Krooninen sairaus

tiivistelmä

Verkot käytetään edustamaan monia epälineaarinen monimutkaisten järjestelmien todellisessa maailmassa. Topologinen näkökohdat ja suhteet rakenteen ja toiminnan biologisten verkkoja on laajasti tutkittu viime vuosikymmeninä. Kuitenkin dynaamisia ja säätöominaisuudet monimutkaisten verkkojen ei ole laajasti tutkittu, verrattuna topologinen verkko-ominaisuuksia. Tässä tutkimuksessa tutkimme suhdetta verkon hallittavuutta, topologinen parametrit, ja verkko lääketiede (metabolinen tavoitteet). Kun otetaan huomioon oletus, että tavoitteet hyväksyttyjen syövänvastainen metabolisen huumeet ovat kuljettajan solmuja (jotka valvovat syöpä aineenvaihdunnan verkot), olemme käyttäneet topologinen analyysi genomiin mittakaavassa metabolisen malleja 15 normaali ja vastaavien syöpäsolutyyppien. Tulokset osoittavat, että lisäksi ensisijainen verkko parametrit, monimutkaisempia verkon käyttötiedot kuten motiivit ja klusterit saattavat myös olla sopiva ohjaamiseen tarjoavissa järjestelmissä hallittavuus suhdetta topologinen parametrien ja huumeiden tavoitteet. Näin ollen tämä tutkimus paljastaa mahdollisuuksiin seurata joukko kuljettajan solmujen verkko klustereita sijaan että niitä yksitellen niiden centralities. Tämä tulos viittaa siihen, ottaen huomioon hajautettujen ohjausjärjestelmien sijasta solmukohtien ohjaus syövän aineenvaihdunnan verkkojen, mikä johtaa uuden strategian alalla verkon lääketieteessä.

Citation: Asgari Y, Salehzadeh-Yazdi A, Schreiber F, Masoudi-Nejad A (2013) Ohjattavuus in Cancer Metabolinen Networks mukaan Drug Targets kuin ohjain solmut. PLoS ONE 8 (11): e79397. doi: 10,1371 /journal.pone.0079397

Editor: Peter Csermely, Semmelweis University, Unkari

vastaanotettu: 07 elokuu 2013; Hyväksytty: 30 syyskuu 2013; Julkaistu 25 marraskuuta 2013

Copyright: © 2013 Asgari et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

lähtien Otto Warburg löysi ainutlaatuisia ominaisuuksia kasvain solujen aineenvaihduntaa yli 80 vuotta sitten [1], tulkintaa syövän geneettinen sairaus on vähitellen siirretty ymmärrystä sitä aineenvaihduntasairaus [2]. Syöpäsoluja täytyy ohjelmoida niiden aineenvaihdunnan valtiot aikana kasvaimen aloittamisen ja etenemisensä geneettiset ja epigeneettiset muutoksia aineenvaihdunnan geenejä, jotta voidaan vastata tiukat vaatimukset kasvun [3]. Ymmärtäminen tiedot ihmisen aineenvaihdunta on helpottanut jälleenrakennukseen genomin mittakaavan metabolisen malleissa (helmiä) eri solutyyppejä ja sairauksia. [4] – [6]. On neljä geneerisiä rekonstruoitu genomin mittakaavassa ihmisen aineenvaihdunnan verkkoja: Recon1 [7], Recon2 [8], Edinburgh Human Metabolic Network (EHMN) [9], ja HumanCyc [10]. Tutkimusta varten tiettyjen ihmisen solutyypeistä, kudosspesifisyyttä, ja syöpä; metabolinen malleja on rekonstruoitu joko käsin tai automaattisesti. Manuaalisesti rekonstruoitu metabolinen mallit sisältävät malleja maksaan (HepatoNet1, [11]), munuaisen [12], aivot [13], punasolujen [14], keuhkorakkuloiden makrofageissa [15] sekä mallina ytimen metaboliareitit osallistuvat syövän kasvua [16]. Ensimmäinen automaattinen uudelleen metabolisia malli on kehitetty Schlomi et al. 10 ihmisen eri kudoksissa [17] osiksi Recon1. Myöhemmin he ehdotti eri algoritmi tuottaa entistä joustavampi ja toimiva kudosspesifisiä malli [18]. Folger et ai. [19] ovat rakennettu laajamittainen metabolisen mallin eri syöpiä. Agren et ai. [20] ovat kehittäneet INIT algoritmin (Integrative Network päättely kudoksille), joka nojaa Human Protein Atlas (HPA) on tärkein todisteita lähde, ja kudosspesifisiä geeniekspression data [21] ja metabolomic tietoja Human Metabolomi tietokannasta (HMDB) [22] ylimääräistä lähteinä. Lopuksi, Wang et ai. [23] ovat kehittäneet uuden lähestymistavan nimeltä metabolinen Context-spesifisyys arvioimana Deterministiset Reaction Evaluation (mCADRE), jotta voidaan rakentaa 126 ihmisen kudosspesifisiä aineenvaihdunnan malleihin.

