Krooninen sairaus

tiivistelmä

Human lisäkives eritysproteiinigeenien 4 (HE4) on erittyvä glykosyloitu proteiini, jota koodaa WAP neljän disulfidi ydindomeeni 2 (

WFDC2

) geeni, joka sijaitsee kromosomissa 20 segmenttiä joka on usein monistettu monissa syövissä. Tämän tutkimuksen tavoitteena on selvittää seerumin HE4 ennusteen arvioinnissa ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), seuraava huomautus ohjeita. Seeruminäytteistä 346 peräkkäisen Histologisesti todettu ja aiemmin hoitamaton NSCLC ja 41, joilla on hyvänlaatuinen keuhkosairaus kerättiin Montpellier-Nimes Academic Hospital. Jatkokäsittely tutkimukset määrittämiseksi suoritettiin tautitiedoista ja hoito algoritmit yhteneväisiä kansainvälisiä ohjeita. HE4 seerumissa mitattiin ELISA-testin (Fujirebio Diagnostics), joka käyttää kahta monoklonaalisia vasta-aineita, 2H5 ja 3D8, vastaan ​​C-WFDC verkkotunnus HE4. Alue ROC-käyrän alla (ts yleinen kyky HE4 erotella valvonnan ja potilasta) oli 0,78 (95% luottamusväli [CI], 0,738-0,821; z testi

P

0,0001). Seerumin HE4 tasot olivat merkittävästi suurempi potilailla, joilla huonompi suorituskyky tila, kehittynyt TNM ja positiivinen imusolmukestatuksesta. Coxin mallissa, kokonaiselossaoloaika oli lyhyempi potilailla, joilla on korkea esikäsittely seerumin HE4 (yli 140 pmol /l) kuin potilailla, joiden seerumin H4 tasolla ≤ 140 pmol /l [mediaanielinajassa: 17,7 viikkoa (95% CI, 11,9-24,9) ja 46,4 viikkoa (95% CI, 38,6-56,3), tässä järjestyksessä; riskisuhde: 1,48 (95% CI, 1,12-1,95) korkean HE4; oikaistu

P

= 0,0057]. Korkean seerumin HE4 tasolla diagnoosi on itsenäinen tekijä huonon ennusteen NSCLC.

Citation: Lamy P-J, Plassot C, Pujol J-L (2015) Serum HE4: Independent ennustetekijä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä. PLoS ONE 10 (6): e0128836. doi: 10,1371 /journal.pone.0128836

Academic Editor: Ramon Andrade de Mello, Algarven yliopisto, PORTUGALI

vastaanotettu: 28 marraskuu 2014; Hyväksytty: 30 huhtikuu 2015; Julkaistu: 01 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Lamy et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: tutkimusta tukivat avustusta Fujirebio Diagnostics. HE4 määritykset sarjat toimitti Fujirebio Diagnostics. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Pierre-Jean Lamy on saanut palkkioita päässä Fujirebio Diagnostics. Tutkimuksen tukivat avustusta Fujirebio Diagnostics. HE4 määritykset sarjat toimitti Fujirebio Diagnostics. Ei ole muita patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaaleja, yksityiskohtaisena online-oppaassa tekijöille.

Johdanto

tunnistaminen prognoosi- tekijöitä ei- pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) on tärkeä tavoite sekä kliinisissä tutkimuksissa ja rutiininomaisesti [1,2,3,4]. Kliinisissä tutkimuksissa ennustetekijöitä co-muuttujat on otettava huomioon selviytymisen analyysejä. Esimerkiksi satunnaistetussa tutkimuksessa, maininta siitä, että ero selviytymisen liittyy hoidon vaikutuksesta tutkittavana on tuettava suhteellisten riskien mallia osoittavat, että tämä vaikutus ei riipu tunnettu ennustetekijöiden taustatekijät, kuten sairaus vaihe tai suorituskykyluokka [5,6]. Rutiini Käytännössä terapeuttista päätöksentekoon voi vaikuttaa ennustetekijöiden muuttujat [4]. Laajimmin hyväksytty ennustetekijöiden taustatekijöitä NSCLC ovat sairauden vaiheessa, imusolmukestatuksesta ja suorituskyky tila [7]. Useat muut ominaisuudet, erityisesti miessukupuoli, ikä, ei-levyepiteelikarsinooma histologia, on vaihtelevasti raportoitu negatiiviseksi ennustetekijöiksi [2,8]. Äskettäin molekyyli biomarkkerit, kuten EGFR mutaatioita ja ALK toiselle siirtäminen, on otettu käyttöön theragnostic markkereita keuhkoadenokarsinooma.

