Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tarkoitus

FBXW7

on tuumorisuppressorigeeniä vastuussa Biohajoavuuden useiden esikasvaintekijöiden. Prekliiniset tiedot viittaavat siihen, että

FBXW7

mutaatioita herkistää soluja mTOR-inhibiittorit. Ennusteeseen viittaavia ominaisuuksia syöpäpotilaat

FBXW7

mutaatioita ja niiden vastaukset mTOR-estäjät, ei tunneta.

Methods

Käyttämällä multiplex geeni paneelit arvioimme, miten

FBXW7

mutaatio vaikutti syövän fenotyyppi potilaiden tarkoitetun ensimmäisen vaiheen klinikan alkaa tammikuussa 2012. mahdollisuuksien potilaiden positiivisia FBXW7 mutaatio, hoidettiin hoito sisältää mTOR-inhibiittorit ja niiden tulokset tarkistettiin.

Tulokset

FBXW7

mutaatioita havaittiin 17 418 potilasta (4,0%). Niistä kasvaintyypeille yli 10 potilasta testattiin,

FBXW7

esiintyy mutaatioita kolorektaalisyövässä (7/49; 14,3%), okasolusyöpä pään ja kaulan (2/18; 11,1%), maksan (1 /13; 7,7%), ja munasarjojen syöpien (1/40; 2,5%). Kukaan kliinisiä, patologisia tai demografiset piirre oli ominaista

FBXW7

-mutated potilasryhmässä. Mutaatio esiintyi eristyksissä vain 2/17 (12%) potilaista, ja

KRAS

oli usein löydetty samanaikaisen mutaatio, erityisesti potilailla, joilla peräsuolen syöpä (6/7; 86%). Kymmenen potilasta hoidettiin protokolla sisältää mTOR-estäjä, jossa mediaani aika hoidon epäonnistumiseen 2,8 kuukautta (vaihteluväli, 1,3-6,8). Yksi potilas maksasyöpä (fibrolamellar alatyyppi) on edelleen pitkäaikainen stabiili tauti 6.8+ kuukautta.

Johtopäätös

Potilailla, joilla on pitkälle edenneitä syöpiä, somaattiset mutaatiot

FBXW7

yleensä esiintyä muiden samanaikaisten molekyyli- poikkeamia, jotka voivat edistää rajoitettu terapeuttista tehoa mTOR-inhibiittorit.

Citation: Jardim DL, Wheler sanoo JJ, Hess K, Tsimberidou AM, Zinner R, Janku F, et ai. (2014)

FBXW7

Mutaatiot Potilaat, joilla on pitkälle edenneitä syöpiä: Clinical and Molecular ominaisuudet ja Outcomes kanssa mTOR estäjät. PLoS ONE 9 (2): e89388. doi: 10,1371 /journal.pone.0089388

Editor: Jian Jian Li, University of California Davis, Yhdysvallat

vastaanotettu: 28 elokuu 2013; Hyväksytty: 21. 2014; Julkaistu: 19 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Jardim et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

tunnistaminen molekyyli poikkeamia, jotka ennustavat vastaus kohdennettua hoito on painopiste intensiivisen tutkimuksen. Prekliiniset tiedot lukuisista syöpäsolulinjoista ja hiiret mallit ovat korreloi geneettisen mutaatioita alttiuteen aineiden estämällä polku oletettavasti aktivoitu mutatoitunut tilassa. [1], [2]. Todellakin, suurta terapeuttista edistysaskeleet ovat viime aikoina tehty onkologian räätälöintiä hoidossa molekyyli- ominaisuudet joidenkin kasvainten. [3] – [7] Lisäksi strategia sovittaa druggable geneettisiä poikkeavuuksia kohdennettua aineiden on osoittanut tehoa sateenvarjo protokollia. [8], [9] on kuitenkin vielä paljon tiedetä koskien tehoa uusia kohdennettuja tekijöille ja miten geneettisiä muutoksia voidaan kääntää klinikalle, ja nykyiset prekliinisissä ovat puutteellisia. [10].