Uudelleenkoottu ihmisen aineenvaihdunnan verkot ovat hyödyllinen väline tutkimuksen sairauksien ja lääkkeiden kehittämisessä. Useita simulaatioita ja mallintaminen on kehitetty vastaamaan kysymyksiin huumeisiin tavoite ennustus [24] – [28]. Topologinen ominaisuudet metabolisen verkostot edistävät kestävyyttä ja joustavuutta monimutkaisten biosysteemien ja voi selittää, yleensä se, että monet lääkekandidaatteja ovat tehottomia (lääkkeen vaikutus kompensoidaan muiden reittien verkossa) tai näyttää odottamattomia vakavia sivuvaikutuksia [29] – [31]. Taustalla Näiden havaintojen monet tutkijat ovat ehdottaneet järjestelmäsuuntautunut lääkekehityksessä strategiaa korvaamaan nykyisen ”yksi geeni, yksi lääke, yksi tavoite, yksi sairaus” lähestymistapa [31] – [33]. Siten käsitettä polypharmacology on ehdotettu näiden lääkkeiden toimivat useita tavoitteita sen sijaan yhtä tavoite [34]. On myös kohtuullista, että useita tavoite muunnokset voivat tehokkaammin muuntaa järjestelmän tautitilan normaaliin tilaan kuin yksittäinen tavoite muutos. Itse asiassa onnistunut sovelluksia moniosaisten hoitoja on raportoitu ja multi-komponentti lääkkeet ovat jo markkinoilla [35], [36]. Systems analyysi auttaa meitä paitsi löytö uusien lääkekohteita mutta myös kehittää uusia järjestelmiä perustuvia hoito strategioita [37].

