Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

Sikiövaurioita ovat yhä terveys etusijalle maailmanlaajuisesti, ja aihe merkittävä 2010 maailman terveyskokouksen päätöslauselman. Ylimääräinen syöpäriski voi olla lisätty taakka tässä haavoittuvassa ryhmässä lapset, mutta tutkimuksissa on säädetty epäjohdonmukaisia ​​havaintoja. Tässä tutkimuksessa arvioitiin riski syövän lasten ja nuorten suurten sikiövaurioita.

menetelmät ja havainnot

Tämä retrospektiivinen, osavaltion, väestöpohjaisen, kohortti tutkimus toteutettiin kolmessa Yhdysvaltain osavaltioissa ( Utah, Arizona, Iowa). Kohortin 44151 lasten ja nuorten (0 kautta 14-vuotias) ja valittujen suuria, ei-kromosomaalisia epämuodostumia tai kromosomaalisia poikkeamia verrattiin viittaus kohortin 147940 lasta ilman epämuodostumia satunnaisesti näytteet otetaan kultakin valtion syntymät ja taajuus vastapainoksi syntymävuosi. Päätulosmuuttuja oli määrä syövän ennen ikä 15 vuotta, tyypin syöpä ja tyyppi epämuodostuman. Syöpätapausten nousi 2,9-kertaiseksi (95% CI, 2,3-3,7) lapsilla, joilla epämuodostumia (123 syöpätapausta) verrattuna viite kohortin; ilmaantuvuus oli 33,8 ja 11,7 prosenttia 100000 henkilötyövuotta, vastaavasti. Kuitenkin ylimääräinen riski vaihteli merkittävästi tyypin epämuodostuman. Lisääntynyt riskejä nähtiin lapsilla pienipäisyys, suulakihalkio, ja valittujen silmien, sydämen ja munuaisten vikoja. Syöpäriski ei noussut monia yhteisiä synnynnäisiä epämuodostumia, kuten hypospadia huuli- tai ilman suulakihalkio tai vesipää.

Johtopäätös

Lapset, joilla on joitakin rakenteellisia, ei-kromosomaalisia synnynnäisiä epämuodostumia, mutta ei muut, ovat kohtalaisen lisääntynyt riski lapsuusajan syöpä. Tiedot tällaisista riskinvalinta voivat edistää tehokkaampaa kliininen arviointi, neuvonta ja tutkimus.

Citation: Botto LD, Flood T, Little J, Fluchel MN, Krikov S, Feldkamp ML, et al. (2013) Cancer Risk in Lasten ja nuorten kanssa Sikiövaurioita: väestöpohjaisen seurantatutkimus. PLoS ONE 8 (7): e69077. doi: 10,1371 /journal.pone.0069077

Editor: Li-Min Huang, National Taiwan University Hospital, Taiwan

vastaanotettu: 08 helmikuu 2013; Hyväksytty: 5. kesäkuuta 2013. Julkaistu: 17 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Botto et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Osittainen tuki kaikkien aineistojen sisällä Utah Population Database tarjosi Huntsman Cancer Institute, University of Utah. Tämä tutkimus tukee Utah Syöpärekisteri, jonka rahoittaa Sopimus # HHSN261201000026C National Cancer Instituten SEER Program lisätukea Utah Department of Health ja Utahin yliopistossa. Tutkimus tukivat myös Centers for Disease Control and Prevention, National Center sikiövaurioita Kehitysvammaliitto Grant # MM-1079-09 /09. JL omistaa Kanadan Research Chair Human Genome Epidemiology. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

arviolta 3% vauvoista syntyy suuria sikiövaurioita [1] – [3]. Yhdysvalloissa, tämä merkitsee vähintään 120000 hiljattain vaikuttanut vauvoja vuosittain, ja miljoonat maailmanlaajuisesti. Vaikutus epämuodostumia on syvällinen ja laaja-alainen, rikkaassa sekä enenevissä määrin alemman tulotason maissa. Tunnustaa tällaista vaikutusta, Maailman terveysjärjestö on äskettäin tunnistettu epämuodostuman ehkäisyn ja hoidon globaalina ensisijaisena [4].

terveys taakkaa sikiövaurioita on merkittävä; Yhdysvalloissa ja monissa muissa maissa, synnynnäisiä epämuodostumia ovat suurin syy lapsen kuoleman ja merkittävä työkyvyttömyyteen vaikuttava ja lapsipotilaiden sairaalahoitoon [3], [5], [6]. Syöpäriski voisi lisätä tähän tunnustettu taakka. Kuitenkin taas näyttöä lisääntynyt syöpäriski on pätevä olosuhteet kuten Downin oireyhtymä [7] – [13], se näkyy vähemmän johdonmukainen monien rakenteellisia epämuodostumia, jossa tutkimukset tarjoavat vaihtelevia arvioita erilaisille sikiövaurioita ja usein vain pääryhmään rajoitetusti kliinistä spesifisyys [7] – [19].

