Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

Xeroderma pigmentosumin ryhmä D (

XPD

) koodaa DNA helikaasin osallisena nukleotidin Leikkauskorjauksessa joka poistaa platina aiheuttama DNA-vaurioita. Geneettiset polymorfismit XPD voi vaikuttaa DNA: n korjaus kapasiteetti ja johtaa yksilölliset erot tuloksissa potilaiden kemoterapian jälkeen. Tutkimuksen tavoitteena on selvittää, onko

XPD

polymorfismit vaikuttavat kliiniseen tehoon keskuudessa kehittynyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) saaneilla potilailla platinapohjaiseen kemoterapiaan.

Experimental Suunnittelu

353 III-IV ei saavilla potilailla platinapohjaisen kemoterapian ensimmäisenä hoitona otettiin tässä tutkimuksessa. Neljä potentiaalisesti toiminnallinen

XPD

polymorfismien (

Arg

156Arg

,

Asp

312Asn

,

Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

) genotyypattiin matriisiavus- laserdesorptio /ionisaatio-of-lennon massaspektrometriaa tai PCR-pohjainen sekvensointi.

tulokset

Variant genotyyppiä

XPD Asp

312Asn, Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

liittyi merkittävästi huonompi NSCLC eloonjäämisen (

P

= 0,006, 0,006, 0,014 , tässä järjestyksessä, log-rank-testi). Yleisin haplotyyppi GCA (järjestyksessä

Asp

312Asn, Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

) oli myös merkittävä riski vaikutusta NSCLC eloonjäämiseen (log sijoitus

P

= 0,001). Vaikutus oli hallitseva potilaille, joilla on vaiheen III B tauti (

P

= 2,21 x 10

-4, log-rank-testi). Kohonneen variantti haplotyyppien

XPD

havaittiin myös potilailla, joilla suorituskyky oli 0-1 ja potilailla, joilla adenokarsinooma. Ei kuitenkaan ole merkittäviä esiintynyt eroja näiden polymorfismien, kemoterapia vasteen ja PFS.

Johtopäätökset

tutkimus antaa näyttöä ennakoivan roolin

XPD Asp

312Asn, Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

polymorfismien /haplotyyppi on NSCLC ennusteen käyttökelvottoman kehittynyt NSCLC hoidetuilla potilailla platinapohjaiseen kemoterapiaan.

Citation: Wu W, Li H, Wang H, Zhao X, Gao Z, Qiao R, et ai. (2012) vaikutus polymorfismit

XPD

kliiniset tulokset platinapohjaisen kemoterapian Kiinan ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Potilaat. PLoS ONE 7 (3): e33200. doi: 10,1371 /journal.pone.0033200

Editor: Alfons Navarro, University of Barcelona, ​​Espanja

vastaanotettu: Marraskuu 9, 2011; Hyväksytty: 06 helmikuu 2012; Julkaistu: 29 maaliskuu 2012

Copyright: © 2012 Wu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tuettiin osittain China National High-Tech Research ja kehittämisohjelma Grant (2012AA02A517, 2012AA02A518), Shanghai Science and Technology Research Program (06DZ19501, 09JC1402200, 10410709100), tieteellinen ja tekninen tuki suunnitelmia Jiangsu (BE2010715), Natural Science Foundation Kiina (30800622) ja Shanghai Aihe johtava tutkija kansanterveyden 08GWD07. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) kattaa noin 80% ensisijaisen keuhkosyövässä, jossa suurin osa potilaista diagnosoidaan pitkälle edennyt (vaihe III tai IV) [1]. Vaikka kemoterapia mukana platinaa aineita on yksi yleisimmistä ensilinjan hoitoja näille potilaille [2], 5 vuoden pysyvyys on edelleen alle 15% [3]. Kliiniset tekijät, kuten potilaan ominaisuudet (ikä ja suorituskyky tila) ja sairauden laajennus, karkeasti ominaista vaiheessa jäi tärkeimmät määritykset ennustetta NSCLC [4]. Kuitenkin vaihtelua tuloksia ei vieläkään havaittu potilailla, joilla on samankaltaisia ​​kliinisiä piirteitä. Näyttää siltä, ​​että isäntä perinyt tekijät voivat olla tärkeä rooli määritettäessä hoitotuloksen NSCLC, jossa korostetaan tarvetta tunnistaa geneettiset markkerit optimaaliseksi yksilöllistä hoitoa [5].

Kun otetaan huomioon, että platinaa aineita käytetään kemoterapiaa syy DNA-vaurioita tai solukuolemaan aktivoimalla solu signalointipolkujen [6], isäntä solun DNA korjauskapasiteettia mahdollisesti vaikuttaa lopputulokseen NSCLC potilaiden kemoterapian jälkeen. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että optimaalinen DNA: n korjaukseen kapasiteetin kasvain voi johtaa vähentynyt poistamisen DNA vaurioita, ja siten lisätä herkkyyttä platinapohjaiseen kemoterapiaan, mikä parantaa kliinistä tulosta [7] – [9].

nukleotidi- Leikkauskorjauksessa (NER) on tärkein reitti korjaus platinaa aiheuttaman DNA ristisidoksia nisäkässoluissa [10].

XPD

geeni koodaa ATP-riippuva helikaasi, joka välittää DNA purkautumisen aloittamiseksi NER [11]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että

XPD

polymorfismien näytä olevan vaikutusta DNA: n korjautumista kapasiteetin mahdollisesti muuttamalla toiminta-proteiinin tuotteen [12], [13]. Yhteiset variantit

XPD

geenin havaittiin korreloivan vähentynyt syöpäriski [14], [15]. Ja kliinisen ja epidemiologian todisteet osoittavat lisäksi, että

XPD Lys

751Gln

polymorfismi merkitsevästi yhteydessä kemoterapia vaikutus [16], [17]. Kuitenkin polymorfismia

XPD Arg

156Arg

ja

XPD Asp

711Asp

, epidemiologista tietoa kliiniseen tulokseen NSCLC potilaat ovat yhä harvinaisia. Siksi ennustetekijöiden merkitys

XPD

polymorfismien jää epäselväksi.

XPD Asp

312Asn

(rs1799793) ja

Lys

751Gln

(rs13181) polymorfismit ovat nonsynonymous yhden nukleotidin polymorfismit (SNP: t), jolloin tuloksena on muutos aminohapposekvenssin proteiinia. Katsovat,

Arg

156Arg

(rs238406) ja

Asp

711Asp

(rs1052555) polymorfismit ovat hiljaisia ​​mutaatioita. Aikaisemmat tutkimus on osoittanut, että variantti genotyypin

XPD Arg

156Arg

oli liittyy lisääntynyt riski vakavasta hematologinen toksisuus Kiinan Han väestö [18].

Näiden havaintojen perusteella, me arveltu, että nämä neljä mahdollisesti toiminnallinen SNP

XPD

(kodoneissa 156, 312, 711 ja 751) voivat vaikuttaa NSCLC ennustetta. Tässä tutkimuksessa käytetään DNA-näytteitä on saatu sarjasta NSCLC potilaiden, arvioimme yhdistyksen välillä

XPD

polymorfismit ja selviytymistä kehittyneissä NSCLC hoidetuilla potilailla platinapohjaiseen kemoterapiaan.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaiden rekrytointi ja seuranta

tutkimuksen suunnittelu ja aiheita rekrytointi on kuvattu aiemmin [18]. Leikkaushoitoon ja histologisesti varmennettu vaiheen III IV ei ollut peräkkäin palvelukseen maaliskuun 2005 ja elokuun 2008 välillä Shanghai Rinta Hospital Shanghaissa, Kiinassa. Tukikelpoiset potilasta varten tässä tutkimuksessa olivat vähintään 18-vuotias ja oli täytettävä seuraavat kriteerit: läsnäollessa mitattavia vauriota; Eastern Cooperative Oncology Group suorituskyky (ECOG PS) 0~2 (Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status ovat kriteereitä käytetään arvioitaessa, miten sairaus vaikuttaa jokapäiväiseen elämään kyky potilaiden luokittelua sen 5 laadut.) [19]; absoluuttinen neutrofiilimäärä (ANC) ≥1.5 × 10

9 solua /l; verihiutaleet ≥100 x 10

9 solua /l; seerumin kreatiniini ≤1.5 × yläraja normaali; Aspartaattiaminotransferaasi (ASAT) ja alaniiniaminotransferaasin (ALAT) ≤1.5 × yläraja normaali; arvioitu kreatiniinipuhdistuma ≥60 ml /min. Potilaat suljettiin pois, jos heillä oli ollut aikaisemmin maligniteetin lukuun ottamatta ei-melanooma ihosyöpä, syöpä

in situ

kohdunkaulan tai jo kovettunut kasvain ( 5-y tautivapaan elinajan); Edellisen kemoterapiaa, sädehoitoa tai leikkausta; aktiivinen sydämen vajaatoiminta, sydämen rytmihäiriöt, tai äskettäinen ( 3 kk ennen hoitoa) sydäninfarktin; tahansa vakava psyykkinen häiriö; tartuntatauti tarvitsevat immunoterapian. Kirjallinen suostumus saatiin kullekin potilaalle. Tutkimus toteutettiin hyväksyntää eettisen arvioinnin komitean sairaalassa.

Ennen hoidon kaikki potilaat saivat arvioinnissa lukien täydellinen sairaushistoria, terveystarkastukseen, pisteytys suorituskykyluokan, rutiini kliinisen biokemian testit, rintakehän röntgenkuvat ja tietokonetomografian rinnassa ja vatsassa. Tiedot demografiset ja kliiniset ominaispiirteet (kuten ikä, sukupuoli, tupakointi, ja kasvainhistologiaa) saatiin kliininen potilastiedot kanssa tarkastelun mukaan onkologit. Tupakointi asema, jotka oli polttanut vähintään yhden savukkeen päivässä ja alle 1 vuosi elinaikanaan määriteltiin tupakoimattomien, muuten niitä pidettiin tupakoitsijoita. Tiedot elinkelpoisuudesta tilastotietoja kerättiin eri lähteistä, mukaan lukien seurantaa puheluja, Social Security Death Index, sekä avo- ja kliinisen potilastiedot. Kaikki tutkijat olivat sokeita geneettistä vaihtelua potilaan asemaan.

Kaikki osallistuneista potilaista tässä tutkimuksessa olivat käyttökelvottoman ja sai ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian. Kemoterapeuttisen hoito olivat seuraavat: navelbiinista (25 mg /m

2) päivänä 1 ja päivänä 8 ja sisplatiinin (75 mg /m

2) tai karboplatiini (AUC 5) päivänä 1, toistettuna joka 3 viikko ; gemicitabine (1250 mg /m

2) päivänä 1 ja 8 ja sisplatiinin (75 mg /m

2) tai karboplatiini (AUC 5) päivänä 1, toistettiin 3 viikon välein; Taxol (175 mg /m

2) plus sisplatiinin (75 mg /m

2) tai karboplatiini (AUC 5) päivänä 1, toistettiin 3 viikon välein; dosetakselia (75 mg /m

2) plus sisplatiinin (75 mg /m

2) päivänä 1, toistettiin 3 viikon välein. Muutamille potilaille annettiin muille platinapohjaisen kemoterapian. Kaikki kemoterapiaa huumeita annettiin suonensisäisesti, ja kaikki hoidot olivat kaksi-kuusi jaksoa. Potilaan hoitovastetta hoitoon arvioitiin jälkeen ensilinjan solunsalpaajahoitojaksoa jonka Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) ohjeiden versio 1.0.

Yhteensä 445 potilasta, joilla on edennyt NSCLC Tutkimukseen osallistui, joista 353 oli täysin seurattu. Ei tilastollisesti merkittävä ero havaittiin jakeluun demografiset ja kliiniset ominaisuudet välillä potilaista tässä tutkimuksessa, ja ne, jotka eivät (dataa ei esitetty). Tämän seurauksena meidän lopullinen analyysi rajattiin nämä 353 potilasta.

SNP genotyypin

verinäytteet kerättiin kultakin kohteelta palvelukseenottohetkellä, ja genominen DNA uutettiin käyttäen QIAamp DNA Maxi (Qiagen GmbH).

XPD Arg

156Arg

,

Asp

312Asn

, ja

Asp

711Asp

polymorfismien määritettiin käyttämällä Sequenom MassARRAY iPLEX foorumin matriisi -assisted laserdesorptio /ionisaatio-lentoaika-massaspektrometrillä, kuten aikaisemmin on kuvattu [18], ja

Lys

751Gln

tunnistettiin PCR-pohjainen sekvensointi. Primer sekvenssit ovat saatavilla pyynnöstä. Kaiken 98%: n genotyyppien onnistuneesti määrittää kaikkien SNP. Laadunvalvontaan, 5% näytteistä koehenkilöistä valittiin satunnaisesti uudelleen genotyypin. Kaikki päällekkäiset näytteet oli genotyypin konkordanssin 100%.

Tilastollinen

Hardy-Weinberg tasapaino testattiin kunkin SNP hyvyys-of-fit X

2 testiä. Pearson X

2 testi (kategorisen muuttujat) tai opiskelijan t-testiä (jatkuvien muuttujien) käytettiin vertaamaan demografiset ja kliiniset ominaisuudet. Potilaat saavuttaa täydellinen vaste (CR) tai osittainen vaste (PR) on määritelty ”vasteen”, ja potilailla, joilla on stabiili tauti (SD) tai etenevä tauti määriteltiin ”ei-vastetta”. Muita analyysit tehtiin ryhmittelemällä potilaalla on CR, PR, ja SD (määritelty ”potilailla, joilla on kliinistä hyötyä”) verrattuna niihin, joilla PD (määritelty ”potilaat ilman kliinistä hyötyä”).

Overall (OS) laskettiin aika kuolemaan alkaen diagnoosin. Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) laskettiin aika taudin etenemiseen tai kuolemaan ilman etenemistä alkaen diagnoosin. Kaplan-Meier menetelmää käytettiin tontin PFS tai OS käyrä, ja log-rank-testiä käytettiin vertaamaan jakelun ryhmien välillä. Monimuuttuja Coxin suhteellisen vaarat malleja käytettiin arviolta hazard ratio (HR), jossa 95%: n luottamusväli (95% CI). Kliiniset muuttujat log-rank

P

0,05 vuonna yhden muuttujan analyysiin, tallennettiin monimuuttujamenetelmin. Koska rajallinen määrä homotsygoottinen variantti genotyyppien,

Asp

312Asn, Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

polymorfismit mallinnettiin määräävässä malli. For kytkentäepätasapaino- (LD) analyysi, D ’ja r

2 arvot genotyyppi SNP laskettiin Haploview ohjelmisto (https://www.broad.mit.edu/personal/jcbarret/haplo/). Haplotyypin arviointi suoritettiin käyttäen PHASE 2.0. Aineisto analysoitiin SPSS, versio 15.0 (SPSS, Inc.). Kaikki P-arvot olivat kaksi puolta, ja tilastollinen merkitsevyys asetettiin 0,05 tasolle.

arvioimiseksi mahdollisuus saada väärä positiivinen assosiaatio johtuu useista hypoteesin testaukseen, käytimme Bayes väärä löytämisen todennäköisyys (BFDP) testi [20] laskea todennäköisyys ei yhdessä kohtalainen valikoima aiempi todennäköisyys 0,1 ja 0,05 läsnäolosta yhdistyksen. BFDP kynnys asetettiin 0,8, jossa väärä ei-löytö korko on neljä kertaa niin kalliita kuin väärä löytö.

Tulokset

Potilaan ominaisuuksista ja kliinisiin tuloksiin

Väestörakenteen ja klinikan piirteet potilaita on esitetty taulukossa 1. mediaani-ikä oli 57 (vaihteluväli 32-80 vuotta), ja 246 (69,7%) potilaista oli miehiä. Aiheisiin, 34 (9,6%) oli vaiheen III A sairaus, 107 (30,3%) oli vaiheen III B, ja 212 (60,1%) oli vaiheen IV tauti. Ottaen histopatologisen tyyppi, 213 (60,3%) potilaista oli diagnosoitu adenokarsinooma, 75 (21,2%) ja okasolusyöpä, 12 (3,4%), jossa adenosquamocarcinoma, ja 53 (15,0%) muihin syöpä.

Association välillä polymorfismien ja kliinisen hyödyn

genotyyppi tiedot on esitetty taulukossa 2. Kaikki genotyypin jakaumat olivat mukaisesti Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,05). Yhdistykset välillä polymorfismien ja tehokkuuden lopputulos vaste ja kliininen hyöty arvioitiin käyttäen Pearsonin X

2 testi ja yksiulotteista logistinen regressio. Ei SNP olivat merkittäviä ennustajia hoitovaste tai kliinistä hyötyä yleistä (taulukko 2).

Association between

XPD

polymorfismien /haplotypes, PFS ja OS

Taulukko 3 näyttää PFS ja OS analyysitiedot mukaan tutkittava polymorfismien. Kaiken mediaani PFS oli 7,3 kk (95% luottamusväli, 6,52-8,14 kuukautta). Vaikka

Lys

751Gln

polymorfismi osoittivat marginaalinen korrelaatio PFS, ei ollut merkittäviä eroja PFS suhteen

XPD

genotyyppejä.

Asp

312Asn

,

Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

polymorfismien osoitti tilastollisesti merkitseviä OS log-rank-testi (taulukko 3, taulukko 4 ja Fig. 1). Sillä

XPD Asp

312Asn

ja

Lys

751Gln

polymorfismien, mediaani elinaika potilailla, joilla variantti genotyypit (13 kuukautta, 15 kuukautta, vastaavasti) oli lyhyempi kuin kanssa villityypin homotsygootteja (MST 19 kuukautta log-rank

P

= 0,006, 0,014, tässä järjestyksessä). Nämä merkitykset pysyi oikaistu suorituskykyluokan, vaihe ja hoito-ohjelmien (tekijät liittyivät merkittävästi OS log-rank testi, taulukko S1) Coxin regressiomallin (oikaistu

P

= 0,032, 0,034, tässä järjestyksessä ) (taulukko 4). Sillä

Asp

711Asp

polymorfismi, T-operaattorin genotyypit liittyy alentunut selviytymisen verrattuna villityypin

C /C

genotyyppi (14 kuukautta vs. 19 kuukautta, log-rank

P

= 0,006). Marginaalisesti merkitsevä

P

arvo (0,053) havaittiin ottamisen jälkeen kliiniset piirteet (oikaistu HR, 1,54; 95% CI, 1,00-2,38). Mitään merkittävää eroa

Arg

156Arg

ja OS havaittiin.

Pairwise kytkentäepätasapaino- (LD) neljän SNP on esitetty taulukossa S2. Kohtalainen LD havaittiin keskuudessa

Asp

312Asn, Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

variantteja (0,42

D ’

0,86). Yleisin haplotyyppi GCA (järjestyksessä

Asp

312Asn, Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

) havaittiin osuus 90,5% tutkittujen populaatioiden . Selviytymisen potilaalla on kaksi kopiota GCA haplotyyppien (villityyppi) oli merkitsevästi pidempi kuin potilailla, joilla on nollasta yhteen kappale (taulukko 4).

BFDP arvot havaitun yhdistysten laskettiin kahdella tasolla tunnetun todennäköisyydet (0,1 ja 0,05) (taulukko 4). Tällä etukäteen todennäköisyys 0,1, kaksi SNP (

Asp

312Asn

ja

Lys

751Gln

) ja haplotyyppi pysyi huomionarvoista (BFDP≤0.8).

Alaryhmäanalyysissä välisen assosiaation

XPD

haplotypes ja eloonjäämiseen

vaikutukset

Asp

312Asn

haplotypes on NSCLC selviytyminen arvioitiin edelleen alaryhmittäin analyysin vaiheessa, histologinen tyyppi, kemoterapian ja suorituskykyluokka (taulukko 5). Entistä ilmeinen todisteita välisen assosiaation haplotyyppien ja OS havaittiin vaiheessa IIIB potilailla (log-rank

P

= 2,21 x 10

-4). Variantti haplotypes liittyivät merkittävästi vähentynyt selviytymisen (MST, 15 kuukautta säätää HR, 3,11; 95% CI, 1,66-5,81) verrattuna villityypin GCA haplotyyppi (MST 20 kuukautta). Tilastollisesti merkitseviä eroja havaittiin myös muiden alaryhmien (potilaat, joilla ECOG-toimintakykyluokka 0-1 ja potilaat adenokarsinooma) (taulukko 5). Lisäksi haplotyypin jakelu ei ollut merkittäviä eroja pienisoluista keuhkosyöpää, ottaen huomioon kliiniset tekijät kuten histologia tyyppi, kliinisessä vaiheessa ja PS (taulukko S3).

BFDP suoritettiin kerrostunut analyysiä käyttäen ennen todennäköisyys 0,1 ja 0,05 (taulukko 5). Havaitut yhdistysten pysyi huomionarvoista edes ennen todennäköisyys 0,05.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioitiin, onko yhteinen XPD polymorfismien vaikuttaisivat kliinisiä tuloksia kiinalaisia ​​NSCLC hoidettujen potilaiden platinapohjaiseen kemoterapiaan. Huomasimme, että muunnos genotyypit ja haplotyyppien

Asp

312Asn

,

Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

polymorfismien merkittävästi edistää lyhyempiä selviytymisen aika verrattuna vastaavaan villityypin homotsygoottinen genotyypit. Säätämisen jälkeen kliiniset tekijät,

XPD

haplotypes olivat vielä merkitsevästi yhteydessä OS, ja tämä vaikutus oli hallitseva potilaille, joilla on vaiheen III B tauti. Lisäksi meidän BFDP korjausta ehdotettiin, että havaitut yhdistykset näistä SNP päävaikutus ja alaryhmäanalyysi olivat luultavasti ei johdu vääriä löytöjä.

XPD kuuluu yhdeksän alayksikkökompleksissa TFIIH joka toimii NER, ja sen helikaasiaktiivisuutta tarvitaan aloittamiseen NER prosessi. Molemmat

in vivo

ja

in vitro

tutkimukset ovat osoittaneet, että vaihtelut

XPD

geeni voi vaikuttaa kliiniset hyödyt platinapohjaisen hoidon. Polymorfismia

XPD

kodonin 312 ja 751 on tutkittu useissa tutkimuksissa [12] – [17], [21] – [27], mutta ei ole päästy yksimielisyyteen. Geenimuunnelmat kodonissa 312 ja 751 ovat nonsynonymous polymorfismia, jolloin muutos aminohapposekvenssin proteiinia. Aiemmassa tutkimuksessa, Seker et al. [28] on raportoitu, että lymfoblastoidisoluilla kuljettavat muunnos A /A-genotyyppi kodonissa 312 näytetään suurempi apoptoottista vastetta UV verrattuna kuljettavat villityypin genotyypin. Lisäksi useat tutkimukset ehdotti, että

XPD

751-Gln vaihdot saattavat tuottaa merkittävää konformaation muutoksen proteiiniin [25], joka johtaa pieni määrä kromatidin poikkeamia ja alentuneeseen optimaalinen DNA korjaukseen [12]. Tuloksemme olivat yhtäpitäviä aikaisempien kokeellisen ja epidemiologisten havaintojen että variantti genotyypit olivat yhteydessä tehokkaampia DNA korjaus kapasiteetti ihmisen kudoksissa, mikä laski vaikutus solunsalpaajahoito. Asp711Asp polymorfismi on yleinen hiljainen vaihdon. Asp711Asp ja Lys751Gln polymorfismit olivat vahvoja LD (D ’= 0,86), ja tarkka toiminta Asp711Asp ei ole vielä selvitetty. Se voisi mahdollisesti vaikuttaa vakauteen mRNA tai vaikuttaa nopeudella käännöksen muuntamalla Kuormitushuippujen kodonin pienten käyttömäärien yksi. Vaihtoehtoisesti se oli biologisesti uskottava, että tämä korrelaatio oli välittämä kytkentäepätasapainossa Lys751Gln tai muun mahdollisesti toiminnallisia SNP.

Meidän analyysi, merkittävämpi yhdistys löydettiin alennetun selviytymistä haplotyyppianalyysissä. Tämä vaikutus oli vielä merkittävä säädön jälkeen kliiniset tekijät (oikaistu P = 0,008). Kumulatiivinen vaikutus XPD haplotyypin saattaa olla seurausta synergiavaikutuksesta kunkin SNP [29]. In vitro /in vivo tutkimukset perustuvat näiden kolmen loci auttaisi tutkimaan todellisen biologisten mekanismien. Survival ero haplotyypin oli ilmeinen potilailla, joilla on vaiheen III B tauti, joka oli erittäin mukainen tutkimus Gurubhagavatula et al [8]. Yksi mahdollisista selityksistä on, että henkilöt, joilla on vaiheen IV tauti on kertynyt liikaa mutaatiot aikana kasvaimen kasvua, joka voi ajaa hoitoa kestävyys ja hukuttaa geneettistä muutosta, joka olisi voinut muuttaa DNA korjaus kapasiteetti [8].

