Krooninen sairaus

tiivistelmä

Syöpä aloittamista, etenemistä, ja syntyy Lääkeresistenssin ohjaavat geneettisen ja /tai epigeneettiset muutokset, kuten pistemutaatioita, rakenteellisia muutoksia, DNA: n metylaation ja histonimodifikaation muutoksia. Nämä muutokset voivat antaa edullista, vahingollisia tai neutraaleja vaikutuksia mutatoituja soluja. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että solut kätkeminen kaksi erityistä muutokset voivat syntyä vakiokokoiseen väestö jopa ilman välitila, jossa solut kätkeminen vain ensimmäinen muutos valtaavat väestön tätä ilmiötä kutsutaan stokastisia tunnelointi. Täällä tutkimme stokastisen Moran mallia, jossa kaksi muutoksia esiin solupopulaatiosta kiinteän koon. Olemme kehittäneet uuden lähestymistavan tarkoitus esitellä evoluution dynamiikkaa stokastisen tunnelointi kahden mutaation. Mietimme skenaarioissa suurten mutaationopeudet ja erilaiset kunto-arvot ja validoitu tarkkuutta matemaattinen ennusteiden tarkka stokastisen tietokonesimulaatioiden. Meidän teoria on sovellettavissa tilanteisiin, joissa kaksi muutokset ovat kertyneet vakiokokoiseen populaatio binary jakautuvien solujen.

Citation: Haeno H, Maruvka YE, Iwasa Y, Michor F (2013) Stokastinen Tunneling of Two mutaatioiden populaatiossa syöpäsoluja. PLoS ONE 8 (6): e65724. doi: 10,1371 /journal.pone.0065724

Editor: Frank Emmert-Streib, Belfastin yliopisto, Iso-Britannia

vastaanotettu: 19 joulukuu 2012; Hyväksytty: 26 huhtikuu 2013; Julkaistu: 26 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Haeno et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat NCI. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Genetic ja epigeneettiset muutokset signalointireittien, DNA korjausmekanismit, solusyklin ja apoptoosin johtaa epänormaaliin lisääntymiseen, kuolema, muuttoliike, genomin vakautta, ja muut käyttäytymistä solujen, jotka voivat johtaa puhkeamiseen ja etenemiseen syöpä [1]. Esimerkiksi homotsygoottisia inaktivaatio RB1 geeni aiheuttaa lapsuusiän silmäsyöpä retinoblastoomaa [2]. Samoin välisen translokaation kromosomien 9 ja 22 johtaa luomiseen BCR-ABL fuusio onkoproteiinin johtaen kroonisen myelooisen leukemian [3], [4]. Epigeneettisiä muutoksia voi myös aiheuttaa poikkeavuuksia geeni- ekspressio syöpäsoluissa [5]. Lisäksi lääkeresistenssin syöpäsoluissa hankitaan geneettinen ja /tai epigeneettiset muutokset: in kroonisen myelooisen leukemian, esimerkiksi yhdistelmähoito imatinibin (Gleevec, STI571) ja dasatinibi (BMS-35482) usein epäonnistuu syntymistä on vain yksi tai kaksi geneettisiä muutoksia sisällä tyrosiinikinaasidomeeniin BCR-ABL [6].

Vaikka kokeelliset tutkimukset ovat tunnistaneet tiettyjä (epi) geneettisiä muutoksia ja niiden vaikutuksia syövän etenemiseen ja lääkeresistenssi, matemaattinen tutkimukset ovat edellyttäen oivalluksia miten kasvainsoluihin kerääntyä sellaisia ​​muutoksia aikana tuumorigeneesin. Vuonna 1950, monivaiheinen teoria syövän ehdotettiin kun Nordling, Armitage ja Doll, ja Fisher tutkittiin ikäjakauma syövän ilmaantuvuus matemaattisilla lähestymistapoja [7], [8], [9]. Vuonna 1971 Knudson paljasti, hyödyntämällä tilastotiedot retinoblastoomaa esiintymisestä, että kaksi osumaa ”anti-onkogeenin” ovat nopeutta rajoittavaa vaihetta tässä sairaudessa [2]; Tämän geenin tunnistettiin myöhemmin tuumorisuppressorigeenin RB1 [10]. Viime vuosina biologinen tietoa populaatiodynamiikkaa ja molekyylitason mekanismeja tumorigeneesin, invaasio, ja terapeuttisia vastus on sisällytetty matemaattiset mallit; Esimerkiksi kudoksen rakenteisiin erityisesti syövän tyypit [11], [12], [13], [14], [15], [16] ja kehittymistä lääkeresistenssin syöpäsoluissa [17], [18], [ ,,,0],19] katsottiin.

