Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

MikroRNA (miRNA) ovat perheen endogeenisen, pieni ja ei-koodaavaa RNA: t, jotka negatiivisesti säädellä geeniekspressiota tukahduttamalla käännös tai hajottavien mRNA: iden. Viime aikoina monet tutkimukset tutkivat yhdistyksen välillä HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfismi ja syövän riskiä, ​​joka osoitti selkeitä tuloksia.

Menetelmät /Principal Havainnot

Teimme meta-analyysi 15 tutkimuksissa, mukana 9341 syöpätapausta ja 10569 tapauskohtaisesti ilmaiseksi valvontaa. Arvioimme vahvuus yhdistyksen, käyttämällä kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Kaiken yksilöiden TC /CC genotyypit liittyy suurempi syöpäriski kuin TT-genotyyppi (OR = 1,18, 95% CI = 1,03-1,34,

P

0,001 heterogeenisyyden testi). Vuonna kerrostunut analyysit, havaitsimme, että CC-genotyyppi voi moduloida rintasyövän riskiä (OR = 1,11, 95% CI = 1,01-1,23,

P

heterogeenisyys = 0,210) ja keuhkosyövän riskiä (OR = 1,25, 95% CI = 1,06-1,46,

P

heterogeenisyys = 0,958), vertaamalla TC /TT-genotyyppi. Lisäksi merkittävästi lisääntynyt riski todettiin niiden joukossa aasialaisilla määräävässä malli (TC /CC vs. TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43,

P

heterogeenisyys = 0,006).

Johtopäätökset

Nämä havainnot tukevat että HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfismi voi edistää alttius syövistä.

Citation: Chu H, Wang M, Shi D, Ma L Zhang Z, Tong N, et al. (2011) Hsa-miR-196a2 Rs11614913 polymorfismi vaikuttaa syöpäalttiutta: Todisteet 15 Case-Control Studies. PLoS ONE 6 (3): e18108. doi: 10,1371 /journal.pone.0018108

Editor: Tšad Creighton, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 20 joulukuu 2010; Hyväksytty: 21 helmikuu 2011; Julkaistu: 31 maaliskuu 2011

Copyright: © 2011 Chu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus osittain tuettu National Natural Science Foundation of China (30872084, 30972444), Key Program for Basic Research Jiangsu Provincial Department of Education (08KJA330001) ja National Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (BK2010080). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Ei ylimääräistä ulkoista rahoitusta saatiin tähän tutkimukseen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

MikroRNA (miRNA) ovat luokan Ei-koodaavat evoluutiossa säilyneitä pieniä RNA-molekyylien kanssa ~22 nukleotidiä, jotka estävät geenin ilmentymistä. Aikuinen miRNA toimivat kautta sekvenssispesifistä vuorovaikutus 3’alue (UTR) ja sukulais-mRNA tavoitteiden aiheuttaen tukahduttaminen kääntämisen ja mRNA rappeutuminen [1], [2]. MiRNA tärkeitä rooleja etiologiassa monien ihmisten tautien kautta transkription jälkeen ekspressiota sääteleviä noin kolmasosa kaikista ihmisen geeneistä [3].

Tällä hetkellä miRNA ovat olleet mukana etiologiassa, etenemistä ja ennuste syöpä [4]. Vuonna 2008 Hu

et al.

Raportoitu HSA-miR-196a2 voisi olla ennustetyövälineenä biomarkkeri ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [5]. Lisäksi PINEAUn

et al.

Havaittu, että ekspressiotasot joidenkin miRNA muuttuvat vähitellen etenemisen aikana maksasairaus ja miR-221 pystyy stimuloimaan kasvaimen kasvun mahdollisuudesta [6].

Single nukleotidipolymorfismien (SNP) esiintyvät miRNA ovat uusia lähteitä geneettinen vaihtelu, joka voi edistää syövän riskiä [7]. Viime aikoina monet tutkimukset tutkimuksen yhdistyksen välillä rs11614913 SNP HSA-miR-196a2 ja syöpäalttiutta, kuten rintasyövän [8] – [10], keuhkosyöpä [11], [12], maksasolusyövän (HCC) [13] , [14], mahasyöpä [15], [16], ruokatorven syöpä (EY) [17], [18] ja muut [19-2]. Lisäksi Gao

et al.

Suorittaa meta-analyysi HSA-miR-196a2, mikä viittaa siihen, että HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfismi liittyy suurentunut rintasyövän riski [23].

kuitenkin näiden tutkimusten tulokset jäävät ristiriitaisia ​​sijaan ratkaisevia. Kun otetaan huomioon tärkeä rooli HSA-miR-196a2 rs11614913 karsinogeeniseen prosessissa, suoritimme meta-analyysi kaikista oikeutettuja tapausverrokkitutkimukset arvioida yleistä syöpäriski sekä mitata mahdollisia Tutkimusten välisten heterogeenisuus.