Human lisäkives eritysproteiinigeenien 4 (HE4) on erittyvä glykosyloitu proteiini, joka kuuluu WFDC (aiemmin nimeltään WAP ) perhe. WAP neljän disulfidi ydindomeenin 2 (

WFDC2

), koodaava geeni HE4, sijaitsee kromosomissa 20, joka segmentti usein monistettiin moniin syöpiin (rinta-, munasarja-, paksusuoli-, haima-, ja keuhkot) [9 ]. Muut proteiinit tässä perheessä kuuluu Sekre- Leukosyyttien Peptidaasistabiloidut Inhibitor, Elafin, ja PS20 [10]. Jäsenten WFDC perheen, jolle on tunnusomaista yksi tai useampi WFDC domeenin noin 50 aminohappoa pitkiä, jotka sisältävät kahdeksan erittäin konservoitunutta kysteiinitähdettä, jotka liittyvät neljän disulfidisidoksia [11]. HE4 on proteaasinestäjä, joka tunnistettiin epiteelin epididymiksen on mukana siittiöiden kypsymiseen [12]. Proteiini osoittaa ominaisuuksia eritysproteiinia, jossa on signaalipeptidi, jota seuraa pieni (noin 10 kDa), hapan (pI 4,3), ja kysteiinirikas polypeptidi [12]. Sen tehtävä muissa kudoksissa jää epäselväksi. On ehdotettu, että se voisi olla mukana luontaisen immuniteetin puolustuskykyä hengitysteiden, nenän ja suun onteloita ja kehittämisessä keuhkoadenokarsinooma [13]. Lisäksi HE4 on yli-ilmentynyt munasarjasyövän, etenkin vakavien, kirkas solu ja endometroid munasarjan epiteelin karsinoomien [14], ja erittyy varhain seerumista munasarjasyöpäpotilaalle [15]. Useita yrityksiä on tehty luonnehtia munasarjasyöpä käyttäen usean muuttujan malleja geenin ilmentymisen, mukaan lukien HE4 mRNA [16] [17]. Monet julkaisut ovat osoittaneet, että seerumin HE4 ja CA125 voidaan käyttää varhaiseksi havaitsemiseksi munasarjasyöpä toistuminen ja luokittelemaan potilailla, joiden lantion massa kuin matalalla tai korkealla munasarjasyövän riski pahanlaatuisen [18,19]. Sen spesifisyys on suurempi kuin CA125, varsinkin alkuvaiheessa tauti ja naisilla ennen vaihdevuosia [20]. Seerumin HE4 taso korreloi kasvaimen vaiheessa [21], ikä ja tupakointi asema [22]. Mikä tärkeintä, se ei ole koholla hyvänlaatuisten gynekologisten olosuhteissa ja endometrioosia [23]. Kuitenkin, HE4 ei munasarjasyöpä-erityinen. Todellakin,

WFDC2

ilmentyy voimakkaasti normaalin ihmisen henkitorven ja sylkirauhaset ja vähäisemmässä määrin myös keuhko-, eturauhas-, aivolisäkkeen, kilpirauhasen ja munuaisten. Kohtalainen tai korkea on myös havaittu keuhkon adenokarsinooma ja joskus rinta-, siirtymäkauden solu ja haiman karsinoomat [24]. Erityisesti HE4 ilmentyy useimmissa keuhkojen adenokarsinooman ja huomattava määrä squamous, pienisoluisen ja suuri solu keuhko-, mikä viittaa siihen, että sitä voitaisiin käyttää diagnostisena ja /tai ennustetekijä tarkentaa standardin patologisen analyysin [13] . Todellakin, keuhkojen adenokarsinooma, imusolmukestatuksesta ja HE4 ilme ovat riippumattomia ennustavia tekijöitä taudista vapaan ja eloonjäämiseen [25]. Lisäksi korkea seerumin ja pleuraalieffuusio pitoisuudet HE4 aiemmin havaittu NSCLC [26,27] ja kolme tutkimusta ehdotti, että HE4 voisi olla potentiaalinen ja ennustavia markkerina NSCLC [28,29,30].

tavoitteena Tutkimuksemme oli siten määrittää ja ennustavia arvo HE4 seerumin tasolla käyttäen 346 näytettä seerumin biopankkia omistettu validointi biomarkkereita keuhkosyövässä ja seuraava huomautus (raportointi suositukset tuumorimarkkeri prognostiset Studies) suuntaviivat [31 ].

Materiaalit ja menetelmät

potilaat

seeruminäytteet 346 peräkkäisen potilaista NSCLC viittasi Montpellier-Nîmes University Hospital, Ranska, tammikuusta 1995 joulukuuta 1997 olivat tässä tutkimuksessa käytetään. Nämä näytteet ovat osa suurta Biopankin (Biopankkiverkosto numero BB-0033-00059-sertifioitu AFNOR 96-900), joka aloitettiin vuonna 1990 keräämään seeruminäytteistä potilaista NSCLC, jonka tavoitteena määrittämiseksi takautuvasti ennustetekijöiden vaikutusta uusien seerumin kasvainmerkkiaineet . Tarkemmin sanottuna biopankkia protokolla on määritelty kliinisen muuttujat tallennettava, kelpoisuusvaatimukset ja tilastolliset menetelmät. Menetelmät eivät muutu ajan myötä. Kaikki biopankkia näytteet liittyvät kattavia kliinisiä tietoja, jotka prospektiivisesti kirjataan ja näytteet varastoidaan-180 ° C (kolmena kappaleena). Tämä tutkimus kuitenkin oli retrospektiivinen koska päätös testata HE4 on tehty vasta hiljattain. Tämä tutkimus tarkasteli ja hyväksynyt ICM Institutional Review Board nimeltään ”Comité d’Organisation de la Recherche Translationnelle” (CORT). Ranskan mukaan asetuksen suostumuksen toissijaiseen käyttöön ihmisen biologisen materiaalin alla oikeudellista järjestelmää ”ei-opposition” (opt-out): Kun tiedot uuteen käyttöön tutkijoilta, ihmisen biologisia näytteitä voidaan käyttää, ellei kyseessä ole vastustus luovuttajalta. Sitten ilmoittaa suostumus ei saatu potilaista mutta potilastietojen /tiedot nimettömiksi ja de-tunnistettu ennen analyysiä.

Only seeruminäytteistä potilaista NSCLC histologisesti todistettu ja aiemmin hoitamattomilla NSCLC käytettiin tässä tutkimuksessa. NSCLC syövät luokiteltiin WHO: n mukaan histologisten luokituksen; kuitenkin viimeinen tarkistus koskee uutta taksonomian adenokarsinoomien ei otettu huomioon [32] ja adenokarsinooma pidettiin yleisenä Saharan histologisen tyypin. Suorituskyky tila arvioitiin käyttämällä Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pisteet ja prosenttiosuus laihtuminen edellisellä neljä kuukautta kirjattiin. Staging suoritettiin mukaisesti

Union for International Cancer Ohjaus

(UICC) kasvaimen etäpesäke (TNM) luokitus käytössä diagnoosia tehtäessä [33] ja American Thoracic Society kartta alueellisten keuhkojen solmujen [34 ]. Seuraavat tutkimukset tehtiin: kliininen tutkimus, vakio rintakehän Radiografia, tietokonetomografia (CT) skannaus rinnassa, ylävatsassa ja aivot, kuituoptiset bronkoskopia, maksan sonography ja luuston gammakuvaus. Mediastinoscopy suoritettiin perustason solmun asema potilailla, joilla on ei-metastasoitunut NSCLC, mutta todisteet välikarsinan imusolmuke laajentuminen rinnassa CT-kuvia.

Controls

Seerumi kerättiin 41 peräkkäisen potilailla ei-pahanlaatuisia keuhkosairaudet (tartuntataudit, krooninen keuhkoahtaumatauti ja sekalaiset). Potilaat kontrolliryhmässä on samanlaiset keski-ikä (60 vuotta) ja sukupuoli annos kuin potilaille keuhkosyöpä ryhmä.