Verkko lääke on uusi asia, joka yrittää yhdistää topologinen verkko ominaisuuksia biologisen toiminnan ja sairaus. Verkko lääketiede tutkii molekyyli monimutkaisuus erityisen sairauden ja suhteet erillisten fenotyyppien jotka voivat johtaa tunnistamiseen taudin moduulien ja reitit [38]. Parempi ymmärrys vaikutuksia solujen keskinäinen sairauden etenemisen johtaa löytämään uusia taudin geenien ja polkuja. Nämä edistysaskeleet voivat myös muokata hoitokäytännön, mistä löytö tarkemman biomarkkerit parempaan tautiluokituksen johtaa yksilöllisiä hoitoja ja hoito. Viime aikoina on ollut joitakin tutkimuksia sairaus klusterointi lähestymistapoja, joilla pyritään löytämään eri sairauksien moduulien ja ennustaa uusia geenejä. Barabasi et ai. [39] ovat osoittaneet, että jokainen tauti on oma ainutlaatuinen moduuli ja että eri tautien moduulit voivat mennä päällekkäin. Toisessa tutkimuksessa suhteessa ennustamiseen uusien geenien, Chen et ai. [40] ovat vahvistaneet kolme tuntemattoman geenin (LPL, LACTB, ja PPM1L) kuten liikalihavuus geenien siirtogeenisiä hiiriä. Muissa työtä, Oti et al. [41] ovat havainneet Janus-kinaasi 3 (JAK3) ehdokkaaksi proteiini vaikean yhdistetyn immuunikato. Hallittavuutta verkkojen on tulossa avainkysymys monilla tieteenaloilla, kuten sosiologian ja biologia [42] – [45]. Hallinta verkon on kyky ohjata järjestelmän käyttäytymistä kohti haluttua tilaa asianmukaisella hoidolla joidenkin input muuttujien [46], [47]. Vaikeus valvonta teoriassa johtuu järjestelmän arkkitehtuurista ja dynaamiset säännöt, joka tekee hallittavuus on mahdollista vain sellaisissa järjestelmissä, joissa molemmat asiat ovat hyvin kartoitettu [48]. Viime vuosikymmeninä on osoitettu, on kohtuullista odottaa, että verkkotopologian olisi varmasti vaikuttaa ohjattavuuteen samoin. Tämä lähestymistapa auttaa meitä välttämään takertua takia epälineaarisia vaikutuksia ja ottaen huomioon verkkojen tuhansia miljoonia solmuja [49]. Joten, rakenteelliset ohjattavuutta voisi olla sopiva valinta käsitellään suuria biologisia verkoissa. Huolimatta laaja kiinnostus tutkimuksen topologinen ominaisuuksia viime vuosikymmenen aikana, dynaaminen ja valvontaan liittyviä näkökohtia monimutkaisten verkkojen eivät ole noudattaneet samaa vauhtia tutkimuksen kehittämiseen. Esimerkiksi eri topologinen ominaisuudet, kuten hyvin kytketty solmuja, betweenness ja läheisyys centralities on valittu ehdokkaita varten koodaava osa järjestelmän säädettävyys mutta ei ole sopimusta hetkellä, mitä verkon ominaisuus sopii [48], [50], [51]. Liu et ai. [48] ​​on ehdotettu analyyttisiä välineitä hallittavuutta monimutkaisten verkkojen. Niiden lähestymistapa perustuu tunnistamiseen osajoukko solmuja (kutsutaan kuljettaja solmut) suunnatussa verkko, joka voi ohjata dynamiikkaa järjestelmän. He ovat osoittaneet, että useat kuljettajan solmujen määräytyy ensisijaisesti määrin jakelun verkkoon. Se tarkoittaa, että vaikka homogeeninen (tiheä) verkot voitaisiin ohjata muutaman kuljettaja solmuja, inhomogeneous (harva) verkkoja (löytyy monia todellisia verkot) ovat kaikkein vaikea hallita johtuen suuri määrä kuljettaja solmuja. Lisäksi kuljettaja solmut pyrkivät välttämään korkean asteen solmujen (kutsutaan solmukohdat) sekä tiheä ja harva (real) järjestelmiin. Näin ollen, satunnainen verkot ovat helpommin hallittavissa [48]. Vuotta myöhemmin, he ovat ottaneet käyttöön uuden verkon keskeisyyden nimeltään ohjaus keskeistä, jotta voidaan puuttua tärkeyttä tietyn solmun ylläpitämisessä järjestelmän säädettävyys [51].

On ollut reaktioita Liu työtä. Ferrarini [52] on otettu käyttöön viisi epäsovinnaisia ​​ajatuksia Liun etenevää valvontaa reunojen sijasta solmuja, jotka voivat olla hyödyllisempiä monimutkaisissa verkoissa. Toisessa kommentti, Benarjee et al. [53] epäilee käyttää asteen keskeisyyden ohjaamiseksi järjestelmässä. He uskovat, että tehokas ymmärrystä ohjattavuuden suunnatuissa verkkoja voidaan saavuttaa käyttämällä etäisyys perustuvat toimenpiteet läheisyyttä keskeisyyden (CC) ja betweenness keskeisyyden (BC), ja ei voi vaatia tietoa paikallisen yhteyden toimenpiteitä kuten asteen ja out-asteen , koska aste kuvastaa tietoja välittömässä läheisyydessä solmun. Sen sijaan CC ja BC merkitsee solmun mahdollisia tiedonsiirtoon muiden solmujen kautta verkon. Tämä osoittaa, miten tärkeä asema CC ja BC voi pelata määritettäessä ohjattavuuden. Kuitenkin tärkein haaste on vielä määrittää, mikä solmu on kuljettaja solmu. Vuonna 2012 Nepusz et al. pidetään ohjattavuutta perustuvan järjestelmän reunalla dynamiikkaan. Tässä lähestymistavassa kukin solmu hyväksyy tietoa kautta saapuvan reunan ja leviää tulokset sen naapurisolmuille käyttäen lähtevän reunat [54]. He ovat osoittaneet, että verkot mittakaavasta asteen jakelu on helpompi hallita. Samana vuonna, nacher et ai. [50] otettiin käyttöön uusi lähestymistapa, jossa selvitettiin riippuvuus koon vähimmäis- hallitseva setti (MDS) solmujen topologinen ominaisuuksia suunnatun todellisen verkkojen varten valvonta suunnittelu. Kun lasketaan MDS todellisissa verkoissa ja tietokoneella luotuja verkkoja erilaisia ​​topologioita, he osoittivat, että MDS koko riippuu keskimäärin määrin kaikki solmut verkossa. He ovat osoittaneet, että mitä enemmän homogeeninen verkko, sitä suurempi osa yksilöiden tarvitaan dominoi koko järjestelmän. Myös enemmän heterogeeninen verkko on, sitä helpompaa on ohjata järjestelmää. Lisäksi MDS on taipumus kohdistaa erittäin kytketty solmujen, joka on toisin kuin Liu et al. Tutkimuksessa [48]. Kuitenkin he mainitsevat, että niiden tulokset eivät ole ristiriidassa Liu työn takia eri strategioita. Liun työ oletetaan, että ainoastaan ​​kuljettaja solmuarvot voitaisiin suoraan ohjata ulkoisia signaaleja, kun taas MDS menetelmä sitoutuu, että jokainen kuljettaja solmu on riittävän älykäs valvoa yksittäisiä yhteyksiä erikseen. Toisaalta, että MDS lähestymistavan solmu asteen