Tutkimus on paljastanut perusta muutaman assosiaatiot synnynnäisiä epämuodostumia ja syöpään liittyvät useimmiten geenien kasvua homeostaasin [20] ja DNA korjaus /kunnossapito [20], [21]. Kuitenkin useimmissa tapauksissa, joissa sikiövaurioita ja syöpää esiintyy yhdessä, syitä ja mekanismeja, onko geneettinen tai ympäristöön, jää epäselväksi. Edelleen johtolankoja voitaisiin paljastanut paremmin tietoa kuvioita ja suuruudesta syöpäriskiä lapsilla synnynnäisiä epämuodostumia. Auttamalla tunnistaa kuka on, ja joka ei ole, lisääntynyt syöpäriskiä, ​​nämä tiedot voitaisiin kääntää parempaa hoitoa ja pitkän aikavälin tuloksia.

Tällaiset tutkimukset ovat haastava: ne vaativat suuria väestöpohjaisia ​​näytteitä, pitkittäinen seurannan, yksityiskohtaisia ​​ja vahvistettuja tietoja kliinisistä fenotyyppiin, ja asianmukainen viite populaatiot. Tässä tutkimuksessa arvioimme suuri väestö-kohortti Yhdysvaltain lasten ja nuorten kanssa sikiövaurioita määrällisesti ja saada niiden syöpäriskiä ennen ikä 15 vuotta.

Methods

Tutkimuksen suunnittelu , asetus, aiheet (taulukko 1) B

Institutional Review Board (IRB) kussakin kolmessa valtiossa (University of Utah, IRB, Utah Department of Health, IRB, resurssi Genetic ja epidemiologinen tutkimus Review Board; Arizona Department of Health Service, ihmiseen kohdistuvan Review Board, The University of Iowa, ihmiseen kohdistuvan tutkimuksen toimisto) hyväksyttiin tutkimukseen. Nämä Sisäiset asiakasriskiluokitukset kumonnut vaatimuksen tietoon perustuvan suostumuksen saamiseen, koska Tutkimuksessa käytettiin jo kerättyjä tietoja julkisessa terveystarkastuksien sääntöjen ilmoitettavana olosuhteet ja edellyttänyt potilaskontakti.

Kolme valtiota yhteistyöhön lisätä käytettävissä tutkimuksen väestöstä. Tämä kumppanuus helpotti läsnäolo vastaavien väestöpohjaisia ​​seurantaohjelmia sikiövaurioita ja syöpää (taulukko 1), jolla on pääsy kliinisten tiivistelmiä kliinisten asian uudelleen. Tutkimuksessa verrattiin kahta väestöpohjainen kohortteja johdettu taustalla syntymästä väestöstä 2,7 miljoonaa Singleton elävänä imeväisten kotimaisten äitien Utahissa, Arizona, ja Iowa ( ”UTAZIA” -tutkimus). Indeksi ryhmä koostui kaikista lapsista valikoitujen suurten, ei-kromosomaalisia epämuodostumia ja valittujen kromosomi poikkeavuudet tunnistaa näiden osavaltioiden väestöpohjainen epämuodostuman valvontaohjelmat. Viittaus kohortti koostui lapsista ilman synnynnäisiä epämuodostumia, satunnaisesti valittu valtioiden syntymätodistukset ja taajuus-Hyväksytty (3:01 suhde) indeksiin kohortin syntymävuoden. Sitten liittyy viittaus kohortti tietoihin on epämuodostuman seurantaohjelmia jättää lasten kanssa synnynnäisiä epämuodostumia.

tietolähteet, Inkluusio, Exclusions, Clinical Case Review

Ensisijainen data lähteet olivat syntymän valvontaohjelmia, valita epämuodostuman kohortti, ja väestörekisterin tietoihin tietokantoja, valita viittaus kohortti ja saada kuolema tiivistelmät. Nämä ensimmäiset ikäluokat tarkistettiin (kuvio 1) varten ja poissulkukriteereitä, mikä lopullinen tutkimus ikäryhmät. Lyhyesti koehenkilöt valittiin läsnäolon perusteella valittujen suuria synnynnäisiä epämuodostumia, jotka on määritelty National epämuodostuman Prevention Network [22]. Nämä sikiövaurioita muodostavat suurimman kliinisesti merkittäviä olosuhteissa (löytyy 1,5- 2 prosenttia synnytysten yleinen), kun taas ilman yhteisiä tiloja, joita ristiriitaisesti tunnistettu noin syntyessään, voi häviävät itsestään tai vaatia vähän tai ei lääketieteellisiä toimenpiteitä (esim patentti ductus valtimotiehyen vastasyntyneelle, poskihammas aorttaläpän ilman ahtauma, undescended kives, pre-korvalehden tunnisteet, pigmenttiläiskiä).