Hoito

Lääketieteellinen paneeli koostuu rintakehä kirurgit, rinnassa lääkärit, radiologit, radiotherapists ja onkologian keskustella kunkin potilaan tiedoista. Potilaat, joilla on vaiheen I-II NSCLC tai kokoisen IIIa sairaus tehtiin leikkaus, jonka tavoitteena on saavuttaa täydellinen resektio. Potilaat, joilla toimintakykyluokka 2 ja etäispesäkkeitä (vaihe IV) tai brutto- välikarsinan osallistuminen (vaihe IIIb ja leikkaushoitoon vaihe Ula kasvain) olivat oikeutettuja ilmoittautuminen yhdessä sisplatiinin kemoterapian tutkimuksissa (sisplatiinia ja kolmannen sukupolven lääke) suoritettiin Montpellier Yliopistollinen sairaala. Samanaikainen sädehoito ehdotettiin potilaille, joilla on paikallisesti edennyt sairaus [5]. Aktiivinen tukihoito, mukaan lukien palliatiivinen sädehoito tarvittaessa, annettiin potilaille, joilla pitkälle ja huono suorituskyky. Hoito päätettiin perustuu kliinisiin ja rutiini biologisia havaintoja ja tietämättä seerumin markkereita. Näin ollen hoito ei pidetä ennustetekijöiden muuttuja tässä tutkimuksessa.

Laboratoriomenetelmät

Verinäyte kerättiin kunkin potilaan diagnoosin ja seerumi erotettiin ja säilytettiin -180 ° C: ssa, kunnes testattu. HE4 mitattiin käyttämällä kaupallista EIA-menetelmällä (Fujirebio Diagnostics, Malvern, PA). Tämä testi on tarkoitettu käytettäväksi seerumin ja kiinteän faasin, ei-kilpailukykyinen immunomääritys, joka perustuu suoraan sandwich-tekniikalla käyttäen kahta hiiren monoklonaalista vasta-ainetta, 2H5 ja 3D8, kahta epitoopit C-WFDC domeenin HE4. HE4 läsnä Kalibraattoreiden tai näytteitä adsorboituu streptavidiinipäällystetyille mikrolevyjen by biotinyloitu anti-HE4 vasta-aine 2H5 inkubaation aikana. Jälkeen kaistaleet pestiin ja inkuboitiin HRP-leimattu anti-HE4 mAB 3D8. Pesun jälkeen puskuroitu substraatti /kromogeenilla reagenssia (vetyperoksidia ja 3, 3 ’, 5, 5’ tetra-metyyli-bentsidiini) lisätään kuhunkin kuoppaan. Aikana entsyymireaktion sininen väri kehittyy, jos antigeeni on läsnä. Värin intensiteetti on verrannollinen määrään HE4 näytteessä ja määritetään käyttäen mikrolevyn spektrofotometrillä 405 nm: ssä sen jälkeen, kun lisäys Stop Solution. Kalibrointikäyrät (Cubic Spline) rakennettiin kunkin määrityksen kuvaamalla absorbanssiarvosta konsentraation funktiona kunkin calibrator. HE4 pitoisuudet potilaiden Sitten näytteet lasketaan kalibrointikäyrän. HE4 EIA määritys mittaa H4 pitoisuudet välillä 15 ja 900 pM. Olemme aiemmin validoitu testi laboratoriossamme jälkeen COFRAC LAB GTA 04 menetelmää. Toteamisrajan oli 4 pmol /l ja määritysraja oli 8 pmol /l. Intra- ja määritysten välinen variaatiokertoimet olivat alle 10%. Seerumin hermosolu enolaasin (NSE) mitattiin käyttämällä kiinteän faasin kaksi päällä immunora- määritys ELSA NSE (CIS bio International, Gif-sur-Yvette, Ranska) ja seerumin CYFRA 21-1 määritettiin IRMA menetelmällä (CIS bio International, Gif-sur-Yvette, Ranska), kuten aiemmin on kuvattu [35]. Muita biologisia muuttujia tässä tutkimuksessa testatuilla mitattiin ennen hoitoa ja samanaikaisesti sen titrauksen kasvainmarkkerien (mutta HE4) laboratoriossa, joka toteutetaan hyvän laboratoriokäytännön. Yläraja normaaliarvojen oli 10 000 /ml valkosoluja. Alarajat normaaliarvot olivat 32 g /l albumiinia ja 135 mmol /L seerumin natrium.

Tilastollinen

Receiver Operating Characteristic (ROC) konstruoitiin käyttäen sekä potilaiden ja valvonta ”seerumimarkkerin tasoilla yrittää perustaa herkkyyttä spesifisyyden suhde kunkin merkin. Kuuluvilla alueilla ROC käyrät laskettiin [28]. ROC-käyrä analyysi suoritettiin käyttäen MedCalc tilasto-ohjelmalla (Oostende, Belgia). Herkkyys-spesifisyys suhde määritettiin Youdenin indeksiä J, joka on ero todellisen positiivisen korko ja vääriä positiivisia. Normaali (Gaussin) jakelu seerumin HE4 tasojen testattiin käyttämällä ei-parametrinen Shapiro-Wilk testi tasa jatkuvan, yksiulotteista muuttujia. Sillä HE4 testatussa väestön testi oli merkittävä, mikä hylättiin H0 hypoteesin (eli jotka osoittavat, että seerumin HE4 taso ei ole jaettu mukaan Gaussin laki). Näin ollen, analysoida jakelua tuumorimarkkereina potilasryhmissä, tulokset ilmaistiin mediaanit ja variaatiot kvartiilivälin [IR]. Ei-parametriset tilastolliset analyysit käytettiin: erot kahden riippumattoman ryhmän määritettiin käyttäen Mann Whitney U-testi kanssa Bonferronin korjauksen monivertailuja; erot enemmän kuin kaksi ryhmää määritettiin käyttäen Kruskal Wallis yksisuuntainen varianssianalyysi. Survival määriteltiin väli näytteenoton päivämäärä ja kuolinpäivä syöpään (syöpäspesifisessä eloonjääminen). Potilaat elossa ja potilaat, jotka kuolivat ulkopuolisista syöpään liittyvät syyt sensuroitiin. Survival tietoja päivitettiin helmikuussa 2008. eloonjäämistä arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmä [30]. Yhden muuttujan eloonjäämisen analyysit tehtiin käyttäen Wilcoxonin ja log-rank ja monimuuttujatestit regressio kanssa Coxin malli [31]. Coxin malli analyysi on kirjoittanut koodaus Boolen tiedot kaikki muuttujia, saavutti 0,20 p tasolla tulosten perusteella on yhden muuttujan analyysin. Jokaisen muuttujan suhteellinen vaara oletusta testattiin graafisesti. Survival analysoitiin käyttämällä SAS-ohjelmistopaketti.

Tulokset

Serum HE4 potilailla, joilla on NSCLC ja hyvänlaatuinen keuhkosairaus

Data väestöön väestötieteen ja tautitiedoista esitetään taulukossa 1. Seerumin HE4 vaihteli 26-356 pmol /l (mediaani = 50 pmol /l), joilla on hyvänlaatuinen keuhkosairaus (valvonta) ja 33-861 (mediaani = 98 pmol /l) potilailla, joilla NSCLC (taulukko 2) . Alue ROC-käyrän alla (AUC), joka määrittää yleistä kykyä merkki erottamaan valvontaa ja potilaiden, oli 0,78 (95%: n luottamusväli (CI) [,74-,82]) ja oli tilastollisesti erilainen kuin erotteluanalyysi puolittaja (z testi:

P

0,0001; kuvio 1). Arvioitu HE4 herkkyys vs spesifisyys mukaan eri cut-off on esitetty tiedot (S1 taulukko). Youdenin indeksi J (ero todellisen positiivisen ja vääriä positiivisia) oli 0,52 ja liittyi cut-off-arvo 53 pmol /l (95% CI [50-67]), joka vastaa spesifisyys 91% ja herkkyys 61%. Tämä kynnys osoitti paras herkkyys-spesifisyyden suhteen diagnostisen ympäristössä.

På kaksisuuntainen Z-testi.