paljon työtä on omistettu selvittämiseen dynamiikkaa kasaantua kaksi (epi) geneettisten muutosten asukkaan kiinteän määrän soluja. Teoria, joka paljastaa dynamiikka kertyminen kaksi mutaatioiden populaatiossa on hyödyllinen ennustettaessa ilmaantuvuuden riskiä ja pahenemisnopeuden syöpäsolujen, ja myös kinetiikka lääkeresistenssin. Lisäksi, teoria voidaan laajentaa monimutkaisempia tapauksia, joissa on enemmän kuin kaksi spesifisiä mutaatioita rooli pahanlaatuisia leesioita. Vuonna 2003 Komarova et al. [20] johdettujen analyyttisiä ratkaisuja stokastisten mutaation-valinta verkkojen kanssa olettaen, että suurimman osan ajasta, solupopulaation on homogeeninen suhteessa asiaan mutaatioita. Ne määritellään stokastinen tunnelointi tapauksen, jossa solut kaksi mutaatiota ilmenevät linjana solujen kätkeminen yhden mutaation; Jälkimmäisessä lopulta menee sukupuuttoon sijasta päästä kiinnitys. He esiintyivät tarkkaa analyysiä olemassaolosta stokastisten tunneleita ja nimenomaan laskettu määrä tunnelointi [20]. Vuonna 2004 Nowak et al. [21] laskettu todennäköisyys ajan funktiona, että ainakin yhden solun, jossa on kaksi inaktivoidun alleelin kasvainsuppressorigeenin on luotu. He löysivät kolme erilaista kineettiset lait: pienissä, väli-, ja suuret populaatiot, kesti, vastaavasti, kaksi, yksi, ja nolla nopeutta rajoittava vaiheita inaktivoimiseksi tuumorisuppressorina. He myös tutkittu vaikutusta kromosomi- ja muiden geneettisten epävakauteen. Pienet vauriot ilman geneettinen epävakaus tarvitaan hyvin pitkään inaktivoimiseksi seuraavaan APT, kun taas saman vaurioita geneettinen epävakaus aiheutti paljon suurempi riski syövän etenemisen [21]. Iwasa et ai. [22], samana vuonna, johdettujen nimenomaista tunneloinnin korko tilanteita, joissa solujen yksi mutaatio olivat neutraaleja tai epäedullinen verrattuna villityypin soluihin, joissa solujen kaksi mutaatiota, jolla on suurin kunto. Analyyttinen ratkaisut tarjosi erinomaisen sovi tarkka stokastisen tietokonesimulaatioiden [22]. Vuonna 2005 Weinreich ja Chao [23] kehitti analyyttisen lauseke kriittisen populaation koko, joka määrittää rajan järjestelmän peräkkäisten tallennuksen kaksi mutaatiota ja että yhtäaikaisten kiinnittäminen on Wright-Fisherin malliin; ne tutki myös vaikutusta rekombinaation tätä ilmiötä [23]. Vuonna 2008 Schweinsberg tutki odotusaika useita mutaatioita syntyy, kun kunnon muutos myönnetty kukin mutaatio on vähäinen; eli. kun mutaatiot ovat neutraaleja [24]. Lynch tutkittu keskimääräinen aika kiinnitykseen kahden mutaation ja vaikutukset rekombinaation tätä prosessia laaja valikoima väestöstä kokoja [25]. Weissman, et ai. [26] ja Altland et ai. [27] analysoidaan miten rekombinaation vaikuttaa odotettavissa aikaa saavuttaa kiinnitykseen kahden mutaation olettaen, että väli- solutyyppejä ovat epäedullisia.

Vuonna 2009 Weissman et al. [28] laskettu määrä stokastisen tunnelointi funktiona mutaation hinnat, väestön koko ja kunto, väli- väestön kätkeminen vain yksi mutaatio Wright-Fisherin malli. He havaitsivat, että kun väli- populaatiot olivat lähellä neutraalia verrattuna villityypin soluihin, niin stokastista tunnelointi helposti syntyi suuri väestö. Pienissä populaatioissa kuitenkin stokastisia tunnelointi oli paljon vähemmän todennäköisesti ilmenee [28]. Myöhemmin Proulx käyttää alkeis analyysimenetelmiä stokastisten prosessien johtamiseen todennäköisyys tunneliasiantuntijoita raja suurelle joukolle kokoja sekä Moran ja Wright-Fisher malleja. Hän totesi, että todennäköisyys stokastisten tunneloinnin oli kaksi kertaa niin suuri, että Wright-Fisherin malliin kuten Moran malli [29].