Koska ensimmäisissä kuolleisuutta, myös jätetty vauvoilla anencephaly ja vauvojen painaa alle 400g at syntymän tai alle 20 raskausviikkoa. Kliininen tapaus tarkastelun board-sertifioitu perinnöllisyyslääkärin ja lapsipotilaiden onkologi johtanut siihen, että toissijaisen olosuhteissa (19 epämuodostuman kohortti) luokiteltu virheellisesti ensisijaisena sikiövaurioita (esimerkiksi ”vesipää”, koska aivokasvainten estävät virtauksen selkäydinnesteestä [8], hydronefroosi johtuu massan vaikutus vatsan kasvaimia, ja ”anoftalmia” johtuen poistoa silmän jälkeen diagnoosi retinoblastoomaa), ja myös lukuun ottamatta kaikissa tapauksissa Langerhansin solun histiocytosis (kaksi viittaus kohortissa, yksi että epämuodostuman kohortti), koska kiista, onko tämä ehto on tosi maligniteetti [23], [24]. Lopullinen tutkimusraportti ikäluokat on koottu taulukkoon 1.

Data Classification

luokiteltu rakenteellisia, ei-kromosomaalisia epämuodostumia perustuu kliinisiin ja kehitykseen liittyvät näkökohdat. Olemme esimerkiksi erottaa raajan puutteita osaksi poikittaiseen, preaxial, ja postaxial tyyppejä. Olemme myös luokiteltu sydänvika hierarkkisesti [25]: jokainen lapsi sydänvika on valittu yhden sydänvika ryhmä, joka perustuu embryologic ajoitukseen ja mekanismi [25] – [27]. Monimutkaiset sydänvika mukana yhden kammion ja sen variantit (esim kaksinkertainen tulo vasen kammio) ja laterality vikoja (esim sijaintipaikan ambiguus). Kun ei-kromosomaalisen epämuodostuman tapauksessa oli kaksi tai useampia etuyhteydettömille suuria synnynnäisiä epämuodostumia, se laskettiin kunkin erityisen epämuodostuman ryhmä; esimerkiksi tapauksessa selkärankahalkion ja hypospadiatapausta osaltaan laskee sekä selkärankahalkion ja hypospadias. Kuitenkin ryhmä yhteensä, yleisen sekä elinjärjestelmän (esim, ei-kromosomaalisia synnynnäisiä epämuodostumia, aivot viat) laske ihmisiä näitä ehtoja, ei vikoja.

mukana lapsia trisomia 21 plus Klinefelterin oireyhtymä (48 XXY, +21) kun trisomia 21 ryhmään. Olemme luokiteltu lapsia muiden kromosomaalinen poikkeavuuksia (esim poistetaan 22q11), joilla oli suuri epämuodostuman (esim sydänvika) in ”muissa kromosomi poikkeavuuksia.” Ryhmittelimme syöpiä käyttäen kansainvälisen luokituksen lasten syöpien [28]. Yksi lapsi kehittänyt kaksi primaarisyöpien; katsoimme vain ensimmäinen diagnosoitu syöpä.

tilastolliset menetelmät

rajoitettu analyysin yksittäisten rakenteellisten synnynnäisiä epämuodostumia ei-kromosomaalisten tapauksissa. Analysoimme kromosomi tapauksissa erikseen, kromosomaalisen diagnoosi. Tunnistaa syöpätapauksia, me liittyvät sekä kohortteja kunkin valtion syöpää valvontaohjelman. Tunnistaa kuolemia, me liittyy myös nämä ikäryhmät nimen, syntymäajan, ja sukupuolen hallinnollisiin tietokantoihin (tila elintärkeää kirjaa, National Death Index, ja Social Security Administration). Sidoksia käytetään yhdistettyä todennäköisyyksiin ja deterministinen lähestymistapa, jonka jälkeen manuaalinen tarkastelu henkilökohtaista rekisterin ottelut [29]. Seuranta-aika (taulukko 1) oli 363 tuhatta henkilötyövuotta (PY) indeksiin kohortti ja 1380000 PY vertailu- kohortissa.