Laaja kattava molekyyli profilointi on kaupallisesti saatavissa syöpäpotilaille ja jotkut tulokset viittaavat mahdollisia hoitovaihtoehtoja perustuu yksinomaan mutaatiot löytyvät testattu kasvaimia. Perustamisesta korrelaatio prekliininen aktiivisuus kohdennettujen aineita, joilla on kliinistä tietoa on tärkeää optimoida tätä lähestymistapaa.

FBXW7

on kasvaimia estävä geeni, joka on mutatoitunut ihmisen eri kasvaimia. [11] Tämä geeni koodaa F-box-proteiini vastaa ubikinaation ja liikevaihdon useiden onkoproteiineja ja sen toiminnan menetys on liittynyt geneettinen epävakaus ja kasvaimen kasvua. [12], [13] mTOR on yksi substraattien

FBXW7

-välitteisen proteiinien hajoaminen, ja lakkaa toimimasta

FBXW7

lisää veren kokonaiskolesterolia ja aktivoitu mTOR. [14] Prekliiniset tiedot ovat osoittaneet, että inaktivoivat mutaatiot on

FBXW7

voisi ennustaa herkkyyttä mTOR-estäjä rapamysiini ,. [14], [15]; kuitenkin niiden kliininen hyödyllisyys on edelleen tuntematon.

Siksi tutkimme

FBXW7

mutaatiostatuksesta riippumatta ja kliiniset ja demografiset ominaisuudet joilla on pitkälle edennyt syöpä tarkoitettua meidän vaiheen I kliinisissä tutkimuksissa ja tuloksia tällaisten potilaiden hoidettiin aineilla kohdistaminen mTOR-reitin.

potilaat ja menetelmät

potilaat

tarkistetaan sähköinen potilaskertomus kaikilla potilailla, joilla oli pitkälle edenneitä kiinteitä kasvaimia testattiin

FBXW7

mutaatiot viittasi Department of Tutkimusvalmisteita Cancer Therapeutics (faasi I kliiniset kokeet Program) The University of Texas MD Anderson Cancer Center alkaa tammikuussa 2012. Potilaat, jotka positiivisiksi

FBXW7

mutaatiot sisällytettiin jatkotutkimuksiin. Potilaat, joilla on kolorektaalisyöpä, jotka olivat kielteisiä

FBXW7

mutaatiot sisällytettiin säätimet peräsuolen syöpä alaryhmä. Tutkimus ja kaikki siihen liittyvät hoidot tehtiin suuntaviivojen mukaisesti MD Anderson Institutional Review Board (IRB). Tämä tutkimus oli osa sateenvarjo protokollan hyväksymän MD Anderson IRB. Tarve kirjallinen suostumus oli luovuttu johtuen taannehtivuus tutkimuksen.

Tissue Näytteet ja Mutaatioanalyysi

FBXW7

mutaatioita tutkittiin arkistointi formaliinilla kiinnitetyt, parafinoidut kudosblokeista tai materiaalia hieno neula pyrkimys koepaloja saatu diagnostisia ja /tai terapeuttisia menettelyjä. Kaikki histologialtaan olivat keskitetysti tarkistetaan MD Anderson.

FBXW7

mutaation analyysi suoritettiin eri Clinical Laboratory Improvement Tarkistuksen-sertifioitu laboratorioissa osana geenin paneelin analyysi. Näihin sisältyvät 182 geenejä suunnattu seuraavan sukupolven sekvensointi Foundation Yksi alusta (Foundation Medicine, Cambridge, MA), 46 geenien Ion Torrent seuraavan sukupolven sekvensoinnin (Baylor Cancer Genetics Laboratory, Houston, TX) ja 53 geenien Sequenom Mass ARRAY alustan ( Knight Diagnostics, Portland, OR). Tietoa mutaatiot geeneissä muu kuin

FBXW7

löydetty näissä multiplex paneelien rekisteröitiin myös.

hoito ja arviointi

Jos potilaalle

FBXW7

mutaatiot olivat ilmoittautunut mahdollisuuksien mukaan kliinisissä kokeissa, jotka sisältävät estäjiä mTOR koulutusjakson, etenkin protokollat ​​testaus rapalogs, ajateltiin olevan pääasiallisesti anti-mTORC1 aineita. Hoitoa jatkettiin taudin etenemiseen, suostumuksen peruuttaminen potilaan, kliinisen harkinnan pitää mainittua tarvitse poistaa potilaan kliinisestä kokeesta, tai kehitys hyväksyttävää myrkyllisyyden tai kuoleman.