Tuore meta-analyysi huomautti, että yksikään

Asp

312Asn

ja

Lys

751Gln

yksin oli merkitsevästi yhteydessä OS NSCLC potilailla, jotka saavat platinapohjaista kemoterapiaa [ ,,,0],30]. Kuitenkin, kun vain aasialaiset väestö olivat mukana, sillä

Lys

751Gln

polymorfismi, vain yksi tutkimus, johon kuului 108 potilasta oli oikeutettu lopullinen OS analyysi; ja

Asp

312Asn

, ei tutkimus oli oikeutettu OS analyysiä. Koska vähäinen alleelifrekvenssit näiden kolmen polymorfismien ovat huomattavasti pienemmät Aasian väestöstä kuin Euroopan populaatiot [31] – [33], riittävä otoskoko tarvittiin tehon lisäämiseksi tämän tutkimuksen. Siksi tarkastelu nämä SNP meidän Kiinan väestön auttaa myös selventää mekanismia etnisten erojen tuloksiin potilaiden kemoterapian jälkeen.

tilastollisesti merkitseviä eroja OS Näiden SNP havaittiin myös potilailla, joilla adenokarsinooma. Koska adenokarsinooma oli yleisin kasvain tyyppi Kiinan väestön ja yleensä näyttää huonompi ennuste [34], tämä havainto oli mielekäs tehokkaaseen ennustuksen tietyn alaryhmän keuhkosyöpäpotilaiden. Kuitenkin XPD tila kasvainsoluissa tarpeen määrittää kasvaimen yksilöitä. Vaikka eloonjääminen tulos poikkesi poikki

XPD

genotyypit, hoitovaste ei ollut erilainen joukossa alaryhmien. Siinä ehdotettiin, että geneettiset tekijät vastaavat lyhytaikaista tehoa olivat todennäköisesti erilaisilta kuin OS [35].

Tutkimuksemme on useita vahvuuksia. Verrattuna julkaistuihin tutkimuksiin, suhteellisen suuri määrä kehittyneitä NSCLC hoidettujen potilaiden platinapohjaisen kemoterapian ensimmäisenä hoitona otettiin tässä tutkimuksessa. Suhteellisen yhtenäisyys standardin rajoitettu mahdollinen sekoittava vaikutus. Sekä potilaan rekrytointi ja tiedonkeruu tehtiin tietämättä perimäluokituksesta. Lisäksi johdonmukaisuutta alaryhmä analyysi osoitti, että meidän havainnot olivat todennäköisesti biologisesti uskottava.

rajoitukset tämän työn mukana sen takautuva yhden keskuksen suunnittelu ja puute muiden DNA: n korjaukseen geenejä. Kunnes on vahvistettu monikeskustutkimus tulevaisuutta koskevia tutkimuksia, päätuloksia pitäisi olla yli-tulkita. Koska esiintyvyys EGFR mutaatio odotettiin olevan erityisen suuri Aasian väestöstä, kliiniset kokeet tutkimalla

XPD

SNP NSCLC potilaiden osalta EGFR mutaatio voi auttaa selvittämään, onko

XPD

polymorfismit tai haplotyypin voisi toimia ennustava merkki kemoterapiaa.

Yhteenvetona tuloksemme edellyttäen todisteita varten ennakoivan roolin

XPD Asp

312Asn, Asp

711Asp

ja

Lys

751Gln

polymorfismien /haplotyyppi on NSCLC ennusteeseen joukossa NSCLC hoidetuilla potilailla platinapohjaisen kemoterapian, joka ehdotti, että nämä

XPD

polymorfismien voidaan käyttää riskinarvioinnissa kemoterapiaa vaikutuksen ennustamiseen ja yksilöllinen hoito optimointi .

tukeminen Information

Taulukko S1.

vertailu kokonaiselinaika kliinisen ominaisuuksien potilaista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033200.s001

(DOC) B Taulukko S2.

Kytkentäepätasapaino (D ’ja r

2) väliin SNP

XPD

.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033200.s002

(DOC) B Taulukko S3.

Haplotyyppifrekvenssianalyysi jakelu mukaan kliiniset tekijät.

doi: 10,1371 /journal.pone.0033200.s003

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme Hongliang Liu apua näytteiden keräämistä. Olemme myös kiittää vapaaehtoisia luovuttavat verta ja yhteistyökumppanit keräämistä varten verinäytteen ja tietoa.