Materiaalit ja menetelmät

kirjallisuus haku ja tiedon louhinta

jotta voitaisiin tunnistaa suhteellisen paperit HSA-miR-196a2 rs11614913 T C polymorfismin ja syövän riskiä, ​​teimme systemaattisen hakuja PubMed ja muiden tutkimusten Public Domain päivitetty 20. joulukuuta 2010. haku rajattiin Englanti kieli paperit käyttämällä avainsanoja ”miR-196a2” tai ”rs11614913”, ”polymorfismi” ja ”syöpä”. Lisäksi tutkimukset tunnistettiin manuaalisesti etsimään viiteluetteloihin katsauksissa ja noudetaan tutkimuksia. Jos oli yksityiskohtaisia ​​alleelin taajuus tiedot HSA-miR-196a2 polymorfismi syövän riskiä tapauskohtaisesti valvonta suunnittelu, tutkimukset valittiin. Tiedot tähän analyysiin oli saatavissa 15 tapausverrokkitutkimukset, mukaan lukien 9341 tapauksissa eri syöpien ja 10569 valvontaa.

Kaksi tutkijat itsenäisesti uutetaan tiedot ja pääsi yhteisymmärrykseen kaikissa asioissa. Seuraavat tiedot haettiin kustakin julkaisu: ensimmäisen tekijän nimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, etnisyyden, syöpä tyyppi, lähde ohjaus (väestöpohjainen tai sairaalan perustuvan valvonnan), genotyypitysmenetelmää ja tapausten määrä ja valvontaa. Opiskelua kuuluvien tutkittavien eri alkuperämaiden ryhmästä, poimimamme data erikseen [10]. Eri etnisten laskujen luokiteltiin Euroopan, Aasian tai sekoitettu (joka koostuu seoksen eri etnisten ryhmien). Yhdessä tutkimuksessa ilman yksityiskohtaista Genotyyppaustulokset jätettiin analyysien [24].

Tilastollinen

lähtö taajuuksien HSA-miR-196a2 polymorfismin odotus alle Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) arvioitiin χ

2 testi kontrolleissa. Vahvuus yhdistyksen välillä HSA-miR-196a2 polymorfismi ja syöpäriskin mitattiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Tilastollinen merkitys yhteenveto OR määritettiin Z-testi. Yhdistettiin arviot OR saatiin laskemalla painotettu keskiarvo OR kustakin tutkimus. Ensin arvioidaan riskejä variantin genotyypin TC ja CC, verrattuna villityypin TT homotsygootti, ja sitten arvioitiin riskit TC /CC vs. TT ja CC versus TC /TT, olettaen hallitseva ja väistyvä vaikutukset variantin C-alleeli vastaavasti. Kerrostunut analyysit suorittaa myös syöpätyyppeihin (jos syöpä tyyppi sisälsi yhden yksittäisen tutkimuksen, se yhdistettiin muihin syöpiin ryhmä), etnisyys ja lähde valvontaa.

Statistical heterogeenisuus välillä tutkimuksissa arvioitiin kanssa χ

2 perustuu Q testi, ja heterogeenisyys katsottiin merkitseväksi kun

P

0,10 [25]. Kiinteän vaikutukset malli ja satunnainen vaikutusten malli, joka perustuu Mantel-Haenszelin menetelmää ja Dersimonian ja Laird menetelmä, vastaavasti, käytettiin koota tietoja eri tutkimuksissa [26], [27]. Koska heterogeenisyys, nämä mallit tarjoavat samanlaisia ​​tuloksia; muuten, satunnainen vaikutusten malli on sopivampi. Lähteet heterogeenisyys määritettiin käyttämällä random-vaikutusten meta-regressiomallien rajoitetusti suurimman uskottavuuden estimointi. INTERSTUDY varianssi (τ

2) käytettiin määrittämään heterogeenisuuden aste välillä tutkimusten ja prosenttiosuus τ

2 käytettiin kuvaamaan laajuus selitti heterogeenisuus ominaisuuksista [28].

Julkaisu bias arvioitiin suppilo juoni ja lineaarisen regression epäsymmetria testi Egger

et al

[29].