k

käsitellään ikään kuin se olisi joukko

k

solmua [50]. Niinpä he uskovat, että MDS lähestymistapa täydentää Liun tuloksia.

Sekä solmukohtien ja reuna dynamiikka kehyksiä (lähestymistavoista mainittu edellä) on hiljaista peittämiseksi unipartite kuvaajia. Vuonna 2013 nacher et al. käyttöön muokattu versio MDS tutkiakseen hallittavuus kaksijakoinen verkoissa. Tulokset osoittivat, että MDS taipumus valita korkea solmuja ja solmujen, joilla on korkea betweenness keskeisyys kahdenvälinen verkoissa. Mutta tekijä mainitsi, että tämä lähestymistapa ei ehkä ole mahdollista joidenkin erilaisten biologisten verkkojen kuten proteiini-proteiini-vuorovaikutuksen (PPI) ja aineenvaihdunnan verkoissa.

Tässä artikkelissa olemme yrittäneet tutkia mahdollisia suhde topologinen analyysi , rakenteelliset hallittavuus ja metabolisen verkoissa. Olemme hakeneet kattavan (paikallinen ja maailmanlaajuinen) topologinen analyysi äskettäin julkaissut genomin mittakaavassa metabolisen mallien normaalin ja syövän kudosspesifisiä mallien arvioimiseksi ohjattavuutta suhde topologinen parametrien ja huumeiden tavoitteet (kuten kuljettaja solmut), olettaen, että tavoitteet hyväksyttyjen syövänvastainen metabolisen lääkkeet ovat kuljettajan solmuja ja ohjata sen vuoksi syövän metabolisen verkoissa. Lisäksi tulokset metabolisen verkkojen hallittavuutta voisi luoda oivalluksia johtaa löytö uusien lääkekohteita. Olemme osoittaneet, että lisäksi ensisijainen verkko parametrit, monimutkaisempia verkosto mittareita, kuten aihe ja klustereita voi myös tarjota uusia työkaluja käsitellä verkon hallittavuutta aineenvaihdunnan verkoissa. Kuvaavat lääkkeen kohde-entsyymi-keskeinen klustereita osoittaa, että useimmat lääkeaineen tavoitteet kuuluvat johonkin tiettyyn klusterin entsyymin-keskeinen verkko. Tämä voisi tarjota uutta tietoa ottaen huomioon hajautettujen ohjausjärjestelmien (DCS) sijasta solmukohtien ohjaus syövän metabolisen verkkojen [55], [56]. Jos näin on, DCS voidaan pitää uuden strategian alalla verkon lääketieteessä.

Materiaalit ja menetelmät

Aineenvaihdunta ja entsyymi-keskeinen verkon rakentaminen syövän ja normaalin solutyyppien

OMICS tiedot kuten transcriptomic tiedot ovat usein meluisia. Lisäksi mRNA lausekkeet ovat suhteessa viittaus kunnossa ja joskus eivät korreloi hyvin entsyymiarvot [57]. Siksi edellytyksenä jälleenrakennetaan kohtuullinen ja luotettava kudosspesifisiä malleja on harkita muita resursseja kuin hyvin. Käytimme metabolinen verkostoja 15 syöpäsolutyyppien ja niitä vastaavat normaaleja solutyyppejä tutkimuksessamme (luokitellaan sen mukaan taulukko 1). Kyseiset verkot on rakennettu pohjalta INIT algoritmin [20], joka integroi kudosspesifisen geeniekspression data yleinen ihmisen aineenvaihdunnan malli. Siksi jokainen normaali ja syövän malli sisältää aineenvaihduntatuotteiden ja reaktiot erilainen kuin muut. Olemme kirjoittaneet MATLAB skriptejä vertailla aineenvaihduntatuotteiden ja reaktioiden välillä normaalin ja syövän mallit (File_S1). Full luettelot aineenvaihduntatuotteiden ja reaktioita kaikkien 15 syöpien ja niihin liittyvät normaalin malleja on esitetty seuraavassa Files_S2, S3.