Korrelaatio kliinis-patologinen ominaisuudet

Seerumin HE4 tasoa merkittävästi erilainen mukaan suorituskyvyn tila (p 0,0001), TNM (p 0,0001), imusolmukestatuksesta (p = 0,047) ja laihtuminen (p = 0,0001) (kuvio 2). HE4 ja CYFRA 21-1 seerumin tasot korreloivat heikosti (Spearmanin kerroin r = 0,31, p 0,0001) N: o eroa HE4 arvojen havaittiin kolmen histo-patologinen alaryhmiin (p = 0,1325, tuloksia ei ole esitetty).

Seerumin HE4 tasoa merkittävästi erilainen mukaan suorituskyvyn tila (A), TNM (B) ja imusolmukestatuksesta (C) ja laihtuminen (D)

HE4 ja selviytymisen

tuolloin analyysin, vähintään seurannan neljän vuoden ja kaksi kuukautta, 320 kuolemantapausta (92%) oli kirjattu joista 302 (87,3%) olivat syöpään liittyvien. Seitsemän potilasta (2,0%) menetettiin seurata ja mediaanielossaolosta koko väestön oli 36,4 viikkoa (30-45,6 viikkoa). TNM ja imusolmukestatuksesta oli kaksijakoinen (T1-2 vs. T3-4 ja N0-1 vs. N2-3 vastaavasti) noudattamaan suhteellisen vaaran oletusta. Biologinen ja kliiniset piirteet, joilla on merkittävä ennustetekijöiden vaikutus, joka perustuu yhden muuttujan analyyseihin, on lueteltu taulukossa 3. Niistä oli monia tunnettuja ennustetekijöiden vaikuttavat tekijät, mukaan lukien CYFRA 21-1 [36]. Seerumi HE4 analysoitiin käyttämällä kahta erilaista kynnysarvot: 53 pmol /l diagnostinen cut-off ja 140 pmol /l, koska tämä on eniten käytetty cut-off kirjallisuudessa. Monimuuttuja-analyysi on esitetty olevat tiedot S2 Taulukko. Coxin suhteellista riskin malliin, riippumaton tekijöitä huono tulos näyttäisi pitkälle, huono suorituskyky, laihtuminen, korkea leukosyytit laskea ja korkea seerumin NSE, CYFRA 21-1 tai HE4 (kuvio 3). Potilailla, joilla on hoitoa seerumin HE4 korkeampi kuin 140 pmol /l oli lyhyempi eloonjäämiseen verrattuna potilaisiin, joilla ennen hoitoa tason ≤ 140 pmol /l. Tarkemmin sanottuna mediaani elinaika oli 17,7 viikkoa (95% CI, 11,9-24,9) potilaille, joiden seerumin HE4 yli 140 pmol /l ja 46,4 viikkoa (95% CI, 38,6-56,3) potilaille, joiden seerumin HE4 ≤ 140 pmol /l [HR: 1,48 (95% CI, 1,12-1,95) korkean HE4; oikaistu

P

= 0,0057] (kuvio 4).

HR: riskisuhde; NSE: hermosolu enolaasin; PS: performance status

Kaplan Meier konstruoitiin ottaen huomioon koko väestön selviytymistä. MOS: kokonaiselinajan mediaani; CI: luottamusväli

Keskustelu

Tämä tutkimus osoittaa, että korkeat HE4 tasoja seerumissa liittyvät huono NSCLC ennustetta potilaille, joilla on korkea seerumin HE4 ennen hoitoa oli lyhyempi selviytymistä. Tunnettu epäsuotuisa kliinisiä piirteitä, kuten pitkälle, huono suorituskyky ja positiivinen imusolmukestatuksesta siihen liittyi korkea HE4 tasolla. Koska nämä tautitiedoista ovat myös ennustetekijöiden tekijöihin voisi hypothesize joka HE4 toimii korvikkeena muuttuja, kun eloonjäämisen analysoidaan. Kuitenkin Cox mallissa korkean HE4 taso oli itsenäinen ennustetekijöiden tekijä. Rinnalla että HE4 voi erotella alaryhmä sairastavien potilaiden lyhyempiä selviytymisen, sen ennusteen arvioinnissa viittaa siihen, että HE4 eritys saattaa olla merkitystä NSCLC etenemisen, kuten munasarjasyöpä [37].

HE4 on kasvain merkki lähinnä tutkittu potilailla, joilla on munasarjasyöpä. Tämä glykoproteiini on myös osa luontaisen immuunijärjestelmän keuhkojen ja hengitysteiden ja edellisessä tutkimuksessa ehdotettiin, että seerumin HE4 voisi olla merkkiaine NSCLC [27,28,29,38].

Vertasimme HE4 tasolla diagnoosi potilailla, joilla on NSCLC tai keuhkojen hyvänlaatuinen sairauksia. ROC-käyrä, rakennettu käyttäen herkkyys-spesifisyyden suhteen, osoitti hyvä tarkkuus. Optimaalisella rajakohta 53 pmol /l, määritettiin Youdenin indeksi J, seerumi HE4 esitti herkkyys 91% ja spesifisyys 61%. Tuloksemme ovat hieman erilaiset kuin raportoitu tutkimuksessa Iwahori et al. [28], joka sai aikaan ROC-AUC 0,988. Tämä ristiriita selittyy eri kontrollipopulaatioissa käytetään kahdessa tutkimuksessa (terve väestö työn Iwahori et al ja joilla on hyvänlaatuinen keuhkosairaus tutkimuksessamme). ROC-AUC 0,78 suuresta väestöstä voidaan pitää todennäköisemmältä diagnostisessa ympäristössä. N oletettu hyödyllisyys seerumin HE4 valitsemiseksi ehdokkaita pienellä annoksella laskettu-tomografia seulontaohjelmilla ansaitsee lisätutkimuksia.

Aiemmin on ehdotettu, että seerumin HE4 herkkyys vaihtelee sukupuolten välillä [38]. Liiallinen edustus Miespotilaiden tutkimuksessamme (89,9%) esti mahdollisen vahvistuksen tämän havainnon. Osuus SQC kohti kuin SQC tutkimuksessamme heijastaa keuhkosyövän taksonomian ulkopuolisissa valittujen Euroopan valkoihoinen väestö. Lisätutkimukset muulla väestöllä heijastaa tarkemmin nykyisen NSCLC epidemiologian (ts lisääntyvä adenokarsinooma ja keuhkosyöpä naisilla) tarvitaan. Huomiota tulisi kiinnittää vaikutuksen iän ja munuaistoiminnan HE4 seerumin tulevissa tutkimuksissa.

Tutkimuksemme takautuvasti analysoitiin biologisista ja kliinisistä muuttujat 346 potilasta NSCLC tarkoitetun toimielimemme vähintään seuranta neljä vuotta ja kaksi kuukautta. Nämä tulokset vahvistavat oletetun hyödyllisyyttä tämän uuden prognoosi- merkki ja sen suhteellinen paikka suhteessa avaimen ja nykyisin käytössä muuttujat (so suorituskykyluokan, TNM ja muut merkit, kuten CYFRA 21-1 ja NSE). CYFRA 21-1, laajasti kuvattu NSCLC markkeri, oli samanaikaisesti arvioitiin tässä tutkimuksessa ja korkea esikäsittely CYFRA 21-1 tasoa pidettiin itsenäisenä ennustetekijöiden merkki. Yhdenmukaiseen riskisuhteita korkean CYFRA 21-1 taso tässä työssä (1,646; 95% CI, 1,283-2,113) ja enemmän asukkaita (1,41) tutkimuksen julkaisimme aiemmin tukea luotettavuuteen näiden selviytymisen analyysien [39].

Yhteenvetona korkea seerumin HE4 tasolla diagnoosi on itsenäinen tekijä huonon ennusteen NSCLC.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Arvioitu HE4 herkkyys vs spesifisyys.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0128836.s001

(DOC)

S2 Taulukko. Monimuuttujamenetelmin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0128836.s002

(DOC) B

Kiitokset

Tutkimus tukivat avustusta Fujirebio Diagnostics. Kirjoittajat haluavat kiittää professori Jean Pierre Daurès, vanhempi tilastotieteilijä, saat hyödyllisiä keskusteluja ja olemme kiitollisia jäsen Viglianti suorittaneen analyysi.