P

0,10 käytettiin merkkinä läsnäolo mahdollista julkaisua harhaa. Kaikki analyysit tehdään Stata (versio 8.2; StataCorp LP, College Station, TX, USA), ja kaikki testit olivat kaksipuolisia.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimusten

oli 22 artikkeleita merkitystä hakusanoja ja manuaalinen haku (kuva 1). Näistä 15 tutkimukset, jotka sisälsivät yhteensä 9341 syöpätapauksista ja 10569 valvonta näytti täyttää kriteereillä ja tehtiin lisätutkimuksia. Me ulkopuolelle seitsemän tutkimusta (neljä eivät olleet syöpätutkimukseen, yksi oli tarkastelu, yksi oli tapauksessa vain tutkia ja yksi ei ilmoita yksityiskohtaisia ​​alleelin frekvenssi data). Valitut Tutkimuksen ominaisuudet on koottu taulukkoon 1. Kaikki tutkimukset tapausverrokkitutkimukset, joista neljä rintasyöpätutkimuksissa kaksi keuhkosyöpä tutkimuksessa kaksi mahasyöpä tutkimuksessa kaksi HCC tutkimuksessa kaksi ruokatorven syöpä ja muut luokiteltiin osaksi ”ther syöpiä ”ryhmä. Syövät olivat histologisesti tai patologisesti useimmissa tutkimuksissa. Oli yhdeksän tutkimuksia Aasian syntyperää, kuusi tutkimusta eurooppalaista syntyperää ja yhdessä tutkimuksessa sekoitettu etnisyys laskeutuminen. Klassinen polymeraasiketjureaktio-restriktiofragmenttipituuspolymorfismin (PCR-RFLP) määritys tehtiin kahdeksassa 15 tutkimuksista (taulukko 1). Jakautuminen genotyyppien valvonnan kaikki oli yhtä mieltä HWE kaikissa paitsi yhdessä tutkimuksessa (

P

= 0,002) [21].

Quantitative synteesi

oli vaihtelua C alleelin taajuus HSA-miR-196a2 rs11614913 T C-polymorfismin välillä valvonnan eri etnisten ryhmien, jotka vaihtelevat +0,42-+0,75. Eurooppalaisille valvonta, C-alleelin frekvenssi oli 0,65 (95% CI = 0,57-0,72), joka oli korkeampi kuin Aasian valvonta (0,46, 95% CI = ,44-,49,

P

0,001; Kuva 2).

musta trangle ▴ edustaa kunkin mukana tutkimuksessa.

kaiken havaitsimme HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfismi voi lisätä syöpäriskiä kaikissa geneettiset mallit paitsi väistyvä malli, kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi. Kuten on esitetty taulukossa 2, TC heterotsygootti (OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,32,

P

heterogeenisyys = 0,001) ja variantti CC homotsygoottisia (OR = 1,22, 95% CI = 1,04 -1,44,

P

heterogeenisyys 0,001) liittyi merkittävästi lisääntynyt riski kaikkien syöpien verrattuna villityypin homozygoottisia (TT). Merkittävä pääasiallinen vaikutus on havaittu myös hallitseva malli (OR = 1,18, 95% CI = 1,03-1,34,

P

heterogeenisyys 0,001). Emme kuitenkaan ole noudattanut samanlainen vaikutus väistyvä malli (OR = 1,06, 95% CI = 0,95-1,18,

P

heterogeenisyys 0,001; taulukko 2).

sitten arvioitiin vaikutuksia HSA-miR-196a2 rs11614913 T C mukaan tiettyjä syöpätyyppejä, eri etnisten ryhmien ja eri lähde ohjaus. Kuten näyttää taulukossa 2, yksilöt kantaen CC genotyyppi voisi nostaa rintasyövän riskiä (CC vs. TT, OR = 1,30, 95% CI = 1,01-1,68,

P

heterogeenisyys = 0,028; CC versus TC /TT, OR = 1,11, 95% CI = 1,01-1,23,

P

heterogeenisyys = 0,210) ja keuhkosyövän riskiä (CC vs. TT, OR = 1,31, 95% CI = 1,09-1,58,

P

heterogeenisyys = 0,674; CC versus TC /TT, OR = 1,25, 95% CI = 1,06-1,46,

P

heterogeenisyys = 0,958) verrattuna kanssa TT tai TC /TT-genotyyppien. Lisäksi olemme havainneet, että yksilöiden TC genotyyppi oli lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään, vertaamalla TT-genotyyppi (OR = 1,15, 95% CI = 1,01-1,31,

P

= 0,162 heterogeenisyyden testi). Vuonna väistyvä geneettinen malli, huomattavasti pienentynyt riski havaittiin muiden syöpien (OR = 0,81, 95% CI: 0,71-0,93,

P

= 0,748 heterogeenisyyden testin taulukko 2).

vuonna kerrostunut analyysi etnisyys, merkittävästi lisääntyneitä riskejä havaittiin aasialaisilla (TC vs. TT, OR = 1,20, 95% CI = 1,03-1,39,

P

heterogeenisyys = 0,015; CC vs. TT, OR = 1,33, 95% CI = 1,09-1,62,

P

heterogeenisyys = 0,002; TC /CC vs. TT, OR = 1,24, 95% CI = 1,07-1,43,

P

heterogeenisyys = 0,006; CC versus TC /TT, OR = 1,17, 95% CI = 1,02-1,34,

P

heterogeenisyys = 0,037) kaikissa geneettinen malleissa testattu. Ei kuitenkaan ole merkittäviä yhdistys havaittu eurooppalaiset (taulukko 2). Mukaan lähde valvonnan merkittäviä vaikutuksia havaittiin sekä väestön perustuvat tutkimukset (TC /CC vs. TT, OR = 1,16, 95% CI = 1,02-1,33,

P

heterogeenisyys = 0,729) ja sairaala perustuvat tutkimukset (TC /CC vs. TT, OR = 1,19, 95% CI = 1,01-1,40,

P

heterogeenisyys 0,001; taulukko 2).

testaus heterogeenisyys

heterogeenisyys välillä tutkimuksissa havaittiin yleistä vertailuissa ja alaryhmäanalyyseissa. Sitten arvioimme lähde heterogeenisyys varten väistyvä malli (CC versus TC /TT) syövän tyypin, etnisyys ja lähde valvontaa. Tämän seurauksena syöpä tyyppi (χ

2 = 22,55, df = 5,

P

0,001) ja etnisyys (χ

2 = 14,46, df = 2,

P

= 0,001), mutta ei lähde valvonnan (χ

2 = 2,08, df = 1,

P

= 0,150) havaittiin edistää merkittävää heterogeenisyyttä. Lisäksi meta-regressio analyysit paljastivat, että syöpä tyyppi voi selittää 25,5% (CC vs. TC /TT,

P

= 0,025) ja τ

2.

Julkaisu bias

Begger n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias mukana tutkimuksissa. Kuten kuviossa 3, muodot suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetrian kaikissa vertailun malleissa. Sitten, Egger n testiä käytettiin antamaan tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria. Tulokset vieläkään ei osoittanut mitään merkkejä julkaisun bias (

t

= -0,19,

P

= 0,853 SK vs. TC /TT).

Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta osoitettuun -alueella. Log [tai], luonnollisen logaritmin OR. Vaakasuora viiva, keskimääräinen vaikutus koko.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa, HSA-miR-196a2 rs11614913 T C polymorfismin havaittiin liittyy merkittävästi lisääntynyt syöpäriskin variantti TC heterotsygoottianalyysiin, CC homotsygootti, ja TC /CC genotyyppi vastakohtana TT villityypin homotsygootti, mukaan lukien 9034 syöpätapausta ja 10231 valvontaa.

biogeneesille miRNA liittyy monimutkainen proteiini järjestelmä, kuten kuten dicer ja drosha [30]. MiRNA osallistua ratkaiseva biologiseen prosessiin, kuten kehitys-, erilaistuminen, apoptoosi ja lisääntymistä [31], [32]. Geneettinen vaihtelut miRNA geenit saattavat vaikuttaa käsittelyyn tai kohteen valinta miRNA [33]. Äskettäin Ryan

et al.

Suoritti uudelleen noin geneettistä vaihtelua miRNA varten syöpätutkimukseen, mikä viittaa siihen, että vaihtelut miRNA voi liittyä syöpäriskiä [34]. Tian

et al

. havainnot viittaavat siihen, että HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfismi voisi edistää keuhkosyövän riskiä [11]. Hu

et al.

Ajattelivat, että rs11614913 polymorfismi voisi olla ennustetyövälineenä biomarkkeri keuhkosyövän [5]. Mielenkiintoista, vuonna 2010, tähän mennessä ei ollut yksitoista julkaissut tutkimuksia yhdistyksen välillä HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfismi ja syöpäriskiä. HSA-miR-196a2 voi olla kuuma huolenaihe ennustaa syöpäalttiutta. Koska tärkeä rooli, joka rs11614913 polymorfismi paikallistamiseen in HSA-miR-196a2 3 ’kypsä sekvenssi vaikuttaa kypsymisen ja vaikutus kohde-mRNA mahdollisuutta [34], se on biologisesti uskottava, että geneettinen vaihtelu HSA-miR-196a2 voi moduloida syöpäalttiutta .