Lopuksi diffuusio likiarvojen edustavat myös käyttökelpoinen menetelmä kuvataan kehitysprosessia kasaantua mutaatioiden suuri populaatio soluista olettaen heikkojen valinta [30]. Vuonna 2009 Lehmann ja Rousset’n [31] tutki monen lokuksen fiksaatio todennäköisyydet alle mielivaltainen vahvuudet valinnan Wright-Fisher mallia käyttämällä työkaluja diffuusio arvioita. He osoittivat, että tällainen kiinnitys todennäköisyydet voidaan ilmaista valintaan kertoimien painotettuna keskiarvona ensimmäisellä kohdat aikoina geeniesivanhemmas- suvusta yksittäisessä kantaisä. Ne levitetään sitten näitä tuloksia tutkia Hill-Robertson Interference eli stokastinen tunnelointi solulinjojen [31].

Huolimatta runsaasti kokeiluista dynamiikkaa stokastisen tunnelointi kahden mutaatioita sisältävien solujen populaatiot, useita kriittisiä kysymykset jäävät. Esimerkiksi tällä hetkellä saatavilla lähestymistavat eivät tarjoa tarkkoja ennusteita tilanteisiin, joissa mutaatio hinnat ovat suuria. Tällaiset tilanteet, kuitenkin, ovat tärkeitä, kun otetaan huomioon mutaatio kertyminen syöpäsoluissa, koska monet kasvaintyypit näytteille mutaattori- fenotyypit [32] – [37]. Lisäksi nykyiset menetelmät eivät ota huomioon kaikki mahdolliset kunto vaikutuksia yksittäisten solutyyppien – kuten lisääntynyt kunnon solujen yhden mutaation verrattuna niihin nolla tai kaksi mutaatiota.

Tässä tutkimuksessa selvitimme nämä skenaariot tarjota yleinen kuvaus stokastinen tunneliasiantuntijoita tuumorisolupopulaatioon vakio koko. Tällainen malli kuvaa monia tilanteita, jotka tulevat esille kasvaimien synnyn kuten dynamiikka syövän aloittamisesta alkaen soluosastoon terveen kudoksen sekä kroonisessa vaiheessa syövän etenemisen [21], [38]. Suunnittelimme kolme tapaa laskea todennäköisyys olemassaolon homogeenisen solupopulaation, jotka kaikki satama kahden mutaation, mielivaltaisella ajanhetkellä. Yksi menetelmä osoitti tarkka istuvuus kaikkia tilanteita numeeristen simulaatioiden, mutta oli suuria laskennallisia kustannuksia. Toinen menetelmä oli erittäin hyvä istuvuus pieniä laskennallisen kustannus; kuitenkin, ennustukset olleet tarkkoja tapauksissa, joissa solut kaksi mutaatiota oli sama kunto kuin villityypin soluissa. Viimeinen menetelmä tuotti tarkkoja tuloksia jälkimmäisessä tilanteessa neutraali kunto. Hyödyntämällä paras tapa kunkin parametrin kunnossa, saimme tarkka approksimaatio todennäköisyys homogeenisen solupopulaation kaksi mutaatiota ajan.

Methods

Matemaattinen malli

Tarkastellaan asukkaan

N

toistoon solujen lisääntyvissä mukaan Moran [39]. Yksi alkeis aika vaihe tässä prosessissa muodostuu solunjakautumisen ja solukuoleman. Kunkin jako tapauksessa solu valitaan sattumanvaraisesti verrannollinen kunto; jako tapahtuma voi tuottaa mutatoitunut tytärsolu pienellä todennäköisyydellä. Jokaisesta kuolemaan tapauksessa yksi solu on valittu sattumanvaraisesti väestöstä. Kokonaismäärä solujen,

N

, on vakio ajan. Nämä solut voivat kerääntyä (epi) geneettiset muutokset ja /tai rakenteellisia genomista muuttuu; nämä ovat yhteisesti nimitystä ”mutaatiot”. Tarkastellaan kolmen tyyppisiä soluja: ne, jotka saavat mutaatioita, merkitään tyyppi-0-solut, ne, jotka saavat ensimmäisen sekvenssin kaksi mutaatiota, merkitään tyyppi-1-soluissa, ja ne, jotka saavat sekä mutaatioita, merkitään tyyppi-2-soluissa. Aluksi väestö koostuu kokonaan tyypin 0-solut; nämä solut ovat suhteellisen kunto (eli kasvu). Jokaisen tyypin 0 solunjakautumisen tyypin-1 solu voi syntyä todennäköisyydellä sama mutaatio korko. Kunnon tyypin-1-soluja saadaan. Lopuksi tyypin 2 solu voi syntyä todennäköisyydellä kohti tyypin 1 solujen jakautumista ja on kunto. Oletetaan, että ei ole takaisin mutaatio, koska mutaatio, joka juuri kääntää toiminnallisen muutoksen aiheuttanut tietty mutaatio on harvinaista verrattuna mutaatio, joka aiheuttaa fenotyypin muutoksen. Aika mitataan yksiköissä solunjakautumisten. Lopulta tyypin 2 solut näkyvät ja voi tulla hallitseva väestössä; tämä tapahtuma edustaa kehitystä mukautuva soluja.