Kliiniset arvioinnit tehdään aina kunkin pöytäkirjan , tyypillisesti ennen hoidon aloittamista ja sen jälkeen, vähintään alussa jokaisen uuden hoitosyklin. Hoitovaste arvioitiin käyttäen tietokonetomografia skannaa, magneettikuvaus ja /tai positroniemissiotomografia skannaa lähtötilanteessa ennen hoidon aloittamista, ja sitten jokainen 2 jaksoa (6-8 viikkoa). Kaikki röntgenkuvat luettiin laitoksella radiologia MD Anderson ja tarkistetaan laitoksella Tutkimusvalmisteita Cancer Therapeutics kasvaimen mittauksen klinikalla. Vastaukset luokiteltiin käyttäen RECIST perusteella erityisen pöytäkirjan vaatimuksia [16], [17], ja ne ilmoitettiin paras vaste määriteltynä maksimi kutistuminen kasvain tai stabilointi sairauden aikana kaikki arvioinnit saatu.

tilastollinen analyysi

Patient ominaisuudet, kuten väestönkehitys, kasvaimen tyyppi,

FBXW7

mutaatiostatus ja liitännäinen geneettinen poikkeavuuksia tiivistää käyttämällä frekvenssijakaumia ja prosenttiosuudet. Fisherin testiä käytettiin arvioimaan yhdistyksen kesken kategorinen muuttujia ja

FBXW7

mutaatiostatus. Aika hoidon epäonnistumiseen (TTF) määriteltiin Kokoluokka hoidon aloittamisesta hoidon keskeytymiseen jostain syystä, kuten sairauden etenemisen hoito myrkyllisyys, potilaan etusija, lääkärin harkinnan mukaisesti tai kuolema. Wilcoxonin testi arvioi TTF erot potilaiden. Kaikki testit olivat 2-puolinen, ja P 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit toteutettiin käyttämällä S + tietokoneen ohjelmia, ver 8.2 (TIBCO Software Inc, Houston, TX).

Tulokset

Potilastiedot

Kasvaimet 418 potilasta, joilla on edennyt syöpä arvioitiin

FBXW7

mutaatioita käyttäen erilaisia ​​monigeenisiin paneeleja ja 17 (4,0%) mutaatio

FBXW7

tunnistettiin. Näistä 17 potilasta, 9 (52%) oli miehiä ja 7 (41%) oli peräsuolen syöpä. Mediaani määrä aiempien hoitojen ennen ensimmäistä arviointia vaiheen I Clinic oli 2 (0-9). Potilaan ominaisuudet on esitetty yhteenvetona taulukoissa 1 ja 2. Seuraavat kasvaintyypeissä oli yli 10 potilaasta, jotka testattiin, eikä

FBXW7

mutaatio havaitaan: rauhasmainen kystinen (n = 14), rintasyövän (n = 37), gastroesofageaalinen ( n = 29), keuhko (n = 15), munuaisen (n = 10) ja pehmytkudoksen sarkooma (n = 61). Testasimme sekoitettu pää- ja etäpesäkkeitä ja 17 positiivista näytettä 12 (71%) oli peräisin ensimmäisen ja 5 (29%) välillä etäpesäkeleesioita. Esiintyvyys

FBXW7

mutaatio oli samanlainen näytteissä ensisijainen ja etäpesäkkeitä.

Samanaikainen Mutaatiot

Genetic poikkeavuuksia analysoitiin eri multiplex geeniä määritykset paljastivat eristetty

FBXW7

mutaatioiden 2 17 (12%) potilaista. Yleisin samanaikaista geneettisen epänormaaliuden oli

TP53

mutaation 10 (59%) potilaalla. Muita usein esiintyviä poikkeavuuksia olivat

KRAS

,

PIK3CA

ja

APC

mutaatiota (taulukko 1 ja 2).