Käyttämällä näitä tietoja me lasketaan henkilö-aikaan kuin keston syntymästä syöpään diagnoosi ennen ikä 15 vuotta, kuolema tai loppuun seuranta-ajan (joulukuu 2005 Arizona ja Iowa, ja joulukuussa 2008 Utah), kumpi tuli ensin. Ikäkohtainen syövän esiintyvyys perustui tapausten määrä per 100000 PY seurannan kautta, että ikä. Asianmukaisesti huomioon sensuroitiin tietojen käytimme Kaplan-Meier tapa arvioida syöpää elinaika ja kumulatiivinen syövän esiintymisen. Käytimme Coxin suhteellisten riskien mallia säätää mahdollisten sekoittavien tekijöiden, kuten ennenaikaisen synnytyksen, syntymäpaino, sukupuoli, ja äidin rodun /etnisen alkuperän, iän, koulutuksen ja valtion. Puuttuvien tietojen ei lueta. Johtuen salassapitosopimukset, tapausten määrä syöpään ei ole määritelty, jos se on vähemmän kuin viisi. Näytteen koko kohortin sikiövaurioita määritettiin perustuen eniten saatavilla kolmea epämuodostuman valvontaohjelmat. Tilastolliset analyysit tehtiin SAS 9,1 (SAS Institute, Cary, NC).

Tulokset

Baseline ominaisuudet kohortin sikiövaurioita ja viite kohortti on esitetty taulukossa 2. kohortti kanssa sikiövaurioita oli suurempi osuus mies- syntymät, lyhyempi raskauksien ja alempi keskimääräinen syntymäpaino. Miespuolinen ylimäärä johtui läsnäolo hypospadia yhteinen mieserityisyyttä vika. Viittaus kohortti oli samanlainen koko taustalla syntymän väestöstä 2,7 miljoonaa elävänä syntyneiden samoina vuosina (tuloksia ei ole esitetty) kaikista äitien ja lasten ominaisuudet saatavilla syntymätodistus. Syöpä esiintyvyys oli 2,9 kertaa suurempi indeksin kohortin (33,8 per 100000 PY) verrattuna viite kohortti (11,7 per 100000 PY), jossa on huomattavaa vaihtelua fenotyyppianalyysin (taulukko 3). Koska säätö äitien ja lasten ominaisuudet eivät merkittävästi muuta arvioiden esittelemme oikaisematon arvioita ja yhteenveto Tarkistettujen arvioiden taulukossa S1.

Non-kromosomi Sikiövaurioita

verrattuna viittaus kohortin syövän riski lisääntyi kaksinkertaiseksi lasten keskuudessa ei-kromosomaalisen sikiövaurioita. Taulukossa 3 esitetään syöpäriski tyypin epämuodostuman. Niistä vika ryhmiä, joilla on vähintään kolme syöpätapausta, riski lisääntyi lapsilla silmän vikoja, pienipäisyys, suulakihalkio, ja jotkut sydän ja munuaisten vikoja. Retinoblastoomaa tapahtui pieni joukko lapsia, joilla on kaihi ja mikroftalmiaa (tuloksia ei esitetty). Olemme myös tunnistaneet välistä positiivista sydänvika ryhmänä ja syöpä; kuitenkin, Alaryhmäanalyysissa rajoitti pieni määrä syövän diagnoosit tyypin sydänvika. Syöpätyyppien hoidossa, joille riski lisääntyi sisältyi ”alkion” lasten syöpien, kuten neuroblastooma, retinoblastooma, ja hepatoblastooma (taulukko 4). Sitä vastoin monia yhteisiä vikoja, mukaan lukien hypospadiat, mahanportin ahtauma, huuli- tai ilman kitalakihalkio, ja vesipää, syöpäriskiä ei lisääntynyt verrattuna viite kohortti.

Kromosomi Anomalies

Ei syövän tapauksessa oli raportoitu joukossa 615 lasta trisomia 13 tai 18 (taulukko 3). Lapsilla Downin oireyhtymä, syövän ilmaantuvuus oli 14-kertainen korkeampi kuin viite kohortissa. Lasten Downin oireyhtymä edusti 7% indeksin kohortin (3202/44151), mutta vaikutti 35% syövän diagnoosit (43/123). Jakauma yhteisten vs. variantti muotoja Downin oireyhtymä (esim Robertsonin (21; 21) translokaatio, osittainen päällekkäisyys kromosomin 21 tai trisomia 21 Klinefelterin oireyhtymä) oli samankaltainen lasten Downin oireyhtymä teki vs. ei kehittynyt syöpä . Ylimääräinen syöpäriskin lasten Downin oireyhtymä johtui lähinnä leukemiat (taulukko 5), jolla on korkein esiintyvyys suhde (IRR) havaittiin akuutti myelooinen leukemia (IRR, 224,0). Ryhmänä syöpiä muut kuin leukemiat ja lymfoomat (taulukko 5, alin rivi) esiintyi verrattavissa viite kohortin (IRR, 1,0), vaikka tässä ryhmässä määrien yksittäisten syöpätyyppien vaihteli huomattavasti, lisääntyneisiin huomattava for myelodysplastinen häiriöt, osteosarkooma, ja teratooma (taulukko 5).