yhdenmukainen Gao

et al

havaintoja, tuloksemme osoittivat, että CC genotyyppi voi lisätä rintasyövän riskiä C alleelin annos-vaste tavalla [23]. Hu

et al

. osoittivat, että ekspressiotasot kypsän HSA-mir-196a2 nostettiin rs11614913 CC ihmisen keuhkosyövän kudoksia ja sitoutumismääritykset paljastivat, että rs11614913 voivat vaikuttaa sitoutumiseen kypsän HSA-miR-196a2 sen kohde-mRNA: [5]. Lisäksi olemme myös havainneet, että yksilöillä, joilla CC genotyyppi saattaa lisätä keuhkosyövän alttiutta. Kuitenkin samanlainen yhdistys ei havaittu HCC, mahasyövän ja EY potilaille. Yksi tekijä, joka edistäisi ristiriitaa eri tutkimusten välillä, että tämä polymorfismi voisi olla erilainen merkitys eri syövän sivustoja. Landgraf

et al

. havaitsivat, että 3p HSA-miR-196a2 oli havaittavissa MCF-7 rinta adenokarsinoomasolulinja [35]. Hu

et al

. kertoi, että HSA-miR-196a2 rs11614913 T C sijaitsee HSA-mir-196a2 ”3p kypsä miRNA alueilla, liittyi lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään [9]. Lisäksi rs11614913 T C osoitettiin liittyvän keuhkosyövän riskiä, ​​läpi muuttamalla ilmaus kypsän miR-196a ja sitovaa aktiivisuutta kohde-mRNA [5]. Havaitsimme, että oli merkittävästi vähentynyt riski muiden syöpien resessiivinen mallissa. Vaikka tarkkaa mekanismia käänteinen yhdistys ei ollut selvää, karsinogeeninen mekanismit voivat vaihdella eri tuumorikohdat ja HSA-miR-196a2 geneettisiä variantteja voidaan käyttää erilaisia ​​vaikutuksia eri syöpiä. Lisäksi, muut syövät koostuu neljästä eri -tuumoritutkimuksia. Tämän vuoksi tulokset on tulkittava varoen.

väestötasolla, huomasimme, että yksilöiden versio C-alleeli voisi lisätä syöpäalttiutta aasialaisilla mutta ei eurooppalaisia, mikä viittaa mahdolliseen rooliin etnisten erojen geneettistä taustaa ja ympäristö he asuivat [36]. Kun ositella lähde ohjaus, merkitseviä havaittiin sairaalan johdolla ja väestöön perustuvia tarkastuksia. Tämä voi johtua useimmat mukana tutkimusten matching iän, sukupuolen ja asuinalueen ja näytteen kokoa 500 ohjata valintaa bias.

tunnistaa lähteen heterogeenisyys, me ositettu tutkimukset mukaan etnisyys, syövän tyyppi ja lähde ohjaus. Löysimme lähteet heterogeenisyys olivat etnisyyden ja syöpätyypin, mikä viittaa väestön ja syövän erityinen tärkeässä osassa.

Yksi vahvuuksia meta-analyysi oli määrä tapausten ja kontrollien yhdistettiin kustakin mukana tutkimuksista , mikä lisäsi merkittävästi tilastollinen voima. Toiseksi, mukaan meidän valintakriteerien laatua tutkimusten mukana meidän meta-analyysi oli tyydyttävä. Kolmanneksi lisäksi perusteella Tutkimuksessamme toiminnallisia variantteja HSA-miR-196a2 mahdollisesti käytäviin ja jäljitellä nämä havainnot, jotta se voisi löytää uudella mekanismilla ennustaa syöpäriskiä. Joitakin rajoituksia olemassa meidän meta-analyysi. Ensin yhdistetyt tiedot perustuvat oikaisemattomat tiedot, vaikka tarkemman analyysin tarvitsee tehdä, jos yksittäiset tiedot ovat saatavilla. Toiseksi, josta puuttuu alkuperä tiedot mukaan lukien tutkimukset rajoitti edelleen arvioon mahdollisista yhteisvaikutuksista, koska geeni ympäristön vuorovaikutukset voivat mukauttaa syöpäalttiutta. Kolmanneksi julkaistut tutkimukset Englanti olivat mukana ja valinta bias saattoi tapahtua.

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysi ehdotti, että HSA-miR-196a2 rs11614913 polymorfismi voi edistää geneettinen alttius lisääntyneen syöpäriskiä. Havaitsimme samanlainen yhdistys aasialaisilla mutta ei eurooppalaisia. Tulevaisuuden suurempi väestö ja toiminnallinen tutkimus tulisi suorittaa validoimiseksi nämä tulokset ja täytyy replikoitua afrikkalaisia.