vertailu Clinical and Mutaatiotutkimukset Ominaisuudet

Koska 7 ulos 17 (41%) potilailla, joilla on

FBXW7

mutaatiot olivat peräsuolen syöpä, vertasimme kliininen, patologinen ja mutaatiotapahtumaa ominaisuuksien välillä peräsuolen syövän väestön ja ei-peräsuolen syöpäpotilaat mutaatio (Taulukko 3). Lisäksi, 41 potilasta, joilla peräsuolen syöpä ilman

FBXW7

mutaatio käytettiin kontrolliryhmän. Niistä 10 potilasta, joilla syöpiä muiden kuin peräsuolen ja

FBXW7

mutaatioita, kukaan (0%) oli samanaikainen

KRAS

mutaatioiden tai APC mutaatioita verrattuna 6/7 (86%) potilailla, joilla KRAS mutaatioita ja 3/7 (43%) ja APC mutaatiot kolorektaalisyövässä (p = 0,0006 ja p = 0,022, vastaavasti taulukko 3). Tilastollisesti merkittäviä eroja ei havaittu sukupuoleen, etnisen alkuperän, iän ja tyyppi etäpesäke näiden ryhmien välillä.

Potilaiden hoito mTOR estäjät

Näistä 17 potilaalla on

FBXW7

mutaatioita, 10 (59%) oli mukana ensimmäisessä vaiheessa protokollia kuten mTOR inhibiittorit yhdistettynä muiden aineiden kanssa (taulukko 2). Kaikki nämä potilaat olivat arvioitavissa vastausta. Annokset mTOR estäjät vaihteli 50 100%: n suurin siedetty annos tai korkein odotetun annos, kun annosta nostetaan, oli käynnissä aikaan analyysia. Kaikki annokset katsottiin olevan aktiivisia perustuu aiempaa kokemusta huumeita. Ei ollut osittainen tai täydellinen vaste ja 7 (70%) oli stabiili tauti (SD), koska heidän paras vastaus, kuten 2 (20%) potilailla, joilla on pitkäaikainen SD kestävät enemmän kuin 16 viikkoa (kuvio 1).

(A) Responses potilaista, jotka olivat positiivisia

FBXW7

mutaatioita. (B) Responses paksusuolen syöpäpotilaiden negatiivinen

FBXW7

mutaatioita. Samanaikainen

KRAS

ja

PIK3CA

mutaatiot on merkitty.

Mediaani TTF varten kohortin 10 potilasta, joilla

FBXW7

mutaatioita käsitelty mTOR inhibiittorit oli 2,8 kuukautta (1,3-6,8), mukaan lukien 1 potilas edelleen hoidettava tämän analyysin. Kaikki nämä potilaat olivat saaneet aiempien hoitojen ja suuntaus varten huonompaan TTF on mTOR-estäjä protokollia havaittiin verrattuna hoitoon välittömästi ennen asian vaiheen I Clinic (TTF = 5,7 kuukautta [1,3-18] heidän aikaisempi hoito vs. 2,8 kuukautta [1,3-6,8] peräisin mTOR-pohjainen hoito, p = 0,055). Huomattavaa on, että potilas, jolla on korkein TTF samalla koskevasta mTOR-pohjainen hoito oli kasvain, joka ei satama

KRAS

mutaatioita. Johtuen pienestä otoskoko, emme voineet havaita eroa mediaani TTF on mTOR hoitoa potilaiden välillä, joilla on

FBXW7

mutaation kanssa tai ilman samanaikaista

KRAS

mutaatioita (mediaani TTF = 3.0 ja 2,7 kuukautta, vastaavasti, p = 0,99).

vertailu Outcomes of peräsuolen hoidettujen potilaiden mTOR estäjät

yhteensä 4 potilailla, joilla peräsuolen syöpä ja

FBXW7

mutaatio käsiteltiin mTOR-estäjän ja 3 potilaalla (75%) oli SD niiden paras vastaus. Niistä 41 potilasta, joilla peräsuolen syöpä ilman

FBXW7

mutaatio, 12 (29%) oli mukana on protokolla, jossa on mTOR-estäjän ja 4 (33%) oli SD (kuvio 1). Mediaani TTF on

FBXW7

positiivisten peräsuolen syövän potilaista oli 3,3 kk (1,4-4,4) on mTOR estäjät versus 1,8 kuukautta (0,6-4,9) ja

