Krooninen sairaus

tiivistelmä

Taustaa Tavoitteet

Viimeaikaiset seurantatutkimuksesta osoittivat, että leikkauksen jälkeinen aspiriinin käyttö vähentää syövän uusiutumisen ja kuoleman alkuvaiheista peräsuolen syöpä. Olemme pyrkineet arvioimaan kustannustehokkuutta aspiriinia adjuvanttihoitona vaiheessa I ja II peräsuolen syövän potilaista 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla.

Methods

Kaksi viiden Markov mallit rakennettiin erikseen vaiheen I ja II peräsuolen syövän käyttäen TreeAge Pro 2014. Kaksi hypoteettinen kohortin 10000 yksilöiden lähtöaineena 65-vuotiaiden ja peräsuolen syövän remissiossa laitettiin läpi malleja erikseen. Kustannustehokkuutta aspiriini arvioitiin vastaan ​​mitään hoitoa (vaihe I ja II) ja kapesitabiinin (vaihe II) yli 20 vuoden aikana Yhdysvalloista yhteiskunnallinen näkökulma. Laaja yksisuuntainen herkkyysanalyyseja ja monimuuttujasäätöjen Probabilistic herkkyysanalyysi (PSA) suoritettiin.

Tulokset

Perustapauksessa analyysit, aspiriini oli halvempi ja tehokkaampi verrattuna muihin vertaimet molemmissa vaiheissa. Herkkyysanalyysit osoittivat, ettei hoitoa ja kapesitabiinin (vaihe II vain) voivat olla kustannustehokkaita vaihtoehtoja, jos hyödyllisyyttä aspiriinia on alle 0,909, aspiriinin vuosittainen kohtalokas haittavaikutus todennäköisyys on yli 0,57%, aspiriinin suhteellinen riski taudin etenemiseen on 0,997 tai enemmän, tai kun kapesitabiinia suhteellinen riski taudin etenemiseen on alle 0,228. Probabilistic herkkyysanalyysi (PSA) osoitti lisäksi, että aspiriini voi olla kustannustehokasta 50%: sta 80% ajasta, jolloin halu maksuun kynnyksen vaihdeltiin USD20,000 ja USD100,000.

Johtopäätös

Vaikka vaatimatonta hoidon hyöty, aspiriini on todennäköisesti kustannustehokkaita vaiheessa I ja II peräsuolen syövän, mikä viittaa mahdollisen ainutlaatuinen rooli sekundaaripreventioon tässä potilasryhmässä.

Citation : Pian SS, Chia WK, Chan M-ls, Ho GF, Jian X, Deng YH, et al. (2014) kustannustehokkuus Aspiriini adjuvanttihoito Varhaisen vaiheen peräsuolen syövän vanhemmilla potilailla. PLoS ONE 9 (9): e107866. doi: 10,1371 /journal.pone.0107866

Editor: Talitha L. Feenstra, National Institute for Public Health, ympäristö Alankomaat

vastaanotettu: 01 helmikuu 2014; Hyväksytty: 19 elokuu 2014; Julkaistu: 24 syyskuu 2014

Copyright: © 2014 Pian et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukevat seuraavaa ohjelmaa avustuksia: (1) National University of Singapore (NUS) Opiskelijakirjasto tutkimusmahdollisuudet Programme in Science (UROPS) (https://www.science.nus.edu.sg/undergraduate-studies/ugenh/urops- main), (2) National Medical Research Council (NMRC) (Projektin numero: NMRC /1226/2009) (https://www.nmrc.gov.sg/content/nmrc_internet/home.html), ja (3) Silent Foundation (https://www.silent.org.sg/index.html). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmanneksi yleisin syöpä maailmanlaajuisesti yli 1,2 miljoonaa uutta tapausta diagnosoidaan vuosittain [1]. Yli puolet potilaista on diagnosoitu CRC kuolee tautiin ja se on toiseksi suurin syy yleistä syöpäkuolemista Yhdysvalloissa [2]. Kuluneen vuosikymmenen aikana, osuu yhteen nopeaan nousuun CRC ilmaantuvuus Aasiassa [3], on dramaattinen kasvu osuudet CRC potilaiden diagnosoitu varhaisessa vaiheessa taudin [4] – [6].

adjuvanttihoitoa on osoitettu vähentävän uusiutumisen ja parantaa yleistä (OS) potilailla, joilla vaiheen III CRC. Kemoterapia 5-fluorourasiilin vähentää suhteellinen riski (RR) syövän uusiutumiseen noin 30%, ja absoluuttinen riski noin 15% [7]. Kuitenkin adjuvanttihoitoa on paljon suppeampi rooli aiemmissa vaiheissa CRC (vaihe I ja II), jossa sen hyöty on parhaimmillaankin vaatimatonta, ja rajoitettu kasvainten suuren riskin ominaisuuksia potilaille alle 70 vuoden ajan [8], [9].

