyneeseen eturauhasen syöpä. On osoitettu, että BMI on käänteisesti yhteydessä PSA-arvot [20] ja siten lihavia miehiä ovat vähemmän todennäköisesti saada diagnosoitu kautta PSA. Koska BMI liittyvät ei-aggressiivinen tauti, me tarkasteltiin myös mahdollisia SNP-BMI vuorovaikutukset stratifioitu taudin aggressiivisuus mutta havaittu mitään merkittäviä yhteisvaikutuksia (tuloksia ei ole esitetty).

arvioimiseksi jos epäselvä assosiaatiot eturauhassyövän riskiä ja korkeus, tupakointi ja alkoholin kulutus johtuvat piilotettu SNP ympäristön vuorovaikutukset teimme yhteisessä testissä ympäristö- päävaikutus ja SNP-ympäristön yhteisvaikutus. Tämä testi on osoittautunut voimakas, kun ei-geneettinen vaikutus rajoittuu tiettyyn geneettiseen ositteessa [21]. Across SNP, yhteinen testi ei ollut merkittävä joko alkoholin tai tupakointia säätämisen jälkeen useita testejä (taulukko S5, Table S6 ja taulukko S7). Samoin standardi vuorovaikutus testien SNP: iden välillä ja korkeus, SNP ja tupakointi ja SNP ja alkoholin kulutus eivät olleet merkittäviä. Tutkiva analyysit kaikkien mahdollisten pareittain SNP-SNP vuorovaikutukset eivät paljastaneet ylimäärin merkittäviä yhteisvaikutuksia odotettua sattumalta (50 ulos 630 kokeita, taulukko S8). Lisäksi ei SNP-SNP vuorovaikutus oli merkittävä korjaamisen jälkeen useita testejä käyttäen Bonferroni korjausta (pienin nimellispitoisuus P-arvo oli 0,0005). Yeager ja työtovereiden tunnistanut SNP-SNP vuorovaikutusta rs4242382 ja rs620861 (P = 0,002) [13]. Olemme myös tarkkailla tätä vuorovaikutusta (P = 0,02), mutta ei silloin, kun analyysi rajoitettiin vain omaan asiakaskeskukseen ja PHS (P = 0,75).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa, ryhdyimme ovatko SNP tunnistettu GWAS liittyvän eturauhassyöpään osoittaa vaihtelun riski sairauden aggressiivisuus (kasvain vaihe ja laatu) ja /tai vuorovaikutuksessa ei-geneettiset ja geneettiset tekijät. Kaikki 39 SNP testattu liittyi merkittävästi eturauhassyövän yleisessä analyysissä. Kuitenkin CGEMS projekti, johon kuului neljä ja kuusi BPC3 tutkimukset toisessa ja kolmannessa vaiheessa vaiheen vastaavasti osaltaan tunnistamiseen yksitoista SNP tutkittiin tässä tutkimuksessa. Testasimme yhdistysten nämä yksitoista SNP voidaan vahvistaa jäljellä tutkimuksissa ja lukuun ottamatta kolmen SNP päätelmiä toistettu riski suuruudet samanlaisia ​​kuin vuonna CGEMS analyysiin. Emme voineet replikoida rs4961149 tietojen avulla kolmea ei-CGEMS ikäryhmät. Koska rs4961199 sisältyi CGEMS vaiheessa 2 perustuu sen peittyvästi yhdistys, testasimme myös väistyvä malli ei-CGEMS tutkimuksissa ja havaita ei-merkitsevä yhteys samanlainen mutta heikompi verrattuna CGEMS (OR: 1,10, 95% CI: 0,82 -1,47, p = 0,54).

Harvat havaittu yhdistysten erosivat sairauden vaiheessa, kasvaimen tai ympäristöaltisteiden. Merkittävin havainto oli laadullisesti muuttunut yhdistyksen mukaan Gleason luokan kaksi SNP lähellä

KLK3

(rs266849 ja rs2735839), jossa alaikäinen alleelit liittyi pienempi riski huonolaatuisen tauti mutta suurempi riski Gleason 8 -10 kasvaimia. Tämä on aiemmin huomauttanut Kader ja työtovereiden [22], joka tutki 5000 potilasta ja löysi vahvan yhteyden Gleason laatu ja rs2735839 (P = 3,7 • 10

-7). Vähäinen alleelit näistä SNP on liittynyt alempi PSA-arvot osoittavat, että harjoittajat ovat vähemmän todennäköisesti diagnosoitu varhaisessa vaiheessa kautta PSA [16], [17]. Emme kuitenkaan ei havainnut mitään eroa yhdistys näiden kahden SNP sairauden vaiheessa, mikä viittaa siihen, että viivästynyt diagnoosi ehkä ole täysin selittää nämä yhdistykset. Mielenkiintoista, merkittävä positiivinen yhteys näiden kahden SNP kanssa Gleason 8-10 kasvainten tukevat kliiniset havainnot osoittavat, että PSA ilmaisu on pienempi pahanlaatuinen kuin normaalissa eturauhasen epiteelin ja pienenee edelleen huonosti eriytetty kasvaimissa [23], [24]. Yhdessä nämä tulokset viittaavat siihen, että

KLK

vaihtelu saattaa vaikuttaa korkea-asteen eturauhassyövän riskiä läpi vielä tunnistamattomia polku tai yksinkertaisesti geenimerkkinä todennäköisyys diagnoosi huipulla huonolaatuisen eturauhassyövän diagnoosia kautta vaikutus PSA-pitoisuudet. Tämän hypoteesin testaamiseksi teimme tapauksessa vain analyysi perustuu vuoden diagnoosin vastaamaan käyttöönottoa laajaa PSA (vuoteen 1992 asti (670 miestä) vs. jälkeen 1992 (9831 miestä)). Mikäli yhdistyksen välillä Gleason laatu ja

KLK3

vaihtelu johtuu muuttunut PSA-arvot, me voisimme odottaa ero yhdistysten mukaan vuosi diagnoosin. Emme havainneet tällaisia ​​eroja kuitenkin viittaa siihen, että

KLK3

-prostate syöpä yhdistys ei välitä muuttunut PSA-arvot. Tuore Islannin tutkimuksessa kerrostunut analyysi perustuu vuoden diagnoosin ja huomasi, että yhdessä eturauhassyöpä rajoittui ryhmään diagnosoitu vuonna 1992 tai myöhemmin. Nämä tulokset viittaavat siihen, että yhdistys välillä KLK3 lokuksen ja eturauhassyöpää ohjaa yhä useammin PSA testaus [25].

säätämisen jälkeen useita testejä, mitään muuta SNP liittyi kliinisen alatyyppejä. Aikaisemmat tutkimukset ollut liittää nämä SNP kliinisiin ominaisuuksiin [22], [26], mikä viittaa siihen, että nämä SNP vaikuttavat eturauhassyövän riskiä kokonaan eikä pelkästään enemmän (tai vähemmän) aggressiivisia tai edennyt syöpä.

Löysimme yleinen mitään näyttöä, että nämä SNP vuorovaikutuksessa tiedetään tai ehdotettu riskitekijöitä eturauhassyövän kuten suvussa eturauhasen syövän riskiä, ​​puhkeamisikä, diabetes, BMI, korkeus, tupakointi tai alkoholin kulutusta. Opiskelu välistä vuorovaikutusta SNP ja diabetes oli erityisen kiinnostava, koska geneettinen vaihtelu

JAZF1

ja

TCF2

on liittynyt sekä eturauhasen syöpä ja diabetes [8], [11], [12] , [27], [28]. Teimme nähdä rajatapaus tilastollisesti merkittävä vuorovaikutusta rs10486567 in

JAZF1

ja diabetes, mutta tässä nimenomaisessa SNP ei ole liittynyt diabeteksen riskiä. Aikaisempi tutkimus CPS-II ja PLCO havaitsi, että diabetes eivät välittäneet yhdistyksen välillä

JAZF1

ja

HNF1B /TCF2

SNP ja eturauhassyövän riskiä [29], ja havaitsimme ole tilastollista vuorovaikutusta diabetes ja kolme SNP

HNFIB /TCF2

.

Havaitsimme ole merkittäviä assosiaatioita eturauhassyövän riskiä ja tupakointi tai korkeus ja vain heikko yhdistyksen välillä eturauhassyövän ja alkoholinkäytön jälkeenkin osuus mahdollisuudesta vaikutusten erot näiden vastuiden genotyypin. Meta-analyysi 39 tutkimuksissa havaittiin, että korkeus oli positiivisessa yhteydessä riski (RR 1,05 per 10 cm lisäystä, 95% CI 1,02-1,09), mutta yhdistys nähnyt vain kohorttitutkimusten [30]. Tuoreessa Suuri meta-analyysi tupakoinnin ja eturauhassyövän ilmaantuvuus löytänyt yleistä mitään todisteita yhdistyksen vaan raportoitu suurentunut harkittaessa määrä poltettujen savukkeiden. Lisäksi he havaitsivat 9% riski korotus entiset tupakoitsijat [31]. Teimme tarkkailla marginaalinen yhdistyksen välillä alkoholin nauttiminen ja eturauhassyövän riskiä. Tämä on linjassa aiempien tulokset osoittavat heikon riski lisäystä miehille kuluttavat vähintään 25 grammaa alkoholia päivässä (OR: 1.05 (95% CI: 1,00-1,08)) ja miesten kuluttaa vähintään 50 grammaa päivässä (OR: 1.09 (95% CI: 1,02-1,17)) [32].

Kaiken kaikkiaan nämä tulokset osoittavat, että puute vankka yhdistysten näiden ympäristötekijöiden ja eturauhassyövän riski ei johdu vuorovaikutuksia näiden vastuut ja vaihtelua tahansa 36 SNP arvioitu tässä tutkimuksessa. Kuitenkin puute merkittäviä yhteisvaikutuksia ei sulje pois, että geeni ja ympäristön vuorovaikutukset olemassa eturauhassyöpää. Kaikki SNP tutkittavana on yhdistetty eturauhassyövän kautta tärkeää vaikutusta. Agnostic lähestymistavat kuten sisällyttämällä geeni ympäristön vuorovaikutukset in genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa asetus saattaa tunnistaa geneettisiä variantteja, jotka vaikuttavat vain riski toimiessaan muihin tekijöihin. Puute merkittäviä yhteisvaikutuksia voi ilmetä myös pieni voima havaita vain vaatimaton vuorovaikutuksia huolimatta otoskoko 10000 tapauksia ja 10.000 valvontaa. On tärkeää huomata, että tuloksemme eivät sulje pois pieniä poikkeamia monikertaisesti kertoimet malli yhteisvaikutus paria yksittäisiä merkintöjä ja riskitekijät, eikä puuttuminen poikkeamat monikertaisesti kertoimet malli välttämättä merkitse, että nämä geenipaikkojen ja riskien tekijät eivät vuorovaikutuksessa jollakin syy tavalla. Lisäksi puuttuminen vuorovaikutuksen määritellyn tässä ei tarkoita puuttuva ”kansanterveyden vuorovaikutus”, jossa hyöty vähentää riskitekijä kannalta absoluuttinen riski vaihtelee eri puolilla genotyyppiä [33].

Tämä on, tietojemme mukaan ensimmäinen laajamittainen tutkimus tutkimaan mahdollisia vuorovaikutuksia vahvisti eturauhassyövän alttiuden markkereita ja laajan kirjon tunnettujen ja mahdollisten ympäristötekijät. SNP huomioon tässä tutkimuksessa näyttää marginaalinen per-alleelin kertoimet suhdeluvut vaihtelivat 1,07 ja 1,44. On mahdollista, että nämä kertoimet suhdeluvut saattavat olla suurempia kerrostumissa määritellään muissa eturauhassyövän riskitekijöitä, ei ole arvioitu tässä tutkimuksessa. On hyvin tunnettua, että tutkitaan tällaista vuorovaikutusta edellyttää laaja tutkimus populaatioiden kanssa hyvin määritelty altistumistietoja. With 10501 eturauhassyöpä tapauksia, 10831 valvontaa ja takautuvasti kerättyjen tietojen vakiintuneilla väestöotoksessa BPC3 on ainutlaatuinen mahdollisuus tutustua sekä geenien geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset ovat osoituksena tästä. Esimerkiksi puuttuessa tärkeimmät vaikutukset (joka ei ole sama kuin olettaen, ettei marginaalinen vaikutus ja uskottavasti sopusoinnussa vaatimaton marginaalinen geneettisiä tai ympäristön tehosteet), BPC3 on 89% teholla havaitsemaan yhteisvaikutus oli 1,2 olettaen alleelin taajuus 20% ja ympäristön altistus esiintyvyys oli 20%.

Kuten kaikkien tehtyjen tutkimusten ympäristön altistuminen tiedot, tämä tutkimus voisi odottaa olevan jonkin verran Luokitteluvirheillä mittauksessa näiden tekijöiden. On mahdollista, että vaihtoehtoinen mallinnus ympäristön riskitekijöiden tai täsmällisempää altistumisen kvantifiointiin lisäisi tilastollinen voima (esimerkiksi analysoimalla voimakkuus, kesto tai pakkaus-vuotta tupakoinnin pikemminkin kuin koskaan /entinen /nykyinen). Kuitenkin kriittinen kysymys suorittamisessa yhdistetty analyysi eri tutkimuksissa on yhdenmukaistaa tietoja. Kuten altistumistietoja saa enemmän puhdistetut, on olemassa kasvava vaara eroavaisuuksia ikäluokat mikä lisää riskiä ”luokitteluvirheen”. Koska tutkimuksemme kohortteja (MEC vapautettu) sisältyvät pääasiassa miehiä Euroopan syntyperä, olimme rajoitettu kykymme tutkia muita etnisyydet.

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset ovat olleet erityisen onnistuneita eturauhassyöpään. Äskettäin julkaistut toissijainen analyysi GWAS on nyt lisätty -10 ylimääräisiä eturauhassyöpä SNP niille esitetään tässä [5], [9], [11]. Hetkellä Tämän tutkimuksen, meillä ei ollut genotyyppitietoja näille SNP BPC3 ja jää nähtäväksi, jos ne differentiaalisesti liittyy kliinisiä alatyyppejä tai jos ne ovat vuorovaikutuksessa ei-geneettiset tekijät.

Yhteenvetona me itsenäisesti monistaa yhdistyksen välillä eturauhassyövän riskiä ja 36 SNP tunnistettu monivaiheisessa genomin laajuinen yhdistys tutkimukset eturauhassyöpää. Paitsi SNP

KLK3

jotka eri tavoin liittyviä Gleason luokalla emme havaitse mitään eriyttämiseen SNP yhdistysten mukaan Gleason luokan tai vaiheessa diagnoosi, kaksi kliiniset tekijät voimakkaasti ennustava tautia lopputuloksen. Lisäksi olemme löytäneet vahvaa näyttöä siitä, että nämä SNP vuorovaikutuksessa ikä, suvussa, diabetes, BMI, korkeus, tupakointi tai alkoholinkäyttö.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkimus Väestö

Euroopan BPC3 on kuvattu yksityiskohtaisesti muualla [34]. Lyhyesti, konsortio yhdistää resurssit seitsemästä vakiintunut kohorttitutkimukset kanssa verinäytteistä seuraavat: alfatokoferoli, beetakaroteenia Cancer Prevention (ATBC) Study in 1992-1993 [35], American Cancer Society Cancer Prevention Study II (CPS-II) vuonna 1998 [36], tulevaisuuteen suuntautuva eurooppalainen tutkimus syövästä ja ravitsemuksesta Kohortti (EPIC – koostuu kohortteja Tanskasta, Iso-Britannia, Saksa, Kreikka, Italia, Alankomaat, Espanja ja Ruotsi) vuonna 1993 [37 ], Health Professionals seurantatutkimuksessa (HPFS-) vuonna 1993 [38], monietnisen kohortti (MEC) vuonna 1995 [39], Physicians ’Health Study (PHS) vuonna 1982 [40], ja eturauhasen, Lung, peräsuolen ja Munasarjojen (PLCO) syöpäseulonnoista Trial vuosina 1993-2001 [41]. Lisäksi Melbourne Collaborative seurantatutkimus (Omia asiakaskeskuksia) perustettiin vuonna 1990-1994 [42] liittyi äskettäin konsortio. Yhdessä nämä kahdeksan ikäryhmät kollektiivisesti sisältää yli 265000 miestä, jotka tarjotaan verinäyte.

Eturauhassyöpä tapausta tunnistettiin väestöpohjaiset syöpärekisterit tai itsenäisenä raportit vahvistanut potilastiedot, mukaan lukien patologiaraporteista. Paitsi MCC tutkimuksessa BPC3 koostuu sarjasta sovitetun sisäkkäisiä tapausverrokkitutkimukset kussakin kohortissa; kontrollit sovitettu tapauksissa useita mahdollisia sekoittavia tekijöitä, kuten ikä, etnisyys, ja alue rekrytointi, riippuen kohortissa. Omat asiakaskeskukset käytetään tapauskohtaisesti kohortti muotoilu, jossa on satunnaisesti näytteet sub-kohortti toimii valvontaa. Kirjallinen suostumus saatiin kaikissa aineissa ja kunkin tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Boards kukin omalla toimielimissä. Sisäiset asiakasriskiluokitukset tutkimusta varten olivat seuraavat: US National Cancer Institute ja Terveyden ja hyvinvoinnin laitos (Helsinki, Suomi) (ATBC), The Emory University School of Medicine Institutional Review Board (CPS-II), Ethikkommission – Medizinische Fakultät Heidelberg ja Imperial College Research eettisen komitean (EPIC), The Institutional Review Board of Harvard School of Public Health (HPFS), The Cancer neuvosto Victoria Human Research Ethics Committee (omia asiakaskeskuksia), The Institutional Review Board, University of Southern California ja Institutional Review Board yliopistossa Hawaii (MEC), The Human aiheet komitea Brigham and Women n sairaala (PHS) ja NCI erityistutkielmat Institutional Review Board (PLCO).

nykyinen tutkimus rajattiin yksilöitä, jotka itse raportoitu on valkoihoinen. Meillä oli genotyyppitietoja yhteensä 10501 eturauhassyövän tapauksista ja 10831 valvontaa. Tiedot taudin vaiheessa ja arvosana klo diagnoosin kerättiin kunkin kohortin mahdollisuuksien. Kaikkiaan 1717 tapausta luokiteltiin korkea-vaiheessa (vaihe C tai D diagnoosin) ja 1388 luokiteltiin korkealaatuisesta (Gleason luokka 7 tai vastaava, eli koodattu huonosti eriytetty tai erilaistumaton). 15% tapauksista, meillä ei ollut tietoa kasvaimen vaiheesta tai Gleason laatu.

perustietoja korkeuden ja painon, suvussa eturauhassyöpää, tupakointi asema (ei koskaan, ohi, ja nykyinen) , alkoholin nauttiminen (g /vrk) sekä tietoa ennestään diabetesdiagnoosi kerättiin itse raportissa. Suvussa, joka määriteltiin on ainakin yksi ensimmäisen asteen perheenjäsen on diagnosoitu eturauhasen syöpä, oli käytettävissä kaikki paitsi kaksi kohorttitutkimuksessa (PHS ja EPIC). Joissakin maissa EPIC, paino ja korkeus mitattiin.