FBXW7

-negatiivisilla potilailla, joilla peräsuolen syöpä ( p = 0,27).

keskustelu

FBXW7

mutaatiot löydettiin 17 418 (4,0%) potilaalla tarkoitetun meidän vaiheen yksikön eri kehittyneitä kasvaintyypeille. Vaikka peräsuolen syöpä ei ollut yleisin syöpä potilaiden, se käsitti eniten potilaita Positiivista varten

FBXW7

mutaatioita. Ei erityisesti väestöä tai patologinen piirre oli ominaista

FBXW7

-mutated väestö meidän näytteessä, mutta huomasimme, että mutaatio esiintyy harvoin yksinään, erityisesti peräsuolen syöpä. Meidän sarja paljasti kaiken kaikkiaan alhainen aktiivisuus mTOR inhibiittorit potilailla, joilla

FBXW7

mutaatioita kontrastin edellinen prekliinisiä tietoja.

Aikaisemmat tutkimukset paljastivat

FBXW7

mutaatiot noin 6 % syöpäpotilaista. Huomattava vaihtelua taajuuden mutaatio kasvaintyypeissä kuvattiin myös, korkein mutaatioista kolangiokarsinooma (30%), jota seurasi ruoansulatuskanavan kasvaimet (mukaan lukien peräsuolen syöpä), ja kohdun limakalvon ja eturauhasen syöpä, alueella 4-15 %. [18] – [21].

Kuten toukokuussa 2013 Luettelon Somaattiset mutaatiot Cancer (COSMIC) tietokannasta arvioitiin yleisen taajuus

FBXW7

mutaatio 4% syöpäpotilailla, identtinen tietomme. [22] Suurin taajuudet olivat sapen kasvaimissa (22%), kohdun limakalvon (11%), virtsan (8%), ja paksusuolen ja peräsuolen syöpiä (7%). Tutkimuksemme osoitti korkein taajuus

FBXW7

mutaatio kolorektaalisyövässä (14,3%). Olemme myös havainneet tämän mutaation kohdun limakalvon (1/7 potilasta) ja virtsarakon syövän (1/8 potilasta), mutta mikään 3 potilasta testattiin kolangiokarsinooma kanna

FBXW7

mutaatio. Huomattavaa on, että tietomme kuvaamaan

FBXW7

mutaatio maksasyövän, nimenomaan fibrolamellar variantti, ja myös harvinaisia ​​kasvaimia, kuten mesotelioomaa ja teratoma. Kosmisessa tietokannan tutkituista näytteistä peräisin primaarikasvaimille, kun taas tutkimuksessamme näytteistä etäpesäkkeitä testattiin myös.

FBXW7

mutaatiot yksittäisinä molekyyli- poikkeavuudet olivat harvinaisia ​​tutkimuksessamme, mikä saattaa heijastaa vaikeus kohteekseen mutaation aineilla estää yhdellä polkuja. Todellakin, esiintyvyys samanaikainen mutaatioiden

TP53

(59%),

KRAS

(35%) ja

PIK3CA

(18%) meidän potilailla, joilla on

FBXW7

mutaatiot oli korkeampi kuin aiemmin raportoitu teknologioita edellisen kanavanipun genomista teknologioita, joilla oli rajalliset havaitsemiseksi. Tunnetun kuvattu tutkimus seuraavia esiintyvyys mutaatioiden samat geenit:

TP53

, 37%,

KRAS

, 18% ja

PIK3CA

10%, vastaavasti. [8].

esiintyminen samanaikaisesti

KRAS

mutaatioita useammin nähty peräsuolen syövän potilaille, joilla on

FBXW7

mutaatioita verrattuna ei-peräsuolen ryhmä. Analyysi kontrolliryhmän peräsuolen potilailla, jotka olivat kielteisiä

FBXW7

mutaatio osoitti, että tämä yhdistys oli itse asiassa, koska suuri esiintyvyys

KRAS

mutaatioita meidän peräsuolen syöpä väestön ja siksi emme voi päätellä mitään mahdollista yhteyttä näiden mutaatioiden.