viimeksi tietoja useista havainnointitutkimukset tukeneet vahvasti hyödyllinen tehtävä aspiriinia käytön jälkeen CRC diagnoosin, joiden puolittamista tautikohtaisia ​​kuolleisuus [10]. Näissä analyyseissä, aspiriinin tehokkuus ei rajoitu vaiheeseen III kasvaimia, mutta laajennettu vaiheeseen I ja II sairaus. Laajassa satunnaistetussa adjuvantti tutkimukset ovat nyt käynnissä Aasiassa (NCT00565708) ja Euroopassa (NTR3370) vahvistaa eduksi aspiriinin CRC potilailla.

Koska aspiriini on halpa, helppo hallita, ja on hyvä riski-hyötyprofiili suhteessa kemoterapiaa oletamme, että aspiriini voisi edustaa kustannustehokas strategia adjuvanttihoitona vaiheen I ja II CRC jossa riski syövän uusiutumiseen on alhainen. Tällaiset potilaat eivät tällä hetkellä rutiininomaisesti tarjottu adjuvanttihoitoa ja ovat kanssa seurataan havainto yksin. Kuten määrä needed to treat (NNT) estämään yhden CRC uusiutumisen tai kuoleman on paljon suurempi vaiheen I ja II CRC kuin vaiheen III tauti, globaali kustannustehokkuus tulee olemaan tärkeä näkökohta puoltaa hoitoon matalan uusiutumisen riski syöpiä .

Toistaiseksi vaikka on ollut useita kustannustehokkuusanalyysit aspiriinia primaaripreventiossa CRC [11] – [13], tutkimuksia ei ole sitoutunut arvioimaan kustannustehokkuutta aspiriinia adjuvanttia tai toissijainen syövän ehkäisyyn ympäristössä. Koska yhä kasvavien kustannusten syövän hoidon ja rajoitukset terveydenhuollon resursseja maailmanlaajuisesti, kustannustehokkuusanalyysi analyysi adjuvanttia aspiriinin yhteydessä syövän, erityisesti alhaisen riskin syöpä, on sekä ajankohtainen ja tärkeä. Ensisijaisena tavoitteena on selvittää kustannustehokkuutta aspiriinia kuin adjuvanttihoito vaiheissa I ja II CRC Yhdysvalloissa (US) väestöstä. USA valittiin väestön tutkittavana johtuen suhteellisen tietojen saatavuutta mallin tulo. Tutkimuksessa malli keskityttiin pelkästään satunnaista CRC koska se on yleisin ja asiaankuuluva CRC [14].

Methods

Model Structure

Perustuu kirjallisuuskatsaukseen ja kliinikoiden ”input, kaksi erillistä Markov kohortti malleja vaiheen I ja vaiheen II CRC vastaavasti muodostettiin käyttäen TreeAge Pro 2014 (TreeAge Software, Inc., Williamstown, MA). Vaikka terveydentiloille olivat identtisiä, valtion erityiset siirtymisen todennäköisyydet, tehokkuus ja hyödyllisyys arviot erosivat mukaan syövän vaiheessa. Viisi terveydentiloille olivat: ”Remission kanssa Intervention”, ”hoito ei-kohtalokkaan Haittatapahtuma”, ”remissio Odottamattomat Lopetetut Treatment”, ”Toistuminen”, ja ”Death” (kuva 1). I vaiheessa, hoitovaihtoehdot eivät aspiriinia tai ei hoitoa; ja vaiheessa II, aspiriini, kemoterapiaa tai ilman hoitoa. Kemoterapia järjestelmä valittu oli standardimenettelytapa kapesitabiinin, suullinen aihiolääke 5-fluorourasiilin kanssa. Kapesitabiinia käytettiin vertailukohde vaihe II tauti, koska se on suun kautta agentti, on parempi sivuvaikutuksia profiili kuin 5-fluorourasiilin [15], ja sitä käytetään yleisesti hoitoon vaiheen II CRC potilaille, joilla on suuri riski kasvaimen ominaisuuksia.