kokoelma ja yhdenmukaistaminen ei-geneettisten tietojen

keräsi suvussa, diabetes lähtötilanteessa, tupakointi, alkoholin, korkeus ja BMI tutkimusta varten. Suvussa eturauhassyöpää oli kaksijakoinen osaksi ”kyllä” (1780 potilasta) tai ”no” (12382 henkilöä). Ikä laskettiin iässä diagnoosi /valinta kontrollina paitsi omien asiakaskeskusten (lähtötilanteessa valvontaa) ja MEC (at veri vetää tarkastukset) ja edelleen kahtia osaksi nuorempia tai yhtä suuri kuin 65 vuotta yli 65 vuotta. BMI laskettiin lähtötason painosta (kg) ja korkeus (m) luokiteltu 3 luokkaan: normaali paino (BMI 25 kg /m

2, 7947 potilasta), ylipainoinen (BMI 25-30 kg /m

2, 10206 potilasta) ja lihavilla (BMI 30 kg /m

2, 2771 henkilöä). Korkeus analysoitiin sekä jatkuvana muuttujana ja kolmannekseen ( 173 cm (7221 henkilöä), 173-180 cm (7324 henkilöä) ja 180 cm (6548 henkilöä).

Tupakointi luokiteltiin 3 luokat: koskaan (7725 potilasta), entinen (9457 potilasta) ja nykyisen (3989 henkilöä). Alkoholi oli kaksijakoinen osaksi koskaan ja kohtalainen juovat ( 30 g /päivä tai kaksi annosta päivässä, 17398 potilasta) tai raskas juovat (≥30 g /päivä tai 2 annosta päivässä, 3257 henkilöä). olemassa oleva diabetes oli kaksijakoinen osaksi ”kyllä” (982 potilasta) tai ”no” (19643 henkilöä).

sopi yhteisestä protokolla ennen tiedonkeruu perustuu tietojen saatavuudesta tutkimuksissa. Jokainen tutkimus oli vastuussa lähettää tiedot muodossa kuvatun protokollan helpottamiseksi tietojen yhdenmukaistamista. Sovimme kerätä niin yksityiskohtaista tietoa kuin mahdollista ilman että siihen ei sisälly tutkimuksen puutteen vuoksi kovariaattina tiedot (eli tavoitellut vähiten yhteinen nimittäjä muuttujien kohteisiin). epäjohdonmukaisuuksia tai täsmennyksiä hoidettiin vuoropuhelua tietojen koordinointikeskus ja yksittäisistä tutkimuksista. Kaikki tutkimukset ovat julkaisseet analyysi näistä muuttujista aikaisemmin ja yksityiskohdat laatutarkistukset löytyy tutkimuksittain julkaisuja. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin keskitetysti.

SNP valinta ja genotyypityksen

Valitsimme 39 SNP perustuu kirjallisuudessa eturauhassyövän GWAS (taulukko 2). Näitä ovat (genominen sijainti suluissa): rs721048 (2p15), rs1465618 (2p21), rs12621278 (2q31.3), rs2660753 (3q12.1), rs4857841 (3q21.3), rs17021918 (4q22.3), rs12500426 (4q22 0,3), rs7679673 (4q24), rs9364554 (6q25.3), rs10486567 (7p15.2), rs6465657 (7p21.3), rs1512268 (8p21.2), rs2928679 (8p21.2), rs4961199 (8q21.3) , rs1016343 (8q24.21), rs7841060 (8q24.21), rs16901979 (8q24.21), rs620861 (8q24.21), rs6983267 (8q24.21), rs1447295 (8q24.21), rs4242382 (8q24.21), rs7837688 (8q24.21), rs16902094 (8q24.21), rs1571801 (9p33.2), rs10993994 (10q11.23), rs4962416 (10q26.13), rs7127900 (11p15.5), rs12418451 (11q13.2), rs7931342