kuvattu samanlainen aikaisemmin raportoitu [18] kuvio

FBXW7

mutaatio saatavilla COSMIC tietokantaan. Valtaosa mutaatioiden havaittu tutkimuksessamme olivat yhden nukleotidin muutoksia, pääasiassa missense vaihdot. Näistä yleisin mutaatiot löydettiin kaksi mutaatiotapahtumaa hotspotien Arg

465 ja Arg

479 kodoneja. Mielenkiintoista, meidän sarjassa sairastavien potilaiden kehittyneempien ja tulenkestävät kiinteitä kasvaimia oli korkeampi taajuus nonsense substituutioiden kuin aikaisemmin on kuvattu. [18] Koska toiminnalliset seuraukset molempien vaihdot eivät ole hyvin verrataan kirjallisuudessa on vaikea spekuloida mahdollisia vaikutuksia tämän havainnon.

Kun otetaan huomioon, että suurin osa näistä mutaatioista kuuluvat WD40 verkkotunnuksen vastuussa tunnustamiseksi substraattien

FBXW7

tai seurauksena on pysäytyskomento käännöksen prosessia ennen sisällyttämistä tällä alalla,

FBXW7

mutaatiot odotettiin inaktivoivan käännetty proteiinia. [11] Useimmat

FBXW7

mutaatioita Heterotsygoottisesti, vaan siksi, että proteiini dimerisoituu, miten ne vaikuttavat proteiinin toimivuus vaihtelee. [23] Mutaatiot, jotka johtavat säilyttäminen dimerisaatiodomeeni voi olla hallitseva negatiivinen vaikutus, joka on enemmän haitallisia kuin mutaatioita, jotka johtavat alleelin deleetioita tai ennenaikaisen lopetuskodonia. [11] Siten, samanlainen kuin muut druggable onkogeenisen poikkeama, on odotettavissa, että toiminnalliset seuraukset

FBXW7

mutaatioita, kun substraatit ovat melko vaihtelevia, ja vasteet kohdennettuja hoitoja voi olla heterogeeninen. [24], [25].

Kun arvioimme vastaus mTOR-estäjät on potilasryhmässä, jossa kasvaimia kätkeminen

FBXW7

mutaatioita, muuttuva vasteita osoitettiin. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että kasvaimen solulinjojen

FBXW7

geenimutaatioita ovat herkkiä rapamysiini [14], mikä viittaa mahdollisen perustelut kohdella tällaisia ​​kasvainten mTOR-inhibiittorit. Kaiken kaikkiaan kuitenkin, löysimme vain rajallinen toiminta vaiheen I tutkimukset käyttäen mTOR-estäjät tässä potilasryhmässä. TTF koko väestöstä oli 2,8 kuukautta, mikä oli huonompi kuin TTF sen hoidoista, joita käytetään välittömästi ennen kuulumista koskevat vaiheen I protokollien kanssa mTOR-inhibiittorit. Puuttuminen tuumorivasteita kanssa mTOR-inhibiittorit myös on osoitus aktiivisuudesta mTOR estäjät varten

FBXW7

positiivisia potilaita. On tärkeää huomata, että meidän tiedot on rajoitettu mTORC1 estäjiä, joilla on jonkin verran liittyvät huolenaiheet uudelleen aktivoituminen mTOR-reitin purku palautteen silmukka. [26].

Mielenkiintoista, yksi potilas tulenkestävällä fibrolamellar maksasyövän osoitti pitkittyneen SD 6,8 kuukautta sirolimuusin perustuva yhdistelmä ja on edelleen hoito aikaan tämän raportin. Tämä potilas oli ainoa joukossa hoidettiin mTOR-estäjät, joilla oli

FBXW7

mutaatio ilman muita samanaikaisia ​​molekyyli- poikkeavuuksia. On todennäköistä, että samanlainen muiden maligniteettien samanaikaisesti molekyylipainon poikkeamia voi johtaa aktivoitumiseen muiden molekyyli reittejä, mikä voi johtaa terapeuttiseen vastus. [24], [27] Erityisesti varten mTOR-inhibiittorit, on osoitettu, että

KRAS

mutaatio on resistenssimekanismi vaikka läsnä herkistävän mutaatioita, kuten

PIK3CA

mutaatioita. [24], [28], [29] Siksi ilman samanaikaisia ​​mutaatioita yhdessä parempi käsitys toiminnallisen seurauksia tietyn mutaation tyypit voivat olla ratkaisevia potilaan valinnan mTOR-inhibiittorit.

Yksi tutkimus ehdotti, että rapalogs voi viive

FBXW7

indusoimaan kasvaimen kehittymisen [30], mutta se ei ole selvää, ovatko nämä lääkkeet tuottavat sytoreduktiivisen vaikutus. Hankkiminen tauti vakauttamiseen paras vastaus tutkimuksessamme osoittaa suuntaan, jossa mTOR-inhibiittorit eivät pysty tuottamaan kasvainten vähennyksiin

FBXW7

positiivisia kasvaimia. Lisäksi ei saatu vastausta meidän väestö yhdistettynä lyhyen ajan taudintorjuntamenetelmien ehdottaa jälleen, että reitit muut kuin PI3K /AKT /mTOR resistenssiä mTOR-pohjainen hoitoja. Toisin kuin kokeellisissa malleissa oli

FBXW7

tutkitaan kuin yksittäisestä tapahtumasta, osoitimme, että ennustava tuotetut näihin malleihin eivät kääntää välttämättä

in vivo

yhteydessä. On olemassa monia mahdollisia syitä (mukaan lukien yhdistys samanaikaisen mutaatioita, strooman vaikutuksia muun muassa), jotka estävät pätevyyden prekliinisiin hoitoon perustuvia päätöksiä. Nämä mallit ovat olennaisesti hypoteesi tuottavat ja pitäisi kannustaa kehittämään kliinisiä protokollia testata mahdollisia havaintoja, että ne tuottavat.

rajoitukset Tämän tutkimuksen ovat sen taannehtivuutta, pieni otoskoko, ja sisällyttäminen protokollan hoitoja, jotka olivat ei yksinomaan mTOR-inhibiittorit. Lisäksi mahdollinen valinta bias ja puuttuminen satunnaistamisen tutkia huumeita luonnehtii tätä tutkimusta valmisteleva luonnossa. Kuitenkin tietojemme mukaan tämä on ensimmäinen sarja raportoinnin kliinisiä piirteitä ja hoitotuloksia olevan

FBXW7

-mutated syöpää potilasryhmässä. Muita sarja tarvitaan ymmärtämään paremmin hoitovaihtoehtoja, jotka voidaan kohdistaa tämä mutaatio, tutkimalla vaihtoehtoisten keinojen käyttöä mTOR-1 esto ja korreloimalla

FBXW7

mutaatioiden kanssa mTOR-reitin aktivaatio

in vivo

. Se on hyvin mahdollista, koska useat onkogeenien säädellään

FBXW7

, kuten MYC, Notch, kesäkuu ja sykliini E. Näin ollen, erilaisia ​​reittejä lisäksi mTOR polku voi olla tarpeen tehokkaasti tappaa syöpäsoluja kasvaimet vetämänä

FBXW7

muutoksia. [11].

Yhteenvetona olemme osoittaneet, että

FBXW7

mutaatiot löytyy useita erilaisia ​​kiinteitä kasvaimia. Lisäksi monentyyppisiä

FBXW7

mutaatiot todennäköisesti liittyy erilaisia ​​toiminnallisia vaikutuksia, että

FBXW7

mutaatio on proteiini toiminnallisuutta. Myös usein samanaikaisuuden muiden onkogeenimutaatiot tarjoaa haasteita kohdistaminen kasvaimiin kätkeminen

FBXW7

poikkeavuuksia. Useimmat potilaat, joilla

FBXW7

mutaatioita oli rajallinen hyöty mTOR hoitomuodot; kuitenkin, opiskelu mTOR-inhibiittorit syövät puuttuu samanaikaisesti molekyyli poikkeavuuksien sekä kuvataan toiminnallinen seurauksia erityisten

FBXW7

mutaatio alatyyppejä optio lisätutkimuksia.

Kiitokset

Tekijät myöntävät Joann Aaron , MA, Department of Tutkimusvalmisteita Cancer Therapeutics toimituksellisista tukea.