Aiemmissa tutkimuksissa [20], [22], kolme valtiota homogeenisen populaation harkittiin: valtiot, joissa kaikki solut väestöstä tyyppihyväksynnän 0, tyyppi 1 tai tyypin 2 (kuva 1a). Kirjoittajat jälkeen arviolta dynamiikkaa kiinnitys ja tunnelointi heterogeeninen populaatio käyttäen tallennuksesta todennäköisyyttä ja tunnelointi nopeudella. Tämä lähentäminen on kuitenkin laiminlyö aika ulkonäkö mutatoitunut solu sen kiinnittäminen sekä vaikutukset ylimääräisiä mutaatiotapahtumaa aikana kunnes tallennuksesta; tämä valinta tehtiin johtuen havainnosta, että odotusaika uusien mutaatio on tavallisesti paljon pidempi kuin aika fiksaatio parametrin joiden katsotaan. Joissakin tilanteissa, jotka tulevat esille tuumorigeneesin kuitenkin näitä vaikutuksia ei voida jättää huomiotta – varsinkin kun mutaatio hinnat ovat suuria. Näissä tapauksissa aiemmin johdettu approksimaatio ei anna tarkkaa sopivaksi tarkka ratkaisu järjestelmän. Meillä on siis tavoitteena harkita evoluution dynamiikka kaksi mutaatiota, joka kertyy heterogeeniseen populaatioon kuvattuja menetelmiä käyttäen seuraavassa (kuva 1b).

Paneeli a esittää aiemmin julkaistu lähestymistapaa kuvataan evoluution dynamiikkaa kaksi mutaatiota vakiokokoiseen solupopulaatio; vain siirtymät homogeeninen populaatiot pidetään. Paneeli b näyttää meidän uusi lähestymistapa, joka kattaa harkitsee siirtymien heterogeenisen populaation yksityiskohtaisesti.

Monte-Carlo simulaatiot

kantaesityksensä Monte-Carlos simulaatioita mallin kuvaavat edellä . Merkitse lukumäärä tyyppi-0, tyypin 1 ja tyypin 2 soluissa

n

0,

n

1 ja

n

2, vastaavasti. Aika mitataan solunjakautumissykliä. Jokaisen aikayksikkö, yhden solun jakautumista ja yhden solun kuoleman tapahtuma esiintyy vakion kokonaislähetystehon ylläpitämiseksi solujen määrä. Eräällä aika-askel, todennäköisyys sille, että solunjakautumisen kunkin solutyypin annetaan bywhile todennäköisyys solun kuoleman kunkin solutyypin annetaan

Alkuehto annetaan ja. Suoritimme 100000 kulkee kunkin parametriryhmän ja saatu osa tapauksista, joissa väestö koostuu kokonaan 2-tyypin soluja tietyllä hetkellä.

Uudella tavalla

laajensimme aiemmin saatuja tulokset [22] tarkasti kuvata tilanteita, joissa mutaatio hinnat ovat suuria harkitsemalla yksityiskohtainen tilojen välisten siirtymien sisällä heterogeeninen populaatio. Ilmi, ja vastaavasti todennäköisyydet hetkellä

t

että järjestelmä muodostuu yksinomaan tyypin 0, tyypin 1 ja tyypin 2 soluja. Sitten dynamiikka väestön voidaan kuvata eteenpäin Kolmogorov differentiaaliyhtälöt: (1a) (1b) (1 c) B

Nopeus, jolla väestö siirtymät tyyppihyväksynnän 0 tyypille 1,

, saadaan (2) Tässä merkitsee tallennuksesta todennäköisyys yhden tyypin 1 solu asukkaan

N

-1 tyypin 0 solujen ja annetaan (3) B

Olemme sisällyttäneet vaikutusta mutaatiovauhdin tallennetta todennäköisyys sillä, tilanteissa, joissa on hyvin suuri, lisäksi mutaatiot voivat esiintyä kiinnitys entisen linjaa. Jos siis joka on peräisin aikaisemmin [20].

tunnelointi korkoa, eli nopeus, jolla väestö siirtymät tyyppihyväksynnän 0 tyypille 2 ilman kiinnittymistä tyypin-1-soluissa,

b

, saadaan (4) Tässä tarkoitetaan todennäköisyys kuin ulkonäkö tai lakkaamista uudenlaisen-2 sukua

i

type-1-soluissa. Kanssa ja voi numeerisesti laskea seuraavasta yhtälöstä: (5) Tässä. Sekä yhtälöitä ja me myös mutaatiotapahtumaa, mikä voi lisätä tai vähentää suhteellinen kunto kunkin solutyypin. Katso [22] yksityiskohtaisen johtaminen.