Kaikki alkuperäiset SBML tiedostot on ladattu https://www.metabolicatlas.com/[20].

SBML tiedostot ovat kaksiosaisia ​​kuvaajia lukien kahdenlaisia ​​solmuja (aineenvaihduntatuotteiden ja reaktiot). Kaksiosainen ominaisuudet metabolisen verkkojen vaikeuttavat analysoida niitä rakenteellisia menetelmiä. Lisäksi metaboliitti-metaboliitti (metaboliitti-keskeinen) ja entsyymi-entsyymi (entsyymi-keskeinen) verkot voivat tarjota ylimääräistä oivalluksia ja ovat siten merkityksellisiä analysoitaessa aineenvaihduntaa. On myös tarpeen rakenteellisten ohjattavuus perustuu solmukohtien dynamiikka (lähestymistapa tämän tutkimuksen), ja rakentaa metabolite- ja entsyymi-keskeinen verkoissa. Olemme käsikirjoittanut MATLAB ohjelmiston (R2012b) voidakseen rakentaa undirected ja ohjannut metaboliitti-keskeinen, sekä undirected ja ohjannut entsyymi-keskeinen verkot perustuvat SBML tiedostoja. Olemme lisänneet verkon rakentamisen menettelyjä kuten algoritmeja File_S13. Kaikki verkot rakennettu löytyvät File_S4. Esimerkki suunnatun entsyymi-keskeinen aineenvaihduntaverkoston syövän ja normaalin rintojen solut tuodaan Cytoscape ohjelmistojen [58] on esitetty kuvassa 1. Yhteenveto sellaista verkkojen, ohjelmisto ja käytetyt parametrit jokaista analyysia on toimitettu Taulukko 2.

Ensisijainen topologinen analyysi neljä erilaista verkkojen

Ensisijainen topologinen analyysi on tehty neljällä eri verkkojen normaalien ja syöpäsolujen metabolisen verkkoja (undirected ja ohjannut metaboliitti-keskeinen verkko, suuntaamaton ja suunnattu entsyymi-keskeinen verkko) käyttämällä

verkko analysi

s plugin Cytoscape [58]. In-aste, out-aste, kytketty komponentteja, keskimäärin naapureita, määrä solmuja ja yksittäisiä solmun parametrit on mitattu suoraan verkkoihin. Tutkinto, kytkettyjen komponenttien, verkko halkaisija, verkko keskittäminen, ominainen reitin pituuden keskimäärin naapureita, kokonaismäärä solmujen verkko heterogeenisyys ja eristetty solmu parametrit on mitattu suuntaamattoman verkoissa. Yhteenveto määritelmä eri parametrien on saatavilla File_S5. Olemme toimittaneet kaikki valta-laki tontteja jokaiselle rakennettu verkon istuva tuloksia File_S12.

Centrality analyysi

Centrality analyysi on suoritettava suunnatun entsyymi-keskeinen verkkojen syövän ja normaali solutyyppejä käyttämällä

cytoHubba

plugin [59] vuonna Cytoscape. Olemme käyttäneet kaksitoista keskeisyyden parametrit: Maksimaalinen Clique Centrality (MCC), tiheys Maximum Seudun Komponentti (DMNC), Maximum Seudun Komponentti (MNC), Degree, Edge Perkoloitu Komponentti (EPC), pullonkaula, epäkeskisyys, läheisyys, Radiability, Betweenness, Stressi ja Clustering kerroin [59].

motiivi löytö

motiivi havainto on tehty suunnatusta aineenvaihdunnan ja entsyymi-keskeinen verkostoja syövän ja normaalin solun tyyppeihin käyttäen Quatexelero algoritmia [60] ( parannettu Kavosh algoritmi [61]). Analyysi on suoritettu motiiveja nro 3 (mukaan lukien 13 erilