Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

arvioimiseksi jos kaupallisesti tutkimuksiin liittyvät korkeaan onnistumismahdollisuuksia kuin julkisesti tutkimuksiin.

Tutkimusasetelma ja asetukset

Lupasimme järjestelmällisesti läpi kaikki peräkkäisiä, julkaistut ja julkaisemattomat faasin III syöpä satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT) suoritti GlaxoSmithKline (GSK) ja NCIC Clinical Trials Group (CTG). Me sisältyvät kaikki faasin III syövän RCT arvioitaessa hoidon paremmuus vuodesta 1980 vuoteen 2010. Kolme mittareita arvioitiin sen määrittämiseksi hoidon onnistumisia: (1) osuus tilastollisesti merkitsevä kokeiden suosimalla kokeellinen hoito, (2) osuus tutkimuksissa, joissa uusia hoitoja katsottiin ylivoimainen mukaan tutkijat, ja (3) määrälliset synteesin tietojen Ensisijaisia ​​tuloksia määriteltyihin kussakin kokeessa.

tulokset

GSK suoritettiin 40 syöpä RCT kertyvät 19889 potilasta ja CTG toteutettiin 77 tutkimuksissa ilmoittautumisen 33260 potilasta. 42% (99% CI 24-60) tuloksista oli tilastollisesti merkitsevä suosiminen kokeellisia hoitoja GSK verrattuna 25% (99% luottamusväli 13-37) on CTG kohortin (RR = 1,68; p = 0,04). Tutkijat totesi, että uudet hoidot olivat ylivertaisia ​​tavallisiin hoidot 80% GSK verrattuna 44% CTG kokeiden (RR = 1,81; p 0,001). Meta-analyysi Päätulosmuuttuja ilmoitettu suurempia vaikutuksia GSK tutkimuksissa (riskisuhde = 0,61 [99% CI 0,47-0,78] verrattuna 0,86 [0,74-1,00]; p = 0,003). Kuitenkin testaus vaikutus hoidon ajan osoittaneet, että hoidon onnistumisen on tullut verrata viime vuosikymmenellä.

Johtopäätökset

Vaikka yleinen teollisuus sponsorointi liittyy suurempi menestys hinnat kuin julkisessa tutkimuksiin ero näyttää kadonneen ajan.

Citation: Djulbegovic B, Kumar A, Miladinovic B, Reljic T, Galeb S, Mhaskar A, et al. (2013) Hoito Menestys Cancer: Industry Verrattuna julkisrahoitteiset satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa. PLoS ONE 8 (3): e58711. doi: 10,1371 /journal.pone.0058711

Editor: Christian Gluud, Kööpenhamina University Hospital, Denmark

vastaanotettu: 10 lokakuu 2012; Hyväksytty: 05 helmikuu 2013; Julkaistu: 21 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Djulbegovic et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Institutes of Health avustuksen (NIH /NCI, 1R01CA140408-01 /02). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) ovat välttämättömiä löytämään uusia hoitointerventioiden. [1] Tutkimus arviointia uusien syöpähoitojen RCT esiintyy tyypillisesti kaupallisen ja julkisen sektorin. [2] kaupallista tai julkisen sektorin tutkimusohjelmia tuottavat korkeampia uusien onnistunut torjunta ei tiedetä. [2] Edellinen tutkimus perustuu analyyseihin julkisrahoitteiset RCT, osoittavat, että noin 25-50% kaikista uusista syöpähoitojen testattu RCT ovat onnistuneita. [3] vertailun vuoksi, teollisuus-tutkimuksiin on liittynyt menestys hinnat, jotka ovat 45-50% suurempi verrattuna julkisrahoitteiset RCT. [4] – [7] kuitenkin näennäisesti suurempi menestys hinnat lääketeollisuuden rahoittamissa tutkimuksissa voi heijastaa bias (kuten valinta vertailukohta) tai artefakti raportoinnin (julkaisu bias) [6]. Tämä johtuu siitä, että mikään tutkimus tasalla otettiin huomioon oikea arvio sekä nimittäjä edustaa kokonaismäärään tutkimuksiin, joita kaupalliset ja julkiset rahoittajat ja osoittajana, joka viittaa määrä ”onnistunut” tuloksia suosimalla uusi hoito mukaan Päätulosmuuttuja, joka toimii pohjana Tutkimusmenetelmissä. [8], [9] lisäksi vaikeudet arvioida tarkasti yhdistyksen sponsorointi ja tulokset ovat myös puutteen vuoksi tutkimukset keskittyvät terapeuttista edistysaskeleet yhden kentän (esim syöpä ) ja samanpituisen tutkimuksen kehitys teollisuudessa ja julkisesti tuettuja tutkimuksia.

vuonna 2004 ratkaisemaan laki-puku kanssa New Yorkin osavaltiossa, lääkeyhtiö GlaxoSmithKline (GSK) päättivät perustaa kattava online kliinisessä tutkimuksessa rekisterin päätöksenteon tulokset kaikista tutkimuksista, julkaistut tai julkaisemattomat, julkisesti saatavilla. [10] Tämä mahdollisti järjestelmällistä tutkimusta rakenteessa hoidon onnistumisen teollisuudessa tutkimuksiin verrattuna julkisrahoitteiset RCT. Tässä artikkelissa, me vertailla määrä terapeuttisen menestyksen kokeellisen verrattuna standardin hoitomuotojen RCT joissa syöpäpotilailla, jotka suoritti NCIC Clinical Trials Group (CTG [aiemmin National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group] koskevia lisätietoja varten CTG katso Täydentävä materiaali), akateemisessa syövän kliinisissä kokeissa yhteistyöryhmä, joka tekee kansallisen ja kansainvälisen RCT kuin GSK, toiseksi suurin, yksityisesti rahoitettujen lääkeyhtiö.

Methods

arviointi hoidon onnistumisesta teollisuuden sponsoroi verrattuna julkisrahoitteiset vaiheen III syöpä RCT suoritettiin menetelmien mukaisesti sovellettu menestyksekkäästi aiemmissa tutkimuksissa. [3], [11] – [13]

Soveltuvuusvaatimukset

Kaikki peräkkäisen, julkaistut ja julkaisemattomat, faasin III syöpä RCT arvioitaessa paremmuudesta yhden hoitokerran toiseen suoritti GSK tai CTG ja päätökseen kesäkuussa 2010 oli hyväksytä. Koska meidän päätavoite oli arvioida osuus RCT jossa kokeellisen hoitoja olivat paremmat kuin nykyiset hoidot, me jätetty analyysimme tutkimuksista, jotka oli suunniteltu arvioimaan vastaavuutta tai yhdenvertaisuutta sijaan paremmuus. Kaikki RCT sekä ikäluokat kattaa tutkimuksen kehitysalusta samana ajanjaksona (1980-2010).

Tietolähteet ja tutkimuksen valinta

Kattava luettelo kaikista faasin III satunnaistetun yhdessä liittyvien protokollien ja julkaisu lainaukset saatiin CTG. GSK, yksityiskohtainen luettelo kaikista faasin III satunnaistetun syövän syntyi laaja etsimään GSK kliinisen tutkimuksen rekisterin käytettävissä webbiin. [14] Kaikki tutkimuksessa protokollia GSK ja CTG tarkistettiin itsenäisesti kaksi arvioijat määrittää niiden kelpoisuus. Tarkkuus lopullisen luettelon (nimittäjä) on mukana tutkimuksissa todennettiin CTG ja GSK edustajia.

Data louhinta

Kaksi arvioijaa itsenäisesti uutetaan tietoja voivat Tutkimuksen protokollia ja julkaisujen avulla vakiomuodossa. [3], [11] – [13] Julkaistu ja julkaisemattomia tutkimuksia otettiin mukaan kädessä. Kun kyseessä on julkaisemattomia CTG tutkimusten tiedot siirtänyt CTG. Sillä julkaisemattomia GSK tutkimuksia, tiedot oli kopioitu tutkimus koostetta. Poimittuja mukana tutkimuksessa ominaisuuksia, julkaisu tila, tyyppi julkaisemisesta, syöpätyypin, käsittely yksityiskohtia, käsittelytapaa, ja valinta valvontaa intervention. Methodological laatu verkkotunnuksia merkityksellisiä minimoimiseen bias ja satunnaisvirhe kunkin mukana RCT tallennettiin todennettujen menetelmien mukaisesti. [15]

Arvio hoidon onnistumisen

ylivoimaisuus kokeelliseen tai tavanomaista hoitoa arvioitiin kolmessa tavoista [3], [11] – [13]:

kunkin kokeen tulos oli luokiteltu tilastollisesti merkittävä tai ei

ennalta

määritelty ensisijainen tulos (suosien kokeellista tai tavanomaista hoitoa) ja lopputuloksista oli tiivistää mittasuhteet;

kuin tilastollista merkittävyyttä ei vangita kaikkia hienouksia mukana kehittämässä hoidon onnistumisen tai kompromissi hyödyllisiä että haitallisia vaikutuksia kilpailevien interventioiden, myös arvioi onnistumisprosentti määrittämällä osuutta tutkimuksissa että mukaan tutkijoiden tuomiot katsottiin onnistuneen (arvioitava 6 pisteen asteikolla, jossa pisteet 1 suosii tavanomaista hoitoa ja pisteet 6 suosii kokeellisen hoito). Tapauksissa, joissa kokeellisia hoitoja arvosteli tutkijat tilalle tavanomaisen hoidon uusina tavanomaista hoitoa, kuten hoitokokeilua luokiteltiin ”sovi hyväksyttäväksi vakiona hoidon”. Lisätietoja arviointimenetelmiä annetaan oheismateriaali. Näitä menetelmiä on käytetty menestyksellisesti aikaisemmissa tutkimuksissa meille korkea luotettavuus, kasvot ja sisällön pätevyys [3], [11] – [13] sekä muiden [16]. Muita yksityiskohtia arviointiin onnistumisprosentti kohti tutkijoiden tuomio annetaan oheismateriaali kuvassa S1;

kuin kaksi ensin mainittua vaihtoehtoa perustuvat ”ääntenlaskun” ja niissä ei oteta huomioon suuruuden vaikutuksen, näytteen koon tai aikaa tapahtumatietoja, me myös suorittaa määrällinen synteesi koostetietojen kustakin tutkimuksen ensisijainen ja toissijainen tuloksia arvioida jakautuminen tuloksia suosimalla standardin tai kokeellisia hoitoja kohti menetelmiä suosittelemia Cochrane. [15]

peruslähtökohta on yleisarvio hoidon onnistuminen on, että tutkijat tekevät ”vetoja” koskien paremmuudesta yhden hoidon toiseen ennen koetta suoriteta. [3], [5], [11] – [13] arviointi onnistuminen uusien hoito riippuu tutkijoiden uskomuksia vaikutus kohtelu Päätulosmuuttuja tyypistä riippumatta hoitojen tutkittu. Eli samanlainen jakautuminen hoidon onnistumisen tulee tarkkailla parantavaa, adjuvantti, lievittävä jne hoitoja riippumatta siitä Päätulosmuuttuja oli eloonjääminen, taudista vapaa aika, hoitovasteen oireiden lievitystä ja niin edelleen. [3], [5] , [11] – [13] Me siis analysoidaan kaikki kokeet yhdessä. Silti emme raportoi tuloksista mukaan eri tuoteryhmät muiden alaryhmien (katso tulokset).

kietoutunut arviointi hoidon onnistumisen on kysymys siitä, tutkijat voivat ennustaa tuloksia etukäteen hyvin todennäköistä. Eli, vaikka pääsääntöisesti tutkijat aina toivoa, että uudet hoitomuodot kääntyisi parempi perustettu hoitoihin [3], [11] – [13], [17], [18], olemme aiemmin arveltu, että puolueeton testaus, tutkijat voi ennustaa tuloksia. [3], [5], [17] – [19] eli joskus tutkijoiden ennustukset osoittautuu oikea, joskus ne voivat olla väärässä, ja joskus ei olisi totta eroa välinen kokeellinen ja hallinnassa hoitoja. Tämän seurauksena odotamme tarkkailla suunnilleen yhtä jakelun osuus tutkimuksissa, joissa kokeellisia hoitoja ovat parempia tai huonompia kuin tavanomaiset hoidot. [3], [5], [17] – [19]

herkkyysanalyysit

lisäksi analyysissä keskitytään ensisijaisesti tuloksiin, mikä kuvastaa tutkijoiden /rahoittajien ”parasta” odotetusta onnistumisesta testattu hoitoja arvioida luotettavuutta havaintomme, teimme herkkyysanalyyseja mukaan metodologinen laatu kokeiden (bias ja satunnaisvirhe), julkaisun tilasta, valinnan ohjaus intervention sekä mukaan tärkein syövän tuloksia, hoitomuotoihin, jne. (katso tulokset).

Tilastolliset analyysit

erot suhteessa menestys (kokeellinen vs. standardi) mukaan tilastollisen merkittävyyden ja tutkijoiden tuomio kussakin kohortissa kokeiden (GSK ja CTG) arvioitiin käyttämällä kahden otoksen binomi testi. Käyttäen standardia lähestymistapaa, tiedot ensisijaisesta tuloksista oli meta-analysoidaan ja raportoidaan kertoimet /riskisuhteita (OR /HR), jossa 99%: n luottamusvälit (CI) alle satunnainen vaikutusten mallia. [15] Nämä tiedot sisällytetään tyypillisesti aika-to -tapahtuma (esim selviytymisen ja tapahtuma elinaika) ja dikotominen data (esim vastausprosentti). Mikäli tiedot Päätulosmuuttuja perustuivat jatkuvaan tietojen, ne muuttuivat OR ja yhdistetään jäljellä olevat tiedot. [15] Testaus vuorovaikutuksen arvioimiseksi suoritettiin varten erilaisen kohtelun vaikutusten välillä alaryhmien. [15]

arvio rakenteessa hoidon onnistumisen ajan

arvioimiseksi, jos hoidon onnistumisen muuttunut ajan mittaan, käytimme aikasarja menetelmä ja meta-regressio. Vuonna aikasarja-analyysin, me arveltu, että jos hoito menestys vaikuttaa toisiinsa, me voisimme odottaa merkittävä korrelaatio hoitokokeilua hetkellä

t

ja edellisen kerran. Jos testaus jokaisessa tutkimuksessa on riippumaton toisestaan ​​”valkoista kohinaa” kuvio ilman merkittäviä autokorrelaation analyysissä olisi odotettavissa. Koska aikasarja-analyysin voi ikävä trendi tuloksia ajan myötä eri ulkoisten tekijöiden, kuten siirtyminen kohti valikoima vertailukohta, tai kasvu otoksen koko ajan, myös suorittaa meta-regressio käyttäen opintovuoden toisena -variate, ja ilmaisi tiedot muutosta suuntaus hoidon vaikutus kullakin vuosikymmenen lukien testaus tilastollisia vuorovaikutukset hoidossa vaikutuksia kahden ikäryhmät. [20]

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen STATA ohjelmistoa. Tämä työ on raportoitu mukaan PRISMA ohjeita. [21]

Tulokset

Kokeilut ja hoito Ominaisuudet

tunnistaminen ja valinta tutkimusten GSK ja CTG kohortteja on kuvattu kuviossa 1. CTG kohortti koostui 77 tutkimuksissa (84 vertailut) ilmoittautumalla 33260 potilasta ja GSK kohortti koostui 40 syövän RCT (50 vertailut), joka otettiin 19889 potilasta. Trial ominaisuudet kaikki mukana RCT varten CTG ja GSK kohortteja on koottu taulukkoon 1. Tiedot Ensisijaisia ​​tuloksia olivat poissa käytöstä 8 kokeita CTG kohortin (katso kuva 1). Survival oli ensisijainen tulos 48% (40/84) ja CTG kohortin ja 6% (3/50) GSK vertailuja (p 0,0001). Yleisin hoitomuoto tutkitaan CTG ja GSK oli domain palliatiivisen /tukevaa hoitoa; kuitenkin ero prosenttiluvut kahden kohortteja oli merkittävä (42% [35/84] in NCIC CTG vs. 84% [42/50] GSK; p 0,001). Methodological laatu sisältyi tutkimuksia molempien ikäluokkien on yhteenveto taulukossa 2. Kaiken kaikkiaan laatu tutkimuksiin, joita CTG ja GSK oli hyvä. Oli kuitenkin merkittävä ero (p 0,05) seuraavissa riski bias komponenttien: ryhmäjaon salaamisen oli riittävästi kuvattu 100% of CTG kokeiden (n = 84) verrattuna vain 14% (7/50) GSK tutkimusten ; kuvaus nostot /keskeyttäneiden ilmoitettiin 75% (63/84) ja CTG kokeiden verrattuna 88% (44/50) GSK tutkimuksissa. Samoin sokaiseva kuvattiin 35% (29/84) ja CTG tutkimuksissa taas 82% (41/50) GSK tutkimuksissa raportoitu sitä. Implications of tutkimusten laadun yleisestä tulokset edelleen annetaan Keskustelu osiossa.

Evaluation of Treatment Success

Kuvassa 2 onnistumisprosentti GSK ja CTG kohortteja mukaan tilastollinen merkitsevyys (Figure2A), tutkijoiden tuomiot (Figure.2B) ja määrälliset synteesi (Figure2C). Kuten esitetty yksityiskohtaisesti kuviossa 3, tulokset olivat tilastollisesti merkittäviä 44% (99% CI 26-62, 22/50) GSK verrattuna 31% (99% CI 18-44, 26/84) ja CTG tutkimuksissa (RR = 1,42; p = 0,128). Kuitenkin GSK kohortissa, 42% (99% CI 24-60, 21/50), ja tulokset olivat tilastollisesti merkitseviä asemassa kokeellisia hoitoja verrattuna 25% (99% CI 13-37, 21/84) on CTG kohortti (RR = 1,68; p = 0,04) (kuviot 2A 3). Kuten kohti tutkijoiden tuomiot, uusia hoitoja suositaan vakiona 80% (99% luottamusväli 65-94, 39/49) GSK kokeiden verrattuna 44% (99% luottamusväli 30-58, 37/84), että CTG tutkimuksissa (RR = 1,81; p 0,0001) (kuvio 2B). GSK Tutkijat katsotaan 32% (99% luottamusväli 14-50, 14/44) interventioiden kuin ”sovi hyväksyttäviksi hoidon taso” verrattuna 10% (99% CI 1-18, 8/82), jonka CTG tutkijat ( RR = 3,3; p = 0,002) (kuvio 2B).

(A) jakautuminen onnistumisprosentti mukaan tilastollinen merkitsevyys varten ensisijainen tulos; (B) jakauma onnistumisprosentti mukaan tutkijoiden tuomioihin. * Tiedot yksi vertailua GSK kohortin puuttuivat tehdä päätöstä tutkijoiden tuomioihin. Kymmenen vertailua GSK kohortti ja kaksi vertailuja CTG kohortin tietoja ei ollut saatavilla tehdä arvio siitä, onko tutkijat pidetään kokeellinen hoito on läpimurto (= sovi hyväksyttäväksi vakiona hoidon ”). ** Tulokset olivat saatavilla yhteenvedon muodossa (julkaisematon). Siksi tutkija tuomioita ei voitaisi arvioida 10 vertailuja. (C) Forest käyrä, joka esittää määrällisiä yhdistäminen tietojen Päätulosmuuttuja varten tekemät tutkimukset CTG ja GSK. Yhteenvedossa yhdistetty arvio (kertoimet /riskisuhde) on merkitty suorakaiteen, jossa esittävien viivojen 99% luottamusväli (CI).

Meta-analyysi ensisijainen perusteella havaittiin, että interventio vaikutus oli suurempi GSK tutkimuksissa (kuten alemmat OR /HR sairastuvuus /kuolleisuusriskin) kuin CTG kohortin (OR /HR = 0,61 [99% luottamusväli +0,47-+0,78] verrattuna 0,86 [99% luottamusväli 0,74-1,00]; p = 0,003 testissä vuorovaikutuksen kaksi alaryhmää, kuvio 2C). Tulokset muita tärkeitä tuloksia on esitetty kuvassa 4. tulos kokonaiselinaika, tulokset osoittivat, että menestys oli GSK kohortti oli samanlainen CTG ja uusien hoitojen ovat todennäköisesti huonompi tai parempi tavanomaisiin hoitoihin (OR = 0,91 [99% luottamusväli 0,73-1,13] verrattuna 0,91 [99% luottamusväli 0,83-1,01], p = 1,00 testissä vuorovaikutuksen kahteen alaryhmään). Uusia hoitoja hieman suosi tapahtumaa elinaika sekä GSK (OR = 0,75, [99% CI0.57-0.97]) ja CTG (OR = 0,84 [99% luottamusväli +0,75-+0,93] ikäluokat mutta testi vuorovaikutusta alaryhmiä ei ollut merkitsevä (p = 0,28; kuva 4). Jotta tuloksista vastausprosentit uusien hoitojen suosi tavallisia hoitoja GSK kohortin (OR = 0,54 [99% luottamusväli 0,38-0,76]) mutta ei CTG kohortin (OR = 0,77 [99% luottamusväli 0,52-1,14; p = 0,08 testissä vuorovaikutuksen kaksi alaryhmää, kuva 4). jotta tuloksista hoitoon liittyvien kuolemantapausten uusia hoitomuotoja olivat todennäköisesti parempia tai huonompia kuin standardin hoidot GSK (OR = 1,03 [99% luottamusväli 0,71-1,50]) ja CTG kohortti (OR = 1,39 [99% luottamusväli 0,57-3,38]; p = 0,423 testissä vuorovaikutuksen; kuva 4). Vastaavasti rajoittamalla analyysi oksetuslääkkeet hoitoa vain (joka edusti suurimman mahdollisen hoidon GSK ja toiseksi suurin CTG tuotekehitysportfoliotamme), löysimme samanlainen kohtelu vaikutuksia ilman erot kahden kohortteja (OR = 0,52 [99% luottamusväli ,34-+0,81] verrattuna 0,55 [99% luottamusväli 0,25 1,23]; p = 0,873; kuva 5).

Kooste yhdistetty arvio (kertoimet /riskisuhde) on merkitty suorakaiteen, jossa esittävien viivojen 99% luottamusväli (CI). Huomaa, että toisin kuin yhdistetyssä analyysissä kaikkien Ensisijaisia ​​tuloksia (kuvio 2) testi vuorovaikutuksen havaittiin tilastollisesti merkittävää eroa alaryhmiä, mutta määrä vertailujen oli liian pieni havaita ero kahden ikäryhmät.

Koska esiintyvyys tutkimuksessa, joihin osallistui antiemetic hoitoja, me myös tämä alaryhmäanalyysi. Yhteenvedossa yhdistetty arvio (kertoimet /riskisuhde) on merkitty suorakaiteen, jossa esittävien viivojen 99% luottamusväli (CI). Testi Vuorovaikutuksen on tilastollisesti merkitsevä kahden ikäluokat mutta kokeiden lukumäärä oli pieni.

Herkkyysanalyysit mukaan riski bias, syöpätyypin, käsittelyluokkia, ja oikeudenkäynti muotoilu ovat Show kuvissa 6 kautta 8. tulokset Herkkyysanalyyseissä osoitti, että yleinen onnistumisprosentti kokeellisen verrattuna standardin hoidot GSK ja CTG ikäluokat eivät vaikuttaisi merkittävästi riskiä bias (kuvio 6 ja 7) eroista huolimatta riski bias elementit ja kahden ikäluokat (katso taulukko 2). Tulos ylimääräisiä herkkyysanalyysin raportoidaan oheismateriaali (kuva S2). Kuten kuviossa 8, kun taas GSK ja CTG palveluksessa plasebo /ei hoitoa kuin vertailuryhmässä tasasuhtaisesti, vaikutus koko GSK tutkimuksissa työllistää plasebo /ei hoitoa kuin vertailuryhmässä oli huomattavasti voimakkaampaa kuin CTG tutkimuksissa (katso taulukko 1 ). Vastaavasti 100% (11/11) kokeiden jotka työskentelevät lumelääkkeen GSK olivat tilastollisesti merkitseviä verrattuna 30% (3/10) kokeilujen CTG kohortissa (p = 0,001) (kuvio 9).

yhteenveto yhdistetty arvio (kertoimet /riskisuhde) on merkitty suorakaiteen, jossa esittävien viivojen 99% luottamusväli (CI).

Kooste yhdistetty arvio (kertoimet /riskisuhde) on merkitty suorakaide, kanssa esittävien viivojen 99% luottamusväli (CI). * Osoittaa tilastollisesti merkittävää testi vuorovaikutusta alaryhmiä. Testi vuorovaikutuksen olivat tilastollisesti merkitseviä kohortissa GSK kokeiden raportoinnin versus ei raportoi odotettua ero ensisijainen tulos.

Kooste yhdistetty arvio (kertoimet /riskisuhde) on merkitty suorakaiteen, jossa esittävien viivojen 99%: n luottamusväli (CI). * Osoittaa tilastollisesti merkittävää testi vuorovaikutusta alaryhmiä. Huomaa, että kokeelliset hoidot olivat tilastollisesti parempi GSK tutkimuksissa, joissa vertaimet olivat lumelääkettä tai ei hoitoa.

(A) Onnistumistodennäköisyys mukaan tilastollisesti merkittäviä havaintoja, tutkijan harkinnan ja meta-analyysi lumekontrolloiduissa tutkimuksissa. (B) Onnistumistodennäköisyys mukaan tilastollisesti merkittäviä havaintoja, tutkijan harkinnan ja meta-analyysi tutkimuksissa ottaa aktiivisen hoidon kontrollina. Tilastollisesti merkittäviä tuloksia havaittiin GlaxoSmithKline (GSK) kokeisiin kaiken 3 mittareita yhteenveto hoidon onnistumisen (suhteessa tilastollisesti merkittäviä tuloksia suosimalla kokeellinen hoito, mukaan tutkijoiden tuomiot ja määrällinen yhdistäminen tiedot). (B). Kun aktiivinen vertailuryhmässä käytettiin, tämä oli vain totta mittarit mukaan tutkijoiden tuomioihin. Test vuorovaikutusta plasebokontrolloitujen oli erittäin merkittävä hyväksi GSK verrattuna National Cancer Institute Canada Clinical Trials Group (CTG) vertailuja (p = 0,001), kun se ei ollut merkitsevä (p = 0,154) välillä tutkimuksissa, kun aktiivinen ohjaus käytettiin kuin vertailuryhmässä.

Kuvio 10 esittää vaikutusta hoidon ajan. Aikasarja-analyysin oli yhdenmukainen ”valkoisen kohinan” malli osoittaa, että jokaisen tutkimuksen osalta käsiteltiin riippumattomia edellisessä. Kuitenkin meta-regressio osoittaa merkittävä suuntaus HR = 1 (logHR = 0) ajan kuluessa GSK kohortissa. Eli keskimääräinen hoitovaikutuksista väheni ajan myötä 48% kymmentä vuotta kohden (kuvio 10B). Sillä CTG kohortti, ei ollut muutosta suuruuteen vaikutus koko ajan. Determinaatiokerroin (R

2) oli 24,5% vuonna GSK analyysi, eli malli osuus oli noin 25% havaitusta vaihtelun tuloksia, kun taas R

2 oli lähes nolla CTG kohortissa.

) Aikasarjat analyysi hoidon vaikutus (luonnollinen logaritmi riskisuhde [ln HR]). Tiedot ovat yhdenmukaisia ​​”valkoisen kohinan” kuvio merkitsee merkittävää autocorrelation välillä tutkimusten eri aikavälein. Ln HR alle 0 osoittaa paremmuus uusien hoitojen; suurempi kuin 0, paremmuus tavanomaiset hoidot. B) Meta-regressioanalyysi. Tulokset osoittavat merkittävää suuntaus HR = 1 (logHR = 0) ajan suhteen GlaxoSmithKline (GSK) kohortti. Eli keskimääräinen vaikutus koko hoitojen väheni ajan myötä [38% kymmentä vuotta kohden (= exp (0,48) = 1,62)] For National Cancer Institute Canada Clinical Trials Group (CTG) kohortti ei ollut tilastollisesti merkitsevää muutosta hoidossa vaikutus ajan myötä. R

2 = 24,48% GSK eli mallin osuus oli noin 25% havaitusta vaihtelun tuloksia, kun taas R

2 oli lähes nolla CTG kohortissa. C) Meta-analyysi ryhmiteltynä ajanjaksoja. Tulokset vahvistavat havainnot meta-regressio. Pystysuorat viivat osoittavat riviä mitään eroa uusien ja tavanomaiset hoidot. Huomaa, että ”mitään eroa” tulos voidaan saada, kun hoidot ovat todella samanlaisia, tai kun kokeelliset hoidot ovat yhtä menestyksekäs vakiona hoitoja (ts joskus uudet hoidot ovat parempia ja joskus standardin hoidot ovat parempia). Ruudut osoittavat pisteen arvioita. Vaaka viivat edustavat 99%: n luottamusväli (CI).

Näytteen koko oli hieman suurempi GSK tutkimuksissa [mediaani (alue): 296 (20 to8231) verrattuna 244 (31-5157; p = 0,062 ). Se kasvoi myös aikaan sekä ikäryhmät. GSK keskimäärin otoskoko kaksinkertaistui vuosikymmenessä. Saat CTG keskimäärin se kasvoi 50% kymmentä vuotta kohden. Keskimääräinen otoskoko lisäys (eli kulmakerroin) oli tilastollisesti merkitsevä kahden kohortteja (P 0,001) (kuvio 11).

lisääntyi näytteessä koko ajan sekä National Cancer Institute Canada Clinical Trials Group (CTG) ja GlaxoSmithKline (GSK) kohortti. Saat CTG keskimäärin otoksen koko kasvoi 50% vuosikymmentä kohti, kun taas GSK keskimäärin kaksinkertaistui. GSK kokeet olivat myös jonkin verran suurempia kuin CTG tutkimuksissa: [mediaani (alue): 296 (20-8231) vs. 244 (31-5157); p = 0,062]. Näytteen koko oli hieman suurempi GSK tutkimuksissa [mediaani (alue): 296 (20-8231) verrattuna 244 (31-5157); p = 0,062]. Se kasvoi myös aikaan sekä ikäryhmät. Saat CTG keskimäärin otoksen koko kasvoi 50% vuosikymmentä kohti, kun taas GSK keskimäärin kaksinkertaistui vuosikymmenessä. Keskimääräinen otoskoko lisäys (eli kulmakerroin) oli tilastollisesti merkitsevä kahden kohortteja (P 0,001).

Sen tutkimiseksi, muutos käyttöön vertailuryhmässä (aktiivinen vs. lumelääke /ei hoitoa), ja nousu näytteen kokoa voidaan selittää muutoksen suuruuden hoidon vaikutus ajan, meta-regressiolla käyttämällä aikaa, vertailuryhmässä ja otoskoko suoritettiin. Tulokset osoittavat, että yksikään näistä muuttujista vaikuttavat tulokset CTG kohortin (R

2 = -0,68%), joka pysyi vakaana kolmen vuosikymmenen havaintoja. Kuitenkin GSK kohortin aika (ilmestymisvuosi; p = 0,048) ja valinta vertailuryhmässä (p 0,0001) liittyivät tilastollisesti merkitsevää vaikutusta vaikutusta koon, kun otoskoko ei osoittanut tällaista yhdistys (p = 0,08; Kuvio 12 ). Näiden kahden muuttujan osuus oli noin 72% havaitusta vaihtelua tuloksiin (R

2 = 71,7%). Lisäherkkyysanalyysit analyysitulokset meta-analyysi jakelun onnistumisprosentti tutkimuksissa monimuuttujille havainnollistetaan oheismateriaalia kuvassa S2.

Yhtään muuttujat olivat tilastollisesti merkitseviä NCIC CTG kohortissa kokeiden (R

2 = -0,68%). GSK kohortti otoskoko ei osoittanut tilastollista merkittävää yhteyttä tuloksiin (p = 0,08), kun taas vuosi (p = 0,048) ja valinta vertailuryhmässä (p 0,000) oli tilastollisesti liittyvät havaitut tulokset GSK kohortissa. Näiden kahden muuttujan osuus oli noin 72% havaitusta vaihtelua tuloksiin (R

2 = 71,69%). Yleensä vaikutus koko oli lähempänä 1 (ln HR = 0), kun aktiivinen vertailuryhmässä käytettiin.

Keskustelu

Vaikka muut tutkimukset arvioitu suhde sponsoroinnin ja terveydentilaan [5], [6], [22], ei tutkimus tutki erityisesti kysymystä, kuinka usein uudet hoidot ovat parempia perustettu hoitoon funktiona rahoituslähde. Esitämme ensimmäinen tutkimus, jossa arvioidaan hoidon onnistumisen ja rakenteessa terapeuttisen löytöjä teollisuudessa sponsoroi versus julkisrahoitteiset tutkimusta. Käyttämällä kolmea muuttujaa arvioimiseksi terapeuttista menestys, osoitimme, että menestys ovat erilaisia ​​teollisuuden ja julkisesti tutkimuksiin. Kokeellinen hoidot olivat keskimäärin suositaan alan rahoittamaa tutkimusta. Uusia hoitoja johti tilastollisesti merkittäviä tuloksia suosi useammin GSK kuin CTG kohortissa (42% vs. 25%; p = 0,04). Samoin arviointi tutkimuksen menestyksen mukaan Tutkijoiden tuomioihin osoittaneet, että kokeelliset hoidot olivat ylivertaisia ​​tavallisiin hoidot 80% GSK verrattuna 44% NCIC CTG tutkimuksissa (p 0,001). Lopuksi, kvantitatiivinen yhdistetyssä analyysissä tiedot Päätulosmuuttuja osoitti myös, että menestys hinnat GSK tutkimuksissa oli parempia kuin CTG kokeiden (riskisuhde = 0,61 verrattuna 0,86; p = 0,003). Siten riippuen metrinen käytetty, teollisuus-tutkimuksiin liittyvät 17-25% tilastollisesti merkitsevä suurempi määrä löytäneet uusia onnistuneita hoitoja kuin julkisesti tutkimuksiin. Kuitenkin aika-analyysi osoitti, että ero on kadonnut ajan mittaan, ja että onnistumisaste välillä teollisuuden sponsoroi ja julkisesti tutkimuksiin ovat verrattavissa (kuvio 11).

Miten nämä tulokset voidaan selittää? Olennainen osa selityksiä on pyörivät kysymys ennustettavuutta tuloksista etukäteen ja sen vaikutusta kliinisen tutkimuksen järjestelmän.

tulokset ovat yhdenmukaisia ​​useita hypoteeseja, jotka eivät ole tarpeen toisiaan poissulkevia:

tulokset edustavat ”totuus”. Havaitut suurempi menestys hinnat nähdään alan tutkimuksiin on juurtunut tapa kaupallinen sponsoreita investoimaan lääkekehityksessä, niin että vain ehdotuksia erittäin lupaava data ja korkea onnistumisen todennäköisyys edistymisestä RCT testaus. [7] Eli suurempi menestys hinnat nähty teollisuuden sponsoroi tutkimuksen odotetaan, ja voidaan selittää laajan tutkimuksen ja kehitystyön yhdistettynä multimillion dollarin investointi [23], monimutkainen tietoa huumeiden, huolellista suunnittelua, ja huolellinen ja ammatillinen toteuttamista, yhdenmukainen siihen liittyvän tavoitteen eli terapeuttisen aineen lisensointi hyväksyntää ja markkinoille. [7], [23], [24] Näin ollen tulokset osoittavat, että osa uusista hoidoista ovat parempia kuin tavanomaiset hoidot on huomattavasti korkeampi kaupallisesti tutkimuksiin on todellinen ja ei pitäisi ottaa yllätyksenä. [7], [24] lasku erot hoidon onnistumisen välillä julkisrahoitteiset ja teollisuuden sponsoroi ajan voi heijastaa yhä vaikeampaa kehittää ”blockbuster” huumeita (esim onandenstron palliatiivisessa alalla, joiden osuus useita myönteisiä tutkimuksissa tämä GSK kohortin), jotka liittyvät tyypillisesti suuri vaikutus kokoja. Tämän seurauksena kokeiden myöhempinä vuosikymmeninä keskittynyt havaitsemiseen pienempi hoidon vaikutuksia, joita tarvitaan suurempi otoskoko.