”muut kromosomaalinen poikkeavuuksia” ryhmä oli 7-kertainen riski verrattuna viite kohortissa. Tallennettua syöpiä mukana lymfooma, nefroblastooma, ja Pilosyyttinen Astrosytooma, lapsilla, joilla Wolf-Hirschhorn /4p- oireyhtymä, Cri du chat /5p- oireyhtymä, ja Turnerin oireyhtymää.

Effect of Clinical Case Review ja luokittelu

Koska aiemmin raportoitu lisääntynyttä syöpäriskiä lapsilla hydrokefalus tai sydämen vikoja, arvioimme näiden järjestöjen ennen ja jälkeen kliinisen asian uudelleen. Ennen kliinisen tapausarvioinnissa olisimme tunnistettu 15 syövän diagnoosit lapsilla hydrokefalus, mikä viittaa 10-kertaisesti lisääntynyt syöpäriski (IRR, 10,7). Kuitenkin kliininen tapausarvioinnissa, kaikki yhtä lukuun ottamatta vesipää diagnooseista havaittiin olevan toissijainen aivokasvain estää aivo virtausta tai intraventricular verenvuoto ennenaikaisen vauvan (1 tapaus). Kun jätetään näissä tapauksissa ylimääräinen syöpäriskiä katosi (IRR 0,9, taulukko 3). Samoin kun arvojärjestyksen sydänvikoja, monet aiemmin merkittävästi lisätä riskejä (tricuspid atresia /ahtauma ja eteis väliseinän viat) vähenivät tasolle verrattavissa viittaus kohortin vaikka vaatimattomasti kohonnut syöpäriski jäi jostain väliseinäaukkoja (taulukko 3).

ajankulku syöpäriski

syöpä elinaika käyrät indeksin ja viite kohortteja poikkesivat merkittävästi (p 0,001) pian syntymän jälkeen, selvästi ryhmässä, jossa kromosomi poikkeavuudet (kuvio 2, yläpaneeli), ja vähemmän ryhmässä ei-kromosomaalisten sikiövaurioita (kuvio 2, keskimmäinen paneeli). Vaaroja syövän oli suurin ensimmäisellä 3-5 vuotta (kuvio 1, alapaneeli), minkä jälkeen se oli samanlainen kuin viite kohortti (katso taulukko S2 lisätietoja). Samanlainen kuvio havaittiin myös lapsilla, joilla on Downin oireyhtymä (tuloksia ei ole esitetty). Vastaava kumulatiivinen syövän ajan on esitetty kuviossa 3.

Kumulatiivinen ilmaantuvuus ilmaistaan ​​osuutena (0,01 = 1 prosentti).

Keskustelu

Key Results

tässä väestöpohjaisen tutkimus, lasten ja nuorten suurten ei-kromosomaalisia epämuodostumia oli kaksi kertaa suurempi riski syövän ennen ikä 15 vuotta. Kuitenkin syöpäriski vaihteli huomattavasti tyypin epämuodostuman. Erityisesti olemme löytäneet lisääntynyt syöpäriski lapsilla mikroftalmiaa, urogenitaalinen viat (munuaisten hypoplasia ja obstruktiivisten munuaisten vikoja), pienipäisyys, ja suulakihalkiota (taulukko 3). Yhdistykset voivat olla johtolankoja taustalla syöpää altistavia tekijöitä, joita voitaisiin toteuttaa jatkotutkimuksissa. Kääntäen, ja vakuuttavan, monille yhteisiä viat syöpäriskiä oli alhainen ja samanlainen kuin vuonna vertailupopulaation lasten ilman synnynnäisiä epämuodostumia.

Mitä syöpä tyyppi, ylimääräinen syöpäriskiä lapsilla ei -chromosomal sikiövaurioita näyttivät johtui pääasiassa kasvaimia muut kuin leukemiat ja lymfoomat; kuten ”alkion” kasvaimia, joita ovat neuroblastooma, hepatoblastooma, ja nefroblastooma, oli ajallisesti rajattu lapsuuden ja erittäin harvinainen myöhemmin elämässä. Biologisesti nämä kasvaimet voisi edustaa päätepiste mis ohjelmoituja elin kehityksen sijaan seurausta varhainen altistuminen karsinogeeneille, ja toisin kuin tyypillinen syövät aikuisten, voi jakaa patofysiologisia ominaisuuksia sikiövaurioita. Tähän mennessä todisteita syy tai mekanistinen yhteisiä piirteitä sikiövaurioita ja syöpää on ollut niukkaa. Lukuunottamatta muutamia Mendelin olosuhteissa (esim. Fanconin oireyhtymä [21]) ja genomin häiriöt (esim Beckwith Wiedemann oireyhtymä [20]), harvat geneettiset tekijöiden tiedetään liittyvän sekä suuria rakenteellisia epämuodostumia ja lapsuusajan syöpä. Jotkut morfologisia tekijöitä, kuten alhainen syntymäpaino, liittyy sikiövaurioita ja mahdollisesti hepatoblastooma [30]; kuitenkin, syy rooli alhainen syntymäpaino on epäselvä, koska se voisi myös edustaa siihen liittyvän tulokseen tai markkeri altistumisen (esimerkiksi vanhempien tupakointi). Vielä vähemmän on tunnettu ympäristötekijät. Esimerkiksi vanhempien tupakointi on vakiintunut riskitekijä orofacial clefts [31], mutta sen yhteyttä useimpien lasten syöpien on epävarmaa [32] – [34]. Lopulta löysimme 14-kertaisesti lisääntynyt syöpäriski lasten Downin oireyhtymä lähinnä imukudoksen ja myelooinen leukemia. Vaikka tällainen suhteellinen riski on korkea, absoluuttinen riski oli melko alhainen. Esimerkiksi lasten leukemian, absoluuttinen riski oli luokkaa 1 tapahtuma 600 henkilötyövuotta. Huomattavaa on, että Downin oireyhtymän riskiä muiden syöpien (esimerkiksi ”alkion” kasvaimia) ei vähentynyt, toisin kuin on raportoitu syöpiä esiintyvät myöhemmin elämässä ihmiset Downin oireyhtymä [35].

syöpäriski oli myös ajasta riippuva. Syöpä-vapaa aika käyrät viitteen kohortin ja vaikutti kohortteja (kuva 2) poiketa varhain. Mielenkiintoista, käyrät edelleen eroja lasten kanssa kromosomi poikkeamia, mutta näyttävät vakiintuvan varhaislapsuudessa lapsille ei-kromosomaalisen sikiövaurioita. Tämä heijastuu nousee kumulatiivinen ilmaantuvuus käyrät Päätutkimuksen ikäluokat (kuva 3), ja se vahvistetaan ikävakioidun vaaraa hinnat (kuvio 2, alapaneeli) osoittaa Lisääntynyt riski ryhmittyneet ensimmäisenä 3 5 vuotta elämää. Kliiniset Tästä seuraa, että kliinistä seurantaa voidaan keskittää ajassa sekä defektityypin.

Useita laadukkaita tutkimuksia, viime aikoina, ovat tutkineet näkökohtia suhdetta sikiövaurioita ja syöpää; havainnot ovat kuitenkin vaihtelevia ja ristiriitaisia ​​[7] – [19], [36] – [48]. Joukossa urogenitaalinen vikoja, varmistimme lisääntynyt syöpäriskiä lapsilla, joilla on munuaisten hypoplasia ja obstruktiivisten munuaisten vikoja [7], [8], vaikka huolellisen tapauksessa tarkistettava jättää hydronefroosi vuoksi massan vaikutus vatsan kasvain, mutta ei löytänyt suurentunut lapsilla hypospadias. Lapsilla on viittaus kohortin syöpätapausten oli korkeampi nuoremmilla lapsilla, kuten on nähty toistuvasti suuria väestötutkimuksissa [7], [49], [50], ja se oli hyvin samanlainen (11,7 vs. 11,6 100000 PY ) ja että raportoitu äskettäisessä verrattavissa kanadalainen tutkimus samassa ikäryhmässä [7].

syöpäriski oli rauhoittavasti pieni ja verrattavissa viittaus kohortti monille yhteisiä viat, kuten hypospadias, huuli- (tai ilman suulakihalkio), mahanportin ahtauma, ja vesipää. Tämä on ristiriidassa joidenkin ennen havaintojen [8] – [10], [14], [15], [48]. Sisällyttäminen kliinisten tietojen tarkistuksen tutkimuksessamme voisi selittää joitakin eroavaisuuksia. Esimerkiksi joissakin tutkimuksissa on raportoitu yhdistyksen välillä aivokasvaimia ja aivojen epämuodostumia kuten vesipäisyys [8], [13], [14]. Huoli on nostettu [8], että rekisterin perustuvat tutkimukset diagnoosin vesipää voitaisiin osoittaa tapaukset, joissa vesipäisyyttä oli toissijainen aivokasvain estävät virtauksen selkäydinnesteestä, tuottaa vääriä -alueella. Koska tämä huoli, vertasimme yhdistyksen välillä aivosyövän ja hydrokefaluksen ennen ja jälkeen kliinisen tapausarvioinnissa, ja totesi, että mikä näytti aluksi olevan voimakas yhteys katosi täysin, kun tapauksissa toissijaisia ​​vesipää tunnistettiin ja ulkopuolelle.

Downin syndrooma, aikaisempien tutkimusten [7] – [10], [12], [13], [17], [51] – [53] raportoitu samanlaisia ​​riskimallit, jossa jonkin verran vaihtelua suuruuden arvioita. Lapset trisomia 13 tai 18 oli erilainen riskiprofiili. Aiemmat tapauksessa raportit ovat dokumentoineet esiintyminen Wilms kasvain ja hepatoblastooma muutamassa lapsilla trisomia 18 [45], [54] – [56]. Meidän population-based kohorttitutkimuksen löysimme ei ilmoiteta syöpätapausta tässä ryhmässä, mikä viittaa siihen, että liiallinen riski syövän lapsilla trisomia 13 tai 18, jos läsnä, on luultavasti matala ja on suppea vaikutus; Tämä vähäinen vaikutus johtuu myös korkeaan kuolleisuuteen (ja siksi aikaa vaarassa syövän) tämän ryhmän lapsia. Tämä vastaa arvio viittaa siihen, että absoluuttinen riski on suuruusluokkaa 1% tai vähemmän [56].

Verrattuna tutkimuksissa raportoitu tähän mennessä, nykyinen tutkimus lisää tietoa erityisistä epämuodostuman ryhmiä, jotka ovat kliinisesti merkittäviä ja tarkempaa kuin ryhmittymien perustua yksinomaan ICD ohjelmointikäytännöt [7], [8]. Erityis ryhmittymä voi joissakin tapauksissa johtaa suhteellisen pienestä otoksesta, se tarjoaa riittävän yksityiskohtaisia, että voi olla hyödyllistä kliinikoiden ja tutkijoiden sekä helpottaa tulevien meta-analyysit.

Rajoitukset

tutkimuksissa synnynnäisiä epämuodostumia, toteaminen on merkittävä haaste. Tässä tutkimuksessa, joka perustuu elävänä imeväisille seurataan ajankohdasta, hinnat yksittäisten epämuodostumia vastasivat levinneisyys livebirths raportoitu laadukkaita valvontaohjelmia Yhdysvalloissa [22] ja kansainvälisesti [57]. Kliiniset tapausarvioinnissa valmistui arvioimalla potilastietoja otetun osaksi epämuodostuman ja syöpä tarkkailuraporttien sijasta suoraan kliinisen analyysin Niinpä jotkut diagnooseja ja kliinisiä oireyhtymiä olisi luultavasti ollut.

toteamiseen bias syövän lapsilla synnynnäisiä epämuodostumia on epätodennäköistä, useista syistä. Lapset, joilla epämuodostumia ei seurata tarkemmin syöpään kuin muut lapset, ja koska syöpä kehittyy usein vuotta diagnoosin suuren epämuodostuman on tehty, diagnostinen arviointi epämuodostumia ei paljastaa syöpätapausta. Päinvastainen on kuitenkin todennäköisesti suurempi huolenaihe; havainto aiemmin diagnosoimatta syntymävikoja aikana diagnostinen arviointi lapsen syöpä. Tekijöitä, jotka mielestämme tehdä tällaista harhaa epätodennäköistä tässä tutkimuksessa muun muassa keskittyminen suuria synnynnäisiä epämuodostumia, mieluummin kuin pieniä poikkeamia, jotka ovat todennäköisesti on jäänyt varhain elämässä, ja kliininen tapauksessa tarkistettava, että tutkittu ajoitus diagnoosi (varmistaa, että syntymän vika diagnoosi edeltäneen syöpä). Tapaus tarkastelu myös erityisesti lieventää toinen mahdollinen harhaa, eli koodausvirheestä kuten epämuodostuman rakenteellisen toteamisesta oli seurausta syöpä: yksi esimerkki tällaisesta koodausvirheestä on ”vesipää” toissijainen aivokasvain estää liikkeeseen aivo nestettä.

Käytimme väestöpohjainen kohortteja ja väestöpohjaiset syöpä ja kuolema rekisterit minimoida valintaan ja seurantaan harhat. Koska mikään yksittäinen syöpärekisteritietojen olemassa maata, ihmisiä, jotka siirretään valtion syntymästä toiseen tilaan ja siellä kehittyi syöpä ei olisi havaittu tutkimuksessa. Jos tämä tapahtui differentiaalisesti kahden väestöotoksessa bias voinut syntyä. Jos samanlainen eri kohorteissa, kuten epätarkkuudet pyrkisi laimentaa arviot syöpäriski kohti nolla. Tutkimuksessa oli myös rajoitettu voima havaita heikon syöpään liittyvien riskien harvinainen vikoja, rajoitus yhteisiä monille kohorttitutkimuksiin. Meta-analyysi samankaltaisten tutkimusten voisi vahvistaa kvantifiointia riskejä harvinaisia ​​vikoja. Useat epämuodostuman alaryhmät olivat pieniä muutamaa syövän tapahtumia (taulukko 3) sekä niihin liittyvää riskiä arviot ovat luonnostaan ​​epävakaita: lisäämällä yhden tai muutaman syöpätapausta muuttaisi riskiestimaattien huomattavasti. Kuitenkin ensisijainen tuloksiin syöpäriski ei-kromosomaalisia epämuodostumia ja valittujen kromosomi poikkeavuudet-sekä toissijaisten analyysien suurempien epämuodostuman ryhmiä, olivat huomattavasti vakaampia (taulukko 3), koska verrattain suuri kohortti koon. Koska monet ryhmät analysoitiin ( 150 taulukoissa 3, 4, 5), mahdollisuus saattanut ollut mukana joitakin tuloksia kuin Alkuanalyysit. Korjaaminen useita testaus on kiistanalainen epidemiologisissa tutkimuksissa; arvostettu epidemiologien erimielisiä paitsi menetelmiä vaan myös sen itseisarvo [58] – [60]. Korjaukset sovelletaan usein tutkimuksissa valtava määrä kokeita. Tuhannet ”testit” ovat yleisesti tehneet genomin laajuinen yhdistys tutkimukset tai ravinteiden tutkimuksissa satoja yhdisteitä ja useita tuloksia. Tässä tutkimuksessa kuitenkin testien määrää on vielä suhteellisen vähäistä ja koko soveltamisala analyysi on säädetty, mikä mahdollistaa suoran arvioinnin mahdollinen rooli mahdollisuus. Lisäksi analyysi pääryhmään (esim kokonaisriski syöpä, tai ilman kromosomaalisia poikkeamia) oli hypoteesi-ajettu ja perustuvat aikaisempiin raportteihin. Lopulta kuitenkin, kuten kaikissa tutkimuksissa, yhdistysten vahvistetaan tai hylätään perustuu replikointi, ja erityisesti yhteinen havainnot laadukkaita tutkimuksia.

Lisäksi tutkimuksessa keskityttiin lapsuusajan syöpä, määritellään syöpä esiintyy ennen ikä 15 vuotta. Olipa lasten epämuodostumia on lisääntynyt riski syövän myöhemmässä iässä on tärkeä kysymys, joka voidaan vastata pidempi seuranta-aika.

tulkinta ja päätelmät

Löysimme vaatimattoman mutta merkittävä lisääntynyt riski syövän tiettyjä ei-kromosomaalisten synnynnäisiä epämuodostumia, kuten pienipäisyys, synnynnäinen kaihi, mikroftalmia, suulakihalkio, munuaisten hypoplasia, obstruktiivinen munuaisten vikoja, ja valitut sydänvika. Kääntäen monia yhteisiä synnynnäisiä epämuodostumia, riski ei merkittävästi lisääntynyt. Kliinisessä ympäristössä, keskittyen kokonaisriskiä arvioiden olisivat epätarkkoja ja mahdollisesti harhaanjohtava, ja voi tuottaa tarpeetonta huolta monissa perheet kärsivien lasten samalla mahdollisesti jättämällä oikein harkita syöpäriskiä lapsilla kliininen fenotyypit. Joissakin näistä kliinisistä esityksiä liittyy lisääntynyt syöpäriski, syvällinen perinnöllisyysneuvontaa voitaisiin mainita, jonka tavoitteena on tunnistaa tunnustettu syöpää altistavia tekijöitä. Lisäksi lisääntyvä voima molekyyliarviointi, kuten kliininen tutkimus voisi johtaa löytää uusia ehtoja, jotka toisivat lisävalaistusta alkuperästä ja syövän kehittyminen lapsilla ja nuorilla.

tukeminen Information

Taulukko S1.

oikaistu Suhteellinen riski syövän suurten luokan synnynnäisiä epämuodostumia, UTAZIA tutkimus.

doi: 10,1371 /journal.pone.0069077.s001

(DOCX) B Taulukko S2.

Hazard korko 95%: n luottamusväli (95% CI) syövän, iän, lapsilla ei-kromosomaalisia epämuodostumia ja viite kohortin lasten ilman synnynnäisiä epämuodostumia, UTAZIA tutkimus. Hazard korko on 100000 henkilötyövuotta.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0069077.s002

(DOCX) B

Kiitokset

Kiitämme Dr Sonja Rasmussen, MD, MS, ja tohtori kesäkuu Li, MD. FT, Centers for Disease Control and Prevention, teknisistä kysymyksistä. Ei korvausta saatiin panoksesta.

Kiitämme Utah resurssi Genetic ja epidemiologinen tutkimus (RGE) pääsyä Utahin Population Database.

Julian pikku omistaa Taso 1 Kanada Research Chair Human Genome Epidemiology.

tietojen käyttö ja vastuu

päätutkijan (LDB) oli täysi pääsy kaikkiin tietoihin tutkimukseen ja ottaa vastuun eheyden ja tarkkuuden data-analyysi.