Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Ihmisen papilloomavirus (HPV) infektio pidetään suurin syy kohdunkaulan syövän (CC), mutta useat tartunnan saaneet naiset eivät kehittää invasiivisia vaurioita, mikä viittaa rooli geneettisen alttiuden ja ympäristön keratekijöitä syövän puhkeaminen. Glutathione S- transferaasit (GST: t) ovat monipuolisia entsyymejä, joilla on tärkeä rooli vieroitus lajikkeiden molempien endogeenisen tuotteiden oksidatiivisen stressin ja eksogeenisen karsinogeenejä.

Methods

MEDLINE, EMBASE, ja Cochrane tietokannoista etsittiin. Kaikki tutkimukset arvioidaan yhdistyksen välillä GSTM1 polymorfismien ja kohdunkaulan syöpä olivat mukana. Yhdistettiin kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin käyttäen kiinteän tai random-vaikutusten mallia.

Tulokset

Yhteensä 23 tapausverrokkitutkimukset sisällytettiin meta-analyysi. Kokonaistulos osoitti, että yhdistyksen välillä GSTM1 null genotyypin ja kohdunkaulan syöpä oli tilastollisesti merkitsevä (OR = 1,56; 95% CI, 1,39-1,75). Alaryhmä analyysit suoritettiin etnisin perustein, tupakointi ja HPV-infektio. Tuloksemme osoittivat, että tupakoitsijat null GSTM1 genotyyppi oli suurempi riski kohdunkaulan syövän (OR = 2,27, 95% CI, 1,46-3,54). Sillä etnisyys kerrostuneisuus, merkittävää kohonnut null GSTM1 genotyypin löydettiin Kiinan ja Intian väestö, mutta ei lisääntynyt riski muihin populaation havaittiin.

Johtopäätökset

Tässä meta-analyysissä tuli esiin vahvaa näyttöä että GSTM1 genotyyppi liittyy CC kehitystä, erityisesti Kiinan ja Intian väestön. Tupakointi ja HPV-infektio muutettu yhdistyksen välinen null GSTM1 genotyypin ja CC.

Citation: Zhen S, Hu CM, Bian LH (2013) glutationi S-transferaasi polymorfismi Vuorovaikutus tupakoinnista ja HPV-infektio kohdunkaulan syövän riski : näyttöön perustuvan meta-analyysi. PLoS ONE 8 (12): e83497. doi: 10,1371 /journal.pone.0083497

Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 05 syyskuu 2013; Hyväksytty 4 marraskuuta 2013 Julkaistu: 31 joulukuu 2013

Copyright: © 2013 Zhen ym. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole rahoitusta tai tukea raportti.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Kohdunkaulan syöpä (CC) on toiseksi yleisin gynekologiset syöpään maailmassa ja seitsemäs yleisin yleistä maligniteetti [1]. Yleensä yli 85% maailman taakan tapahtuu kehitysmaissa, joissa CC osuus 15% kaikista naisten syövistä. Korkean riskin alueita ovat Itä- ja Länsi-Afrikassa, Etelä- Afrikka, Etelä-Amerikassa, ja Lähi-Afrikassa. Ilmaantuvuusluvut ovat alhaisimmat Länsi- Aasiassa ja Pohjois-Amerikassa. Eri ilmaantuvuus eri aloilla osoittavat, että geneettiset ja ympäristötekijät rooleja CC kehittämiseen.

Useiden epidemiologisten ja biologisia tutkimuksia, ihmisen papilloomavirus (HPV) -infektio on hallitseva etiologinen tapahtuma CC kehittämiseen; se on kuitenkin riittämätön, koska syy aineena, koska tämä virus havaitaan myös tietyllä taajuudella naisilla, jotka ovat sytologisesti normaaliin, ja CC tapahtuu vain murto-osa HPV-tartunnan saaneiden naisten. Muita ominaisuuksia isäntä, myös aktiivinen seksuaalinen historia, heikentynyt immuunijärjestelmän toimintaa, ja tupakointi, joiden on vahvistettu riskitekijöitä CC [2]. Näistä tekijöistä, tupakointi liittyy merkittävästi lisääntynyt riski, ja sen vaikutukset, jotka parantaa vuorovaikutusta HPV-infektio [3], mutta näyttävät olevan riippumattomia sosioekonominen asema ja seksuaalisen käyttäytymisen [4], ovat annosriippuvaisia ​​[3] . Itse asiassa, tupakansavun karsinogeeneja, polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH), ja bentso (α) pyreeniä on havaittu kohdunkaulan liman tupakoitsijoita, vaikka tupakansavu karsinogeeniksi-spesifisen DNA-adduktit (esim NNK) on todettu kohdunkaulan epiteelisolujen savukkeiden tupakoitsijoita [5]. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tupakoinnin voi lisätä riskiä kasvaimen syntyyn ja virusinfektio pysyvyys. Siksi molekyyli tutkimuksissa on todettu polymorfisia geenituotteiden, jotka liittyvät tupakansavun procarcinogen aineenvaihduntaa ja näin ollen mahdollisesti määrittää yksilön taipumusta CC.

Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että geneettiset vaihtelut glutationi S-transferaasit (GST: t) vaikuttavat ihmisen vaiheen II detoksifikaatioentsyymejä mukana vieroitus eri eksogeenisten ja endogeenisten reaktiivisia lajeja [6]. Sytosoliset GST osansa konjugaation glutationin tuotteisiin endogeenisen lipidiperoksidaation ja vieroitus tupakansavun liittyvien karsinogeenisia aflatoksiini elektrofiileja ja PAH. Toimintatapa on GST: t ajatellaan kuuluvan samanaikainen entsyymiaktivointivai- ja vieroitus sekä GST voivat vaikuttaa modulaatio reaktiivisia lajeja, jotka muodostavat DNA addukteja ja aiheuttaa somaattisia mutaatioita [7]. Niinpä useat tutkimukset ovat tunnistaneet yhdistyksen välillä geneettisten polymorfismien sekä GST ja syöpäriskiä kehitystä.

GSTM1 helpottaa erittymistä monenlaisia ​​syöpää reaktiivisia happiradikaaleja, ja kemoterapia-aineiden kanssa erilaisia ​​substraattispesifisyydet . Sen alleelinen variantti * 0 (nolla-alleelin) caus7es täysin puuttuu entsymaattinen aktiivisuus sitoa genotoksisia substraattien, kuten epoksidit, jotka ovat peräisin aflatoksiini ja PAH-yhdisteiden [8]. Useat epidemiologiset tutkimukset ovat arvioineet GSTM1 ja riski CC eri väestöissä; kuitenkin, tulokset ovat olleet ristiriitaisia ​​[9], [10]. Vaikka muutamia meta-analyysit koskevat geenipolymorfismien ja CC on tehty, tietojemme mukaan ei geeni ympäristön vuorovaikutukset on tutkittu, erityisesti HPV. Halusimme selvittää, ovatko jotkin GST polymorfismit voivat vaikuttaa riskiä CC kehityksen kohortin HPV-tartunnan saaneiden naisten, joko yksin tai yhdessä Tupakointi. Siksi teimme meta-analyysi koskien vaikutuksesta GSTM1 geenipolymorfismien CC riskin ja tutkitaan geeni-ympäristö vuorovaikutus suhteen CC riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

Tämä meta analyysi tehtiin noudattaen Preferred Reporting Kohteiden-katsaukseen ja Meta-analyysit (PRISMA) suuntaviivat [11]. Ennalta määritetty protokolla, joka sisälsi tietolähteitä, hakustrategia, osallisuus /poissulkemisperusteet artikkelit, ja analyysimenetelmien kehitettiin ennen alkua tätä tutkimusta.

Valintaperusteet ja haku strategia

Seurasimme meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology (MOOSE) [12]. Systemaattinen haku suoritettiin kirjoittajien (Z.S. ja H.C.M). Tunnistaminen asiaa tutkimukset suoritettiin etsimään Cochrane tietokannat, PubMed, Medline ja EMBASE kesäkuuhun 2013 käyttäen seuraavia termejä ilman rajoituksia kieli. Hakusanat olivat ”kohdunkaulan syöpä”, ”kohdunkaulan kasvain”, ”kohdunkaulan kasvain”, ”kohdunkaulan adenokarsinooma”, ”kohdunkaulan syöpä”, ”CC”, ”glutationi-S-transferaasin”, ”GST”, ”GSTM”, ”polymorfismi”, ”polymorfismit”, ja ”variantti”. PubMed hakustrategiaa on esitetty (kuvio 1). Viittaukset kaikista hyväksyttävistä artikkeleita tarkastettiin muiden asiaan artikkeleita.

osallisuus /poissulkemisperusteet

sisällyttäminen kriteerit olivat seuraavat: tapausverrokkitutkimukset että tutkinut yhdistyksen välillä GSTM1 polymorfismien ja riski CC ja tutkimuksia, jotka esitettiin alkuperäisen datan ja numerot null GSTM1 genotyyppien joukossa tapauksia ja valvontaa.