Potilaat tulevat mallia at ”remissio interventiot” valtion molempien vaiheiden. Sillä ”ei hoitoa” käsi molempien vaiheiden, kuolemaan johtava ja ei-fataali haittavaikutusten oletetaan olevan nolla. ”Hoito ei-kohtalokkaan Haittatapahtuma” tila mallinnetaan väliaikainen tila, jossa potilaat jäävät tilassa vain yhden kerran.

hypoteettinen kohortin 10000 yksilöiden lähtöaineena 65-vuotiaiden oli simuloitu jokaisessa malli, joka oli kierron pituus on yksi vuosi ja kesti 20 vuotta. Merkintä 65 vuotta valittiin koska mediaani ikä diagnoosin vaiheen I ja II paksusuolen ja peräsuolen syöpiä vaihteli 66-73 [16]. Perustuen keskimääräinen elinikä oli 19,1 vuotta 65-vuotiaita vuonna 2010 [17], joka on aikajänne on 20 vuotta valittiin. Kaikki koehenkilöt tuli malli on ”remissio Intervention terveyden tila, sai interventio määritelty, ja sitten eteni läpi mallin vuosittaisen jaksoissa. Yhdysvaltain yhteiskunnallinen näkökulma hyväksyttiin analysointia ja julkaistua tietoa kustannuksista tulot julkisista tietokannoista ja kustannukset tutkimuksiin käytettiin. Terveystuloksissa oli mitattuna lisähinta laatu-adjusted life vuosi (QALY), ja lisähinta elämän vuodessa saavuttanut (LYG).

mallioletuksiin

Malli oletettu yhtenäinen käsittely myönteisiä vaikutuksia ja kuolinriskiä eri alueiden nousevan, poikittainen, laskeva ja sigmoid paksusuolen ja peräsuolen, ja kaikki hoito vaikutuksia oletettiin olevan välittömiä. Tautivapaa eloonjäämissuhteet ja syöpää erityisiä eloonjäämissuhteet kapesitabiinin ja aspiriini vastaavasti käytettiin syyksi hoidon hyöty mallissa [9], [18]. Potilaista, joilla ilmeni 3. tai 4. asteen haittavaikutusten (AE) aspiriinia tai kapesitabiini oletettiin lopettamaan niiden käytön. Lisäksi, malli olettaa, että ei enempää kuin yksi AE voi esiintyä kussakin syklissä. Riskit hoitoon liittyviä haittavaikutuksia oletettiin lopetettava välittömästi päättymisen jälkeen adjuvanttihoitona (viisi vuotta aspiriini ja kuusi kuukautta kapesitabiini) ja käsittelyn jälkeen sen päättyy ennenaikaisesti vakavia haittatapahtumia. Viiden vuoden kuluttua riski kuolla muista syistä ajateltiin olevan sama kuin väestössä yleensä samanikäisiä. Vuotoriski arvioitiin sydän- aspiriinia tutkimuksista ja oletetaan olevan yhtä suuri potilailla, joilla resektoidun CRC. Verenvuoto riski aspiriini oletettiin olevan yhtenäistä koko altistuksen aikana ja hyödylliset vaikutukset intervention oletettiin aikana sovelletaan viiden vuoden aspiriini hoito. Samoin kapesitabiini, hyödylliset vaikutukset oletettiin sovelletaan ensimmäisen viiden vuoden simulaation.

Kaikki potilaat oletettiin olevan hoitamatonta alussa hoidon. Yksinkertaisuuden vuoksi kaikki uusiutumista katsottiin parantumaton vaikka on selvää, että 6% Vaiheet I, II ja III voidaan olettaa olevan kirurgisesti parannettavissa uusiutumista [19]. Näin ollen siirtyminen ”uusiutuminen” takaisin jompaankumpaan ”peruuttaminen” valtioiden ollut sallittua mallimme. Aspiriinin kardiovaskulaarihyödyistä ja kemopreventiossa vaikutuksia muihin syöpiin eivät sisälly tähän malliin.

Transition Todennäköisyydet

Siirtyminen todennäköisyydet viittaavat todennäköisyyttä tapahtuman tapahtuu tiettynä ajanjaksona ja eroavat hinnat josta ovat hetkellinen. Siirtyminen matriisit (File S2) osoittavat todennäköisyyden siirtymisen valtioiden rivit valtioiden sarakkeisiin.

Model Validation

varmistamiseksi kasvot voimassaolon, malli rakenteet ja oletuksia kehitettiin kuulemisen onkologian. No hoitoryhmään sitten validoitu käyttäen tietoja peräisin Surveillance, Epidemiology, ja Lopputulokset (SEER) Program SEER * Stat Database (versio 8.1.2) simuloida luonnollista historian alkuvaiheessa CRC. Yksityiskohdat validointi käyttäen näkijä tiedot löytyvät File S1.

Treatment Effects

malliksi myönteisiä vaikutuksia aspiriinia ja kapesitabiinin, suhteellinen riski taudin uusiutumisen on aspiriinia tai kemoterapiaa versus hoito levitettiin siirtymisen todennäköisyydet liittyvät taudin etenemiseen. Hoito aspiriinin vaikutusta oli nimenomaan standardi suun 325 mg aspiriinia tabletti vuorokaudessa [18]. Hoito vaikutusta suun kapesitabiinin oletettiin olevan vastaava kuin suonensisäisen 5-fluorourasiilin käyttäen Mayo Clinic hoito [15]. Arviot myönteisiä vaikutuksia otettiin QUASAR tutkimuksessa opinto väestö, ja 91% otetuista potilaista, joilla on vaiheen II tauti, oli kaikkein samanlainen kuin meidän hypoteettinen kohortti [9].

aspiriini, ikä- kuolemaan johtanutta (veristä kuolema) ja ei-fataali (suuret ruoansulatuskanavan verenvuoto ja kallonsisäinen verenvuoto) AE käytettiin [20] – [22]. Kapesitabiinin liittyvät sivuvaikutukset sekä ei-kuolemaan johtaneiden AE (asteen 3 tai 4 käsi-ja jalka oireyhtymä ja ripuli) ja kuolemaan johtava AE sisällytettiin malliin [15], [23].

QALY ja LYG laskettiin yhteen kaikkien mallin sykliä. Incremental tehokkuutta arvioitiin erilainen poikki hoitohaarassa kannalta QALY tai LYG.

Utilities

Vastaavat vaihespesifisiä keskiarvo apuohjelma pistemäärät oleskelevat remission vaiheen I ja II CRC arvioitiin vaiheesta erityisiä apuohjelmia luotaessa CRC potilaista [24]. Sillä uusiutumisen tilassa, tarkoittaa hyödyllisyys tulokset vaiheen IV sovellettiin. Apuohjelma on 0,999 (eli haittavaikutusten motivoimana 0,001) levitettiin aikana aspiriinia otettiin [25]. Tämä on eräs keino elämänlaadun takia vaivaa ottamalla päivittäin pilleri [25], [26].

Kustannukset Tulot

Koska yhteiskunnallinen näkökulma hyväksyttiin, suorat lääketieteelliset kustannukset, välilliset hoitokustannuksia ja ei-lääketieteelliset kustannukset otettiin huomioon (taulukko 1). Näihin sisältyvät kustannukset huumeiden (aspiriini ja kapesitabiini), valvonta (lääkäri käynti, verikokeet, seerumin karsinoembryonaalisesta antigeeni (CEA) taso testi, tietokonetomografia ja kolonoskopia), sairaanhoito (hoitokuluja metastasoineeseen CRC), haittavaikutukset ja välilliset kustannukset (potilaan aikaa). Kustannukset, jotka liittyvät valvontaan käytetään ei-laitos hintojamme Medicare Lääkärin Fee aikataulu Centers for Medicare Medicaid Services [27], kun taas ne, jotka liittyvät haittatapahtumia poimittiin terveydenhuollon kustannuksia ja Utilization Project (HCUP), joka perustuu maksut laskutetaan kliinisesti merkittävien luokkia viraston kehittämän terveydenhuollon tutkimus- ja laatu [28]. Kaikki kustannukset olivat liian 2013 (marraskuu) dollaria käyttäen Medical Care Kuluttajahintaindeksi [29] ja ne diskontataan 5% perustapauksessa, tuloksille oli diskontattu alhaisemmalla 3% ottamaan huomioon kasvu tuleva arvo terveysvaikutusten [30]. Kaikki kustannukset ja tulokset vietiin syntyy siinä vuoden lopulla.

Välilliset kustannukset liittyvät potilaan työn menetys voi olla merkittäviä [31]. Arvioida tämän kertaa arvioihin liittyy CRC huolellisesti käytettiin [32].

Incremental kustannustehokkuutta tuotos laskettiin jakamalla kokonaismäärä lisäkustannukset, joita vähitellen tehokkuutta ja raportoidaan kustannus per QALY tai hinta per LYG. Hyväksytty yhteiskunnallinen halu maksuun kynnysosuus USD100,000 [33].

herkkyysanalyysi

Cognizant monista perusoletusten ja rajoitettu satunnaistettu tietopohjaa saatavilla, yksisuuntainen Herkkyysanalyyseissä , laaja yksisuuntainen herkkyysanalyysien ja monimuuttuja todennäköisyyspohjaisia ​​herkkyysanalyysit (PSA) suoritettiin vaikutusten arvioimiseksi mallin oletuksia tutkimuksen tuloksia.

yksisuuntainen herkkyysanalyyseja, edustaa muodossa tornado kaavioita, tehtiin muuttujien esitetään taulukossa 2. inkrementaalinen kustannustehokkuus (ICER) on riippuvainen tarkkuudesta arvioiden näistä muuttujista. 95%: n luottamusväli primaarilähteistä käytettiin silloin, kun tällaisia ​​tietoja oli saatavilla; jos poissa, joka on ± 20% välillä sovellettiin paitsi siirtymisen todennäköisyydet, jotka olivat välillä 0 ja 0,01. Näiden siirtyminen todennäköisyydet, ala- ja ylärajan rajat 0 ja 10 kertaa perustapaus arvo (tai 0,01, kumpi suurempi) levitettiin vastaavasti. Muuttujia, joiden arvot vaihtelivat aikana simuloitu jaksojen aikana ± 20%: n alueella laskettiin suurin perusta tilanteen arvo. Lisäksi maksaa enemmän kuin USD100,000 vaihtelivat suuresti 50%: sta 200% emästä tapauksessa arvoja ilmaisemaan vaikutusta harha. Muuttujia ulkopuolelle Herkkyysanalyysit alkoivat ikä, tausta kuolleisuus, valvonta kustannuksia, ja siirtyminen todennäköisyys ei-fataali AE ja kohtalokasta AE varten ei hoitohaaralle.

muuttujia, joilla on korkea epävarmuus, tunnistettu ne, joilla on levinnyt yli 50000 alkuperäisestä yksisuuntainen herkkyysanalyysit, ensin sovelletaan kattavaa yksisuuntainen herkkyysanalyyseja valaista luotettavuutta perusversion tulokset ennen sisältyvät monimuuttuja PSA. Valikoimia arvot testattiin laajassa yksisuuntainen herkkyysanalyyseja ovat 0-1 kaikkien muuttujien tämän ala- ja ylempää rajaa, jopa 10% siirtymisen todennäköisyydet liittyvät kohtalokas AE hinnat, jopa 30% siirtymisen todennäköisyydet liittyvistä ei-fataali AE, jopa USD100,000 huumeiden kustannuksia, ja jopa USD600,000 kustannus metastaattisen CRC hoitoa. Monimuuttujalähettimet PSA suoritettiin Monte Carlo simulointi 10000 toistojen käyttämällä sopivaa jakelua vastaavan tyyppisen parametrin (taulukko 3) [34]. Rajoituksista johtuen käytettävissä olevien todisteiden rakentamiseen mallien tässä tutkimuksessa, pragmaattinen lähestymistapa sopiva jakaumien parametrien käytettävissä olevien tietojen perusteella on otettava [34]. Kustannustehokkuus (CE) hyväksyttävyys käyrät piirrettiin sitten prosenttiosuuden kanssa kustannustehokkaiden toistojen vastaan ​​halukkuutta maksuun kynnysarvot vaihtelevat USD0 ja USD100,000.

Tulokset

Base Case Analysis

tulokset perusversion kustannustehokkuusanalyysiä esitetään taulukossa 4. Kummassakin vaiheen I ja II CRC, perusversion analyysit tarjoavat alustavia tuloksia viittaavat siihen, että aspiriini on kustannustehokas vaihtoehto verrattuna muihin vaihtoehtoihin.

ei hoitostrategia pysyi hallinnut (eli kalliimpaa ja tehottomampaa kuin aspiriini) molemmissa vaiheissa. Samoin kapesitabiini oli myös hallitsi. Yleensä, vaikka erot QALY ja LYG ja hallitsee strategiat olivat vain 0,15-0,28 pienempi kuin aspiriini, kustannusten erot olivat merkittäviä vaihteluväli USD9,864 on USD61,277. Ylimääräinen soveltaminen hyödyllisyyttä 0,999 aikana aspiriini otettiin ei näyttänyt olevan vaikutusta tuloksiin.

herkkyysanalyysi

Yksisuuntainen herkkyysanalyysi.

Perustuu yksisuuntainen herkkyysanalyysi (kuva 2), herkkä muuttujat vaiheen I CRC olivat: (i) hyödyllisyyden aspiriinia, (ii) siirtyminen kuolemaan johtava AE ollessaan aspiriini, (iii) kustannukset metastaattisen CRC uusiutumisen tilassa, (iv) hyödyllisyys pisteet oleskelevat remission ilman toimenpiteitä, (v) suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan aspiriini, (vi) hyödyllisyys pisteet pysyä remissio interventio, (vii) siirtyminen todennäköisyys ei-fataali AE kun on aspiriinia.

AE: Haittatapahtuma; CRC: Kolorektaalisyöpä.

Stage II CRC, herkkä muuttujat olivat: (i) hyödyllisyyden aspiriinia, (ii) käyttökelpoisuus pisteet pysyä remissio interventio, (iii) siirtyminen todennäköisyys kohtalokas AE ollessaan aspiriini, (iv) siirtyminen kuolemaan johtava AE ollessaan kapesitabiinin, (v) suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan kapesitabiinin, (vi) suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan aspiriini, (vii) kustannukset 8 sykliä kapesitabiinin (viii) siirtyminen todennäköisyys ei-kuolemaan johtaneiden AE ollessaan aspiriinia, ja (ix) kustannukset metastaattisen CRC uusiutumisen tilassa.

Laaja Yksisuuntainen Herkkyysanalyysi.

Kaiken laaja yksisuuntainen herkkyyden analyysi (File S3) osoitti, että tulokset perusversion ei vaikuttanut suuresti laajalla alueella muuttujien yksilöity ensimmäisen yksisuuntaisen herkkyysanalyyseja. I vaiheessa CRC, aspiriini todettiin olevan edullisempia ja tehokkaampia (eli määräävä) kuin ei hoitoa strategia, kun jokin seuraavista edellytyksistä tapahtui: (i) hyödyllisyyden aspiriinia oli 0,948 tai enemmän, (ii) vuotuinen kuolemaan johtava aspiriini liittyvät AE ei ylittänyt 0,03%, (iii) hoitokuluja metastasoineeseen CRC oli yli USD7,200, (iv) hyödyllisyys pisteet oleskelevat ”remission ilman toimenpiteitä ’on 0-1, (v) suhteellinen riski taudin etenemiseen ollessaan aspiriinia on 0-0,96, (vi) hyödyllisyys pisteet pysyä ”remissio intervention oli 0-1, (vii) vuosittainen todennäköisyys ei-kuolemaan johtaneiden AE ollessaan aspiriinia oli 16,8% tai vähemmän. Aspiriini hallitsi (eli kalliimpaa ja tehottomampaa) jota ei hoitoa strategia, kun suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan aspiriinia oli 0,997 tai enemmän. No hoito strategia voisi olla kustannustehokas vaihtoehto, kun hyödyllisyys aspiriinia oli 0,909 tai vähemmän, tai kun vuosittainen todennäköisyys kohtalokas aspiriinia AE oli 0,57% tai enemmän.

Stage II CRC, aspiriini oli hallitseva vaihtoehto, kun: (i) hyödyllisyyden aspiriinia oli 0,959 tai enemmän, (ii) käyttökelpoisuus pisteet pysyä ”remissio intervention oli 0,311 tai enemmän, (iii) vuotuinen kuolemaan johtava aspiriinia AE oli 0,31% tai vähemmän, (iv) vuotuinen kuolemaan johtava kapesitabiinin AE oli 10% tai vähemmän, (v) suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan kapesitabiinin oli 0,507 tai enemmän, (vi) suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan aspiriinia oli 0,959 tai vähemmän, (vii) kustannukset 8 sykliä kapesitabiinin oli USD0 ja USD100,000, (viii) vuosittainen todennäköisyys ei-kuolemaan johtaneiden aspiriini AE oli 12% tai vähemmän, tai (ix) hoitokuluja metastaattisen CRC uusiutumisen tilassa oli USD9,000 tai enemmän.

ei hoitoa strategia oli kustannustehokas vaihtoehto vaiheessa II, kun hyödyllisyys aspiriinia oli alle 0,931, vuotuinen kuolemaan johtava aspiriinia AE oli 0,49% tai enemmän, tai suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan aspiriinia oli 0,976 tai enemmän. Kapesitabiini voi olla kustannustehokas vaihtoehto, kun suhteellinen riski taudin etenemisen ollessaan kapesitabiini oli alle 0,228.

Monimuuttujalähettimet Todennäköisyyspohjainen herkkyysanalyysi.

Käyttäen osoitettu jakaumat muuttujien todettu sisältävän korkea epävarmuuden kunkin vaiheen (taulukko 3), CE hyväksyttävyys käyrät tuotetaan käyttämällä monimuuttuja PSA on esitetty kuvassa 3.

vaihe I CRC, aspiriini johdonmukaisesti kustannustehokasta noin 70%: sta 80% ajasta verrattuna ei hoitoa strategia, kun halu maksuun vaihdeltiin USD20,000 ja USD100,000. Tällä USD0, no hoito strategia voisi olla kustannustehokas 80% ajasta. Kuitenkin laski jyrkästi noin 30%, kun halu maksuun oli USD20,000. Vaiheen II CRC, kun halu maksuun oli niin ikään monipuolinen, aspiriini oli kustannustehokasta vähintään 50% ajasta, jolloin tarkoitetun rajan välillä USD20,000 on USD100,000. Samoin ei hoitoa strategiaa tuli nopeasti kustannustehokkaasti noin 45% ajasta on kynnyksen USD20,000 huolimatta kustannustehokkaampaa yli 80% ajasta, jolloin halu maksuun oli USD0. Kapesitabiini saattaa olla kustannustehokasta noin 2% ajasta koko alueella raja testattu.

Keskustelu

Kehittyvät todisteita esiin joitakin etuja aspiriinin useissa kiinteän kasvaimen syövät. Tässä ensimmäisessä tutkimuksessa hypoteettisen kustannustehokkuutta aspiriinia adjuvanttia syövän, löysimme aspiriini olevan kustannustehokkaampaa verrattuna hoitoa strategiaa vaiheen I ja II CRC. Aspiriini oli myös kustannustehokkaampaa verrattuna kapesitabiinia. Meidän PSA edelleen osoitti aspiriini olevan kustannustehokkaita noin 50%: sta 80% ajasta sekä vaiheittain, kun halu maksuun kynnys oli välillä USD20,000 on USD100,000.

Mallissa, sekä ei hoitoa ja kapesitabiinin hallitsi aspiriini laajalla alueella. Kuitenkin mitään hoitoa tai kapesitabiinin (vaihe II vain) voivat olla kustannustehokkaita vaihtoehtoja molemmissa vaiheissa, jos hyödyllisyyttä aspiriinia on alle 0,909, aspiriinin vuosittainen kohtalokas AE todennäköisyys on yli 0,57%, aspiriinin suhteellinen riski taudin etenemiseen on 0,997 tai enemmän, tai kun kapesitabiinia suhteellinen riski taudin etenemiseen on alle 0,228.

Toisin kapesitabiinia, joka on hyvin määritelty hoito käytettäväksi vaiheen II CRC, on niukasti kirjallisuutta etenkin optimaalinen annos ja kesto aspiriinia terapiassa. Tässä tutkimuksessa olemme mallinnettu aspiriini olla viiden vuoden hoidon, joka kattaa kriittinen aika, jossa toistuminen on todennäköisin. Sekä aspiriinia ja kapesitabiinin myös oletetaan niiden vaikutukset ensimmäisen viiden vuoden simulointi. Huolimatta soveltamalla hyödyllisyyttä 0,999 siltä ajalta jonka aspiriini otettiin ottamiseksi huomioon vaivaa pilleri ottaminen, se ei aiheuttanut huomattava ero. Tämä johtuu mahdollisesti pieni marginaali haittavaikutusten motivoimana oletettu.

Äskettäin kustannukset metastaattisen CRC on kasvanut nopeasti [35] kanssa sisällytetään uusien biologisten hoitojen, kuten bevasitsumabi, setuksimabi, panitumunab, aflibersepti ja regorafenib [36] – [38]. Siten vuosittainen sairaanhoidon kustannuksia jopa USD600,000 metastasoineeseen CRC ei enää epämääräinen mahdollisuus. Muita analyysit osoittivat, että aspiriini pysyi kustannustehokasta molemmissa CRC vaiheittain jopa äärimmäisessä tilanteessa, jossa vuotuiset kustannukset hoidon toistuvat metastasoituneen CRC oli USD6million.

Huomasimme, että tämä tutkimus ei ole ilman rajoituksia, lähinnä yhdenmukainen oletuksia tarvitaan. Ensinnäkin, malli tulot arvioitiin useista lähteistä. Esimerkiksi välilliset kustannukset muodossa potilaan aikaa huomioon ottaminen kustannukset tuloa käyttävät tiettyjä palkka- ja aika arvioihin. Nämä arviot eivät sisältäneet jotka ovat aiheutuneet AE eivätkä ne välttämättä ole yleistettävissä kaikkiin CRC potilaille. Kuitenkin, meidän havainnot Herkkyysanalyyseissä pysyi samanlainen laajalla arvioiden. Toiseksi, useat tutkimukset olemme tehneet tietoja, vaikka johdonmukainen havainnoistaan, oli havainnoiva luonteeltaan [31], [32], [35], [39]. Sinänsä liittyvistä rajoituksista havainnointitutkimuksia (esim bias) sovelletaan. Kolmanneksi, meidän malli voidaan kritisoitu liian yksinkertaistettu. Ottaen kuitenkin huomioon vähäisyys tietojen yksinkertaisempi malli on luultavasti paremmin käyttötarkoituksen tässä tutkimuksessa. Lisäksi meidän malli ei salli yksilöiden ”uusiutuminen” tila palaa ”Remission” valtio vaikka tämä on kliinisesti uskottavaa [19]. Koska tämä tapahtuu vain pieni määrä CRC maksan metastaaseja, jotka voisivat palata lievittyneet kirurgisen resektion, ei ollut tehokasta lisätä mallin monimutkaisuutta tilille näin alhainen tapahtuman todennäköisyys.

yrittäessään antaa varovaisen arvion kustannustehokkuutta aspiriinin CRC potilailla, mahdollisia sydäntä suojaavia ja ensisijainen syövän ehkäisyyn hyödyt aspiriini eivät olleet mukana. Vaikka tuoreessa tutkimuksessa, jossa alustavan linkin käytön aspiriinia ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma [40], koska kyse on suhteellisen alkeellisia todisteet ja pientä riskin suurenemista, tämä vaikutus ei myöskään mallinnettu. Viime aikoina havaintoaineistoa on ehdottanut, että kasvain PIK3CA mutaation tai korkea kasvain COX2 ilmaisu voi olla hyödyllinen biomarkkereita aspiriinin hyöty [41] – [43]. Gene-ilmentyminen analyysit, vaikka käyttökelpoisia ennusteen arvioimiseksi syöpä pahenemisvaiheita, ei ole vielä osoitettu ennustaa adjuvanttihoitoa hyötyä. Näistä syistä olemme päättäneet rajoittaa analyysimme valitsemattomiin CRC väestölle.

The National Cancer Institute on merkitty aspiriinin aktiivisuuden vähentämisessä CRC ilmaantuvuus ja kuolleisuus kuin yksi provosoiva kysymyksiin syöpä [44], mikä korostaa tärkeyden ja laaja merkitys tämän hoidon lähestymistapaa. Kun taas

ensisijainen

syövän ehkäisy aspiriinin kanssa edellyttää hoitoon suuria määriä terveyden yksilöiden yli pitkiä aikoja, myrkyllisyyteen ja edut tasapainossa; aspiriinin nousussa rooli

toissijainen

ehkäisy resektoitiin syöpien edelleen erittäin houkuttelevia. Niinpä aspiriini, jos on osoittautunut tehokkaaksi mahdollisen satunnaistettua tutkimusta todennäköisesti on ainutlaatuinen rooli adjuvanttihoitona vaiheen I ja II syövissä, joissa suuri määrä potilaita täytyy kohdella estämiseksi yhden syöpää kuolema. Meidän havainnot on kaksi tärkeää vaikutusta. Ensinnäkin, aspiriinin korkean kustannustehokkuuden erittäin pieni riski syöpiä muuttaa terapeuttinen paradigma erittäin alhainen riskien syöpien ja tarjoaa mahdollisuuksia liitännäishoitona syövän hoitoon ryhmässä potilaita (toisin sanoen vaihe I CRC), joka tällä hetkellä tehdään vain havainto. Se tukee mallia lääkekehityksen pois perinteisistä sytotoksisille, jossa riski yli-hoito on korkein, kohti repurposed vanhoja lääkkeitä, kuten aspiriinia. Toiseksi, korkea kustannustehokkuus adjuvanttia aspiriinia korostaa sen laaja yhteiskunnallinen merkitys alhaisen tulotason maihin toimivat rajoittavat terveydenhuoltomenoihin. Lopuksi havainnot että aspiriini on kustannustehokas jopa erittäin alhainen terapeuttinen hyötysuhteen (eli 1%: n suhteellinen riskin pieneneminen), kiinnittää huomiota vaikeus tuottaa tarvittavat kliiniset todisteet siitä, että on tarpeen muuttaa kliinisen käytännön mukaisesti. Kokeilu riittävästi virtaa varten riskisuhde 0,99 matalan riskin syöpä populaatioiden vaatisi yli 300000 aiheita ja olisi mahdottoman kallista nykyisten kehitystä paradigmoja. Kuitenkin mahdolliset hyödyt aspiriinia liitännäisaineena aineena ja sen korkea kustannustehokkuus oikeuttaa vankka tutkimuksen julkisen tuen osaksi laajempaa käyttöä toissijaisessa ehkäisyssä syövän.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

Model kehittäminen ja validointi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107866.s001

(DOCX)

Tiedoston S2.

Transition matriisit vaiheen I ja II CRC.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107866.s002

(DOCX)

Tiedoston S3.

Model panoksena ja Laaja Yksisuuntainen herkkyysanalyysi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0107866.s003

(DOCX) B