Seuraavaksi, voimme miettiä seuraavaa määrä: Sitten meillä on (6) Jos oletetaan (7) missä, niin meillä on (8) Ottamalla derivaatta eq. (6) ja (8), saadaan Eq. (1). Yhtälö 1 ei enää pidä, mutta kun toinen mutaatio nopeus, on erittäin suuri, koska yhtälö 7 ei pidä. Siksi olkaamme seuraavaksi laskea heterogeeninen populaatio tyypin 1 ja tyypin 2 soluja.

Tarkastellaan

N

+1 todetaan, että on luokiteltu useissa tyypin 2 soluissa,

k =

0, 1, 2, …,

N

. Koska olemme kiinnostuneita tilanteen ilmaantumisen jälkeen tyypin 1 solujen määrä tyypin 1 solut tulee

N

–

k

. Sitten siirtyminen todennäköisyydet annetaan (9a) (9) (9c) ja

k =

1, 2, …,

N

-1. Sillä

k =

0, meillä on. Huomattava, että siirtyminen todennäköisyys sisältää toisen mutaation korko, joka on yleensä laiminlyöty johtuvat tallennuksesta todennäköisyys Moran prosessissa johtuen oletus hyvin pieni mutaatio korko. Sitten katsomme seuraavat määrät: (10) missä

k

= 0, 1, 2, ….,

N

. Siksi meillä on (11) Määritelmän meillä reunaehto, ja alkuehtona, sillä

k

= 1, 2, 3, …,

N

-1. Sitten saadaan seuraava taaksepäin yhtälö: (12) Ottamalla rajana, meillä on (13) On huomattava, että yhtälöstä. (1a) ja olemme. Asetamme toinen termi yhtälön. (6), kuten (14) Tässä vuodesta. Lopuksi, meillä on (15) Laskemalla derivaatta Eq. (14) meillä on (16) Eq. (15) tarjoaa hyvän ennusteita kaikki alueet mutaationopeudet ja suhteellinen kunto arvot mutatoitunut solujen, paitsi silloin, kun tyypin 0 ja tyypin 2-solut ovat neutraaleja () ja suhteellinen kunnon 2-tyypin soluissa on pienempi kuin tyyppihyväksynnän 0-solut (kuvio S2). Vaikka tämä menetelmä toimii laajalla parametrin alueella, jotta tutkia parametrin alueille, joilla sitä ei ole tarkasti ennustaa tarkkaa dynamiikkaa, pidämme kahta vaihtoehtoista menetelmää.

systemaattinen laskennan kaikkien siirtymien

Anna Merkitään valtion järjestelmän, jossa määrä tyypin 1 ja tyypin 2 solut ovat

i

ja

j

, vastaavasti. Valtio rajoittuvat seuraavat ehdot:,, ja. Järjestelmä lopulta imeytyä tilaan, joka osoittaa, että tyypin 2 solut ovat saavuttaneet kiinnityksen (eli 100% taajuus) populaatiossa. Kiinnitykseen todennäköisyys 2-tyypin soluja kustakin tila määritetään sitten käyttämällä taaksepäin laskenta. Sillä

i =

0, 1, 2, …,

N

, ja

j =

0, 1, 2, 3, …,

N

, täytä

i

+

j

≤

N

, pidämme todennäköisyys,, että tyypin 2 solut ovat saavuttaneet kiinnittäminen ennen aika

t

alkaen valtion. Reunaehto annetaan (17a), kun taas alkuehdon annetaan (17b) (17 c) B

Tarkastellaan seuraavaksi tilasiirtymät ja johtaa uusiutumisen kaavat. Lyhyen aikavälin, on olemassa kuusi siirtymät:

[1] Siirtymä ja tapahtuu, kun tyypin 0 solu kuolee ja korvataan tyypin 1 solu. On olemassa kaksi tapaa näin tapahtuisi: (i) A-tyypin 0 solu voi kuolla ja tyypin 1 solu voi jakaa (ilman muuntuva synnyttää tyypin-2 cell) tai (ii) tyypin 0 solu voi kuolevat ja tyyppi-0 solu voi jakaa ja muuntua uudentyyppiseen-1 solun. Sitten siirtyminen todennäköisyys annetaan. Tässä edustaa todennäköisyyttä kuoleman tyypin 0 solu lyhyellä aikavälillä, edustaa todennäköisyys määrän lisäämistä tyypin-1-soluissa, ja antaa käänteisen koko reaktionopeutta.

[2] siirtymä on tapahtuu, kun tyypin 1 solu kuolee ja korvataan tyypin 0 soluun. Todennäköisyys tämä tapahtuma on antanut.

[3] Siirtymä ja tapahtuu, kun tyypin 0 solu kuolee ja joko tyypin 2 solu jakautuu tai tyypin 1 solu jakautuu, jossa mutaatio, jossa nousta uudentyyppinen-2 cell. Siirtyminen todennäköisyys tapahtuman annetaan.

[4] Siirtymä ja tapahtuu, kun 2-tyypin solu kuolee ja korvataan tyypin 0 soluun. Tämä todennäköisyys on tämän tapahtuman antama.

[5] Siirtymä ja tapahtuu, kun 2-tyypin solu kuolee ja joko tyypin 1 solu jakautuu ilman mutaatiota tai tyypin 0 solu jakautuu kanssa mutaatio . Siirtyminen Todennäköisyys tähän tapahtumaan saadaan.

[6] Siirtymä ja tapahtuu, kun tyypin 1 solu kuolee ja joko tyypin 2 solu jakautuu tai tyypin 1 solu jakautuu mutaatiosta. Siirtymisen todennäköisyys tälle tapahtumalle saadaan.

Lisäksi, on olemassa mahdollisuus, ettei siirtyminen tapahtuu lyhyellä aikavälillä; todennäköisyys ei tapahtuman saadaan jommasta miinus summa kaikkien siirtymisen todennäköisyydet edellä kuvatulla tavalla.

Kun otetaan huomioon nämä tilojen välisten siirtymien, meillä on seuraava rekursiokaavaa: (18) B

vasemmalla puolella Eq. (18) tarkoittaa kiinnitystä todennäköisyys tyypin 2 solun sisällä aikavälillä Δ

t

, koska alkutila.on. Oikea puoli koostuu polkujen mukaan tyypin tapahtuman aikana lyhyen ajan. Laskemalla rajana, meillä on (19) B

Käyttämällä alkuehdon Eq. (17b) ja Eq. (17c), ja reunaehto Eq. (17a), voimme numeerisesti määrittää, mikä edustaa kiinnitys todennäköisyys tyypin 2 soluissa, kunnes aika

t

populaatiossa alkaen

N

type-0-solut (kuva S1). Vaikka tämä menetelmä antaa tarkkoja tuloksia, tarvittava aika numeerisen laskennan eli yhtälöitä, kasvaa joka kertoma tavalla kuin väestön koko kasvaa; Toisaalta, se kasvaa lineaarisesti ensimmäisessä menetelmässä. Siksi tämä menetelmä ei sovellu määrittämiseen dynamiikka suuressa populaatiossa.

Simulaatio lähestymistapa neutraali asia () B

Analyyttinen kaava käyttäytymistä kuvaavien järjestelmä voi palvella useita tavoitteet. Yksi tärkeä tavoite on kyky saada nopeasti ennusteen odotetut tulokset prosessin, tarvitsematta varsinaisesti suorittavasta prosessi – olipa se on kokeellinen prosessi tai Monte-Carlo simulointi edustavat suurta laskennallista taakkaa. Tämä tavoite voidaan myös saavuttaa lähentämällä aikaa vievää Monte-Caro simulointi toisen Monte-Carlo simulointi, joka on paljon vähemmän laskennallisesti kalliita. Vaikka kaksi simulaatiot eroavat, sitä nopeammin yksi voi silti olla hyvä lähentämisestä hitaammin yksi. Huomaa, että käyttö Wright-Fisher mallia tässä yhteydessä yksinomaan palvelee lisätä laskentanopeuteen meidän simulointi, ja on näin ollen tarkoitus olla likiarvon Moran malliin. Wrightin-Fisherin malli oli

ei

käyttöön tutkia vaihtoehtoisen väestö malli, mutta sen sijaan käytettiin likiarvona malliin tutkittavana (Moran malli) vain.

Tässä esittelemme käyttöä tunnelointi prosessin Wright-Fisher puitteet approksimaatio tunnelointi prosessi Moran puitteissa. Vuonna Moran puitteissa, jokainen sukupolvi koostuu

O

(

N

) satunnainen vaiheet, kun taas Wright-Fisher puitteet, määrä satunnaistetun askelta kohti sukupolvi on riippumaton

N

. Sen sijaan, se riippuu vain useita eri solutyyppejä, koska on tarpeen ainoastaan ​​tuottaa jälkeläisten lukumäärä kutakin on seuraavan sukupolven, ja tämä voidaan tehdä yhdessä.

suoritetaan Wrightin -Fisher Monte-Carlo seuraavalla tavalla. Tietyllä hetkellä

t

valtion järjestelmän kuvataan vektori

n

(

t

), jossa

n

0 on määrä tyypin 0 soluissa,

n

1 on määrä tyypin-1-soluja, ja n

2 on määrä 2-tyypin soluja. Joka sukupolven aika-askel, nykyinen väestö luo seuraavan sukupolven merkitään [

m

0,

m

1,

m

2] peräisin Multinomijakauma todennäköisyydellä vektorin. Uudesta jälkeläisten tyyppinen-0-soluja, binomijakautuneita numeron, jossa parametrit

m

0 ja

u

1, muuntua ja tullut tyypin-1-soluja, ja jälkeläisistä tyypin 1 soluja, binomijakautuneita numeron, jossa parametrit

m

1 ja

u

2, muuntua ja tullut tyypin 2 soluja. Prosessi alkaa

N

0 soluja tyypin 0 ja pysähtyy, kun yksi solutyyppi saavuttaa kiinnittäminen tai kun prosessi saavuttaa maksimaalisen ajan. Tietyn joukon parametriarvoja, 100000 kopiot Monte-Carlo tehtiin ja tallennuksesta todennäköisyys arvioitiin osa tapauksista, joissa 2-tyypin solut saavuttivat kiinnittäminen ajan

t

. Jotta vertailla Wright-Fisher prosessi Moran prosessi, väestön koko

N

0 sitten uudelleenskaalataan standardin skaalaus jakamalla keskihajonta jälkeläisten lukumäärä kunkin yksittäisen solun on , joka on Moran prosessissa. Näin väestö käytetyllä Wright-Fisher prosessi on.

Koska ensimmäinen menetelmä toimii hyvin ei-neutraali tapauksessa, me soveltanut Wright-Fisher approksimaatio vain neutraali tapauksessa. Yleensä Wright-Fisher prosessi on samanlainen kiinnitys todennäköisyydellä kuin Moran prosessi, ja siten se voi olla hyvä lähentämisestä Moran mallin. Tilanteissa, joissa kiinnitys todennäköisyys on hyvin pieni, ero näiden kahden prosessin kasvaa, mikä tekee tämän lähentäminen vähemmän tarkka; Kuitenkin näissä tilanteissa lähestymistapoja edellä kuvattujen lukemiin tarkkoja ennusteita.

Tulokset

Tässä tutkimuksessa laatu sovitus likiarvojen numeeriset tulokset tarkka stokastisen tietokonesimulaatioiden. Kuvio 2 näyttää sovitus ensimmäisen lähentäminen ja Monte-Carlo simuloinnin tulokset laajalla parametrin alue (kuva 2). Kuitenkin, kun kunnon arvo 2-tyypin solujen on sama kuin tyyppi-0-solut, tämä approksimaatio ei anna tarkkoja ennusteita (kuvio S1). Pidämme tätä parametri alueen tarkemmin myöhemmin. Kattava analyysi osoitti, että todennäköisyys tyypin 2 kiinnitys kasvaa, kun mutaatio hinnat ovat suuria ja kunnon 2-tyypin soluissa on suuri.

Kuvassa riippuvuutta todennäköisyydellä 2-tyypin solut kiinnitetään ajankohtana

t

eri tekijöistä. Tulokset Eq. (15) on merkitty käyrät ja välittömistä tietokonesimulaatioiden esitetään pisteillä. Tulokset numeeristen laskelmien on kytketty ja esitetty käyrä. Parametriarvot ovat; (A-i) ja; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), ja (g); (B), (e), ja (h); ja (c), (f), ja (i). (A-i) ympyrät ja ohut käyrät edustavat, kolmiot ja katkoviivat esittävät, ja tähdet ja rohkea viivat edustavat. (J-m), ja; (J) piireissä ja ohut käyrät edustavat ja, kolmiot ja katkoviivat esittävät ja; (K) piireissä ja ohut käyrät edustavat ja, kolmiot ja katkoviivat esittävät ja; (L) piireissä ja ohut käyrät edustavat ja, kolmiot ja katkoviivat esittävät ja sekä tähdet ja rohkea viivat edustavat ja; ja (m) kolmiot ja katkoviivat esittävät ja sekä tähdet ja rohkea viivat edustavat ja.

Lisäksi olemme havainneet, että on olemassa optimaalinen arvo kunto tyypin-1-soluissa, joka maksimoi fiksaatio todennäköisyys 2-tyypin soluja tietyllä ajanhetkellä. Jos kunto 2-tyypin solujen on sama kuin tyypin 0 solujen ja jos mutaatio hinnat ovat pieniä, niin optimaalinen arvo kunto tyypin-1-soluja tulee 1 (kuva 2c). Jos ensimmäinen mutaatio määrä on erittäin suuri, niin epäedullinen vaikutus ensimmäisen mutaation johtaa suurin todennäköisyys 2-tyypin kiinnityksen (kuvio 2a). Jos toinen mutaatio määrä on erittäin suuri, niin edullinen vaikutus ensimmäisen mutaatio johtaa korkein todennäköisyys 2-tyypin kiinnityksen (kuvio 2b-c). Jos kunto 2-tyypin solut on suurempi kuin tyypin 0 solujen optimaalisen kunnon tyypin 1 solujen välillä että tyyppihyväksynnän 0 ja 2-tyypin solujen useimmiten (kuvio 2d-f). Kuitenkin, kun ensimmäinen mutaatio määrä on erittäin suuri ja toinen mutaatio määrä on erittäin pieni, niin epäedullinen ensimmäinen mutaatio jälleen johtaa suurin todennäköisyys 2-tyypin kiinnityksen (kuvio 2d).

Lisäksi, kun toinen mutaatio määrä on erittäin suuri ja ensimmäinen mutaatio on alhainen, optimaalinen kunto tyypin-1-soluja tulee jopa suurempi kuin 2-tyypin soluja (kuvio 2d-f). Vaikka kunnon 2-tyypin solujen odotetaan olevan pienempi kuin tyypin 0 solujen kiinnitys voi silti esiintyä, kun populaation koko on pieni (kuvio 2g-i). Kun tyypin 2 solut ovat edullisia verrattuna tyypille 0 solujen taipumus optimaalisen kunnon tyypin-1-soluissa ei riipu eri arvoja väestön koon (kuva 2j-m). Kun aika lisääntyy, niin tallennuksesta todennäköisyys väestöstä kaksi mutaatiota lisää myös (tuloksia ei ole esitetty).

vieressä tutkineet ennustuksia vaihtoehtoinen menetelmä, joka määrittää kaikki siirtymät tilasta toiseen. Käyttämällä alkuehto Eq. (17b) ja Eq. (17c) ja reunaehto Eq. (17a), me numeerisesti määritetty, joka edustaa kiinnitys todennäköisyys tyypin 2 soluissa, kunnes aika

t

populaatiossa alkaen

N

type-0 solujen. Kuva 3 ja Kuva S2 näyttää sovitus vastaan ​​johtuu suoraan tietokonesimuloinnit Moran mallin laaja parametri alueen pienten väestön kokoa. Ennustukset saadaan tarkka sovitus simulaation tuloksia.

Kuvassa riippuvuutta todennäköisyydellä 2-tyypin solut vahvistettu aika

t

eri tekijöistä. Tulokset järjestelmällisen laskelmat,

W

(0,0,

t

), on merkitty kaarteissa ja välittömistä tietokonesimulaatioiden esitetään pisteillä. Parametriarvot ovat ja; ; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), ja (g); (B), (e), ja (h); ja (c), (f), ja (i). Piirit ja ohut käyrät edustavat, kolmiot ja katkoviivat esittävät, ja tähdet ja rohkea viivat edustavat.

Lisäksi teimme simulaatioiden avulla Wright-Fisher puitteet saamiseksi suunnilleen tulokset Moran mallin (ks vaihtoehtoinen menetelmä 2 edellä). Kuva 4 näyttää sovituksen tulokset Wright-Fisherin malli ja niitä on Moran mallin. Tämä menetelmä tarjoaa tarkan ennusteita varten tapauksissa, joissa kunnon 2-tyypin solujen on sama kuin kunnon tyyppihyväksynnän 0 soluissa.

Kuvassa riippuvuutta todennäköisyydellä 2-tyypin solut vahvistetaan aika

t

eri tekijöistä. Tulokset jonka Wright-Fisher kehystä on merkitty käyrät ja välittömistä tietokonesimulaatioiden esitetään pisteillä. Parametriarvot ovat ja; (A-c); (D-f); (G-i); (A), (d), ja (g); (B), (e), ja (h); ja (c), (f), ja (i). (A-i) ympyrät ja ohut käyrät edustavat, kolmiot ja katkoviivat esittävät, ja tähdet ja rohkea viivat edustavat. (J ja k); (J) piireissä ja ohut käyrät edustavat ja, kolmiot ja katkoviivat esittävät ja; (d,h,l,p,t,x,B,F).

doi:10.1371/journal.pone.0065724.s003

(TIFF)

Acknowledgments

The