Poissulkukriteerit sisälsi seuraavat: kaksoiskappale julkaisut; tapausselostuksissa; riittävästi tietoa rakentaa 2 × 2 taulukko testituloksen; syövän esiasteita joukossa tapauksia; puuttuminen kontrolliryhmässä; ja abstraktit, selostuksia, puhuu, ja tarkastelu luokan dokumentaatio.

Data louhinta ja laadun arviointiin

puretut tiedot kustakin tutkimuksessa olivat kirjoittajat, julkaisuvuosi, alkuperämaa, keski-iät tapausten ja valvonta, useita null GSTM1 genotyyppien joukossa tapauksia ja valvonta sekä oikaistun syrjäisimpien alueiden valitun tutkimuksissa. Tupakoitsijat määriteltiin ne, joiden käyttöikä historia tupakoinnin yli 100 savuketta ja jotka oli polttanut yhtäjaksoisesti vähintään 1 vuoden asti diagnoosi; tupakoimattomien määriteltiin ne, jotka eivät olleet koskaan tupakoineet. 2 × 2 taulukoita rekonstruoitiin. Kaksi (Z.S. ja H.C.M.) kirjoittajat itsenäisesti arvioineet artikkelit mukaan ottamista /poissulkemisperusteet ja tarkoitetut Vastaava Tekijä (B.L.H.) liittyvistä erimielisyyksistä. Kun tärkeitä tietoja ei anneta, kirjoittajat yhteyttä artikkelin kirjoittajat sähköpostitse.

Tutkimus laatu arvioitiin mukaan tarkistetun työkalu laadun arviointiin diagnostinen tarkkuus tutkimuksista (QUADAS-2, kuvaus on taulukosta 1) [13] ja standardeja raportointia diagnostinen tarkkuus (stard) työkalulla [14]. Jokainen tuote pisteytettiin ”kyllä”, ”ei”, tai ”epäselvä”, jos ei ollut riittävästi tietoa, jotta tarkkaa tunnistusta.

Tilastollinen

Tietojen analysointi suoritettiin käyttämällä Review Manager (versio 5.0) ja STATA (versio 11, StataCorp LP, College Station, TX, USA) kantavassa assosiaatio GSTM1 geenipolymorfismien ja CC arvioitiin laskemalla yhdistetty kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (IVY). Syrjäisimmät alueet käytettiin analysoida tuloksia, ja niitä vastaavat 95% CI arvioitiin. Tutkimustenväliseen heterogeenisuus arvioitiin käyttäen I

2-tilastotieto ja Q-tilaston [15]. Meta-analyysi tehtiin käyttäen random-vaikutuksia tai kiinteiden vaikutusten menetelmiä malli, joka perustuu yhdistetystä vaikutuksesta arvioiden läsnäollessa (p 0,1 ja I

2 50%) tai puuttumisen (p 0,1 ja I

2 50%) heterogeenisuuden [16]. Arviointi mahdollisen julkaisun harhaa arvioitiin rakentamalla suppilo tontteja silmämääräinen tarkastus ja Egger n regression epäsymmetria testi [17]. Tutkimukset luokiteltu alaryhmiin etnisin perustein, HPV-infektio, ja tupakointi.

Tulokset

ominaisuudet ja laatu arviointi sisältyi tutkimuksia

vuokaavio Tutkimuksen valinta prosessi on esitetty kuviossa 2. kirjallisuudesta tunnistettiin 171 mahdollisesti asiaan liittyvät tutkimukset; Näistä 91 on jätetty jälkeen seulonta otsikot ja tiivistelmät. Koko teksti tutkimuksia haettiin yksityiskohtaisen arvioinnin. Viisikymmentäseitsemän suljettiin eri syistä (26 tutkimukset eivät liity CC, 18did ei liity polymorfismien, 5 ei sisältynyt valvontaa, 4 tehtiin päällekkäisissä väestön ja 4 olivat katsaukset). Lopuksi, 23 tapausverrokkitutkimukset [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28] , [29], [30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40] sisällytettiin että GSTM1 genotyyppi meta-analyysi (2343 tapausta ja 2662 tarkastukset). Meta-analyysiin sisältyi tutkimusten Kiinasta, Intiasta, Japani, Korea, Italia, Yhdysvallat, Kreikka, Brasilia, Turkki ja Thaimaa. Ominaisuudet sisältämien tutkimusten meta-analyysi on esitetty taulukossa 2. Tulokset on QUADAS-2 arviointi sisältyvät tutkimukset on esitetty kuviossa 3.

(vasen: osuus tutkimukset matala tai korkea, tai epäselvät huolia sovellettavuutta, oikea: osuus tutkimuksissa matala, korkea tai epäselviä riski bias.).

Data synteesi ja meta-analyysi

metsä juoni GSTM1 meta-analyysi on esitetty kuvassa 4. heterogeenisuus havaittiin GSTM1 tutkimuksissa (p 0,001, I

2 = 67% for GSTM1), ja siksi, satunnainen vaikutusten malli oli käyttää. Kokonaistulos osoitti, että GSTM1 nolla-alleelin liittyi suurentunut CC (OR = 1,56; 95% CI, 1,39-1,75).

Alaryhmä analyysit suoritettiin mukaan tupakoinnin historiaa, etnisyys , ja HPV-infektio tila. Tulokset osoittivat, että tupakoitsijat oli kohonnut CC (OR = 2,27; 95% CI, 1,46-3,54), kun taas mitään merkittävää lisääntynyttä riskiä havaittiin tupakoimattomilla (kuva 5). Sen jälkeen kerrostuneisuus, heterogeenisyys väheni huomattavasti (P ​​= 0,229, I

2 = 28,9% tupakoimattomia ja P = 0,734, I

2 = 0% tupakoitsijoille). Vuonna etnisyys kerrostuneisuus, kohtalaisen merkittävä kasvu riski liittyi nolla GSTM1 genotyyppi Kiinan (OR = 2,51; 95% CI, 1,73-3,65) ja Intian väestö (OR = 2,07; 95% CI, 1,49-2,88), mutta riski havaittu muissa populaatioissa ei ollut merkittävä (kuva 6). Vuonna HPV-infektio asema kerrostuneisuus, tulokset osoittivat, että HPV-infektio liittyi riski CC (OR = 22,51; 95% CI, 16,27-31,15; I

2 = 61,8%, P = 0,023; kuvio 7).

heterogeenisuus arviointi

Merkittävät tutkimustenväliseen heterogeenisuus oli läsnä sekä yleistä ja alaryhmäanalyyseissa. Tutkimme useita mahdollisia lähteitä tämän tutkimustenväliseen heterogeenisyys, kuten etnisyys, DNA genotyypityksen näytelähdettä, otoskoko, ja laatupisteet. Kuitenkaan mikään näistä muuttujista voisi selittää heterogeenisyys, joka olisi voitu aiheuttama rajallinen määrä mukana tutkimuksissa. Riippumatta p-arvo, etnisyys ja tutkimuksen suunnittelu ajateltiin tärkeässä roolissa. Seuraavaksi suodatettu 3 tutkimukset (Yhdysvaltain väestöstä ja tutkimuksen suunnittelu ovat väestöpohjainen) ja saanut I

2of 0%. Lisätutkimuksia tarvitaan vahvistaa roolit etnisyyden ja tutkimuksen suunnittelu osalta heterogeenisuus.

Keskustelu

Huolimatta CC joukossa yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti, etiologiaa ei ole vielä ymmärretty. Esillä ja siihen liittyvät tutkimukset osoittavat, että GST-null genotyyppi liittyy lisääntynyt syövän esiintymisen. Lisäksi GST myös tärkeä säätelevä osa induktio muiden entsyymien ja proteiinien mukana solun toimintoihin, kuten DNA: n korjaus [41]. Suhde GST geenipolymorfismien ja CC on tutkittu monissa tutkimuksissa. Kuitenkin yhdistys näiden muuttujien on ollut kiistanalainen, ja mikä saattaa olla rajallisuuden vuoksi näyte numeroita ja etnisistä eroista. Meidän meta-analyysi osoitti mahdollista roolia GSTM1 polymorfismi, joka on vuorovaikutuksessa tupakoinnista ja HPV-infektio asema, edistämisessä CC kehitystä; Myös riski CC oli tilastollisesti merkittävä Kiinan ja Intian väestö, mutta ei muissa väestö, mikä osoittaa, että nämä erot syöpäalttiutta vaihteli etnisyys. Lisäksi tiedot osoittivat, että taajuus GSTM1 nolla-alleelin genotyyppi oli suurempi amerikkalaisten ja japanilaisten populaatioiden kuin Kiinan ja Intian väestö, mikä viittaa siihen, että monipuolinen vaikutukset genotyyppi saattaa johtua eroista elämäntapa, ravinto, ympäristötekijät, ja geneettiset tekijät.

tupakointi, joka vähentää kykyä poistaa onkogeenisen infektioita, on havaittu olevan riippumaton riskitekijä CC [42]. Jee et ai. [43] kertoi, että koskaan tupakoitsijat kanssa GSTP1 A /A (variantti alleeli, homotsygoottinen) genotyyppi oli suurentunut invasiivisen CC. Koska useimmat naiset tällä alueella harvoin savua, altistuminen savu on passiivinen; Tämän tyyppinen altistuksen on todettu lisäävän riskiä CC. Merkittävä assosioitunut CC ja passiivinen tupakointi, mutta ei aktiivisen tupakoinnin [44] Our tutkimus osoitti, että tupakka komponentit muutettu metabolisia entsyymejä ja voivat edistää pahanlaatuisten solujen kasvua. Vaikutustapa tapahtuu aktivoinnin avulla ja vieroitus tupakan karsinogeeneja siksi, GST polymorfismien voidaan olettaa vaikuttavan syöpäriskiä kehityksen tupakoitsijoiden. Koska GST toimintaa, joka johtuu perinnöllinen poistetaan GST, on raportoitu lisäävän useiden tupakkaan liittyvien syöpien. Siksi arveltu, että tupakointi ja GST genotyyppi saattaa synergistisesti vaikuttaa CC kehitystä. Tutkimuksemme osoitti, että nolla GSTM1 genotyyppi saattaa lisätä CC riskiä tupakoitsijoiden, mikä antaa vahvaa näyttöä yhdistyksen välillä GST ja CC riskiä.

Aiempina vuosikymmeninä, muutama meta-analyysit, jotka tutkivat yhdistyksen välillä GST polymorfismit ja CC totesi, että tämä yhdistys on kuitenkin vaikuttaa merkittävä rajoitus [45]. Esimerkiksi tutkimus kyennyt suorittamaan alaryhmäanalyysi mukaan merkittävä ympäristöongelma määrityksiä kuten HPV-infektio tila.

meta-analyysiin sisältyi joitakin rajoituksia. Ensimmäinen, heterogeenisyys on suuri ongelma tässä meta-analyysi. Tutkimme useita mahdollisia lähteitä heterogeenisyys, kuten näytteen koko ja DNA lähde. Emme kuitenkaan ole löytänyt selvää syytä, mikä osoittaa, että konservatiivinen tavalla olisi hyväksyttävä tulkittaessa näitä tuloksia. Toiseksi jotkut ohjaus lähteet olivat väestöpohjainen [46], kun taas toiset olivat sairaalassa perustuva; jälkimmäiset ovat alttiimpia bias kuin ovat entiset. Lopuksi otoskoko raportoitu kirjallisuudessa on vielä suhteellisen pieni ja ehkä ole riittävästi virtaa arvioida assosiaatiota null GSTM1 polymorfismi ja CC riskiä.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi esiin vahvaa näyttöä siitä, että GSTM1 genotyyppi liittyy CC kehitystä, erityisesti Kiinan ja Intian väestön. Tupakointi ja HPV-infektio muutettu yhdistyksen välinen null GSTM1 genotyypin ja CC. Tutkimukset suuret otoskoot tulisi suorittaa vahvistaa tämän toteamuksen. Lisäksi lisätutkimuksia että vaikutusten tutkiminen geenin ympäristön vuorovaikutukset CC riskien tarvitaan.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0083497.s001

(PDF)

tarkistuslista S2.

PRISMA Vuokaavio.

doi: 10,1371 /journal.pone.0083497.s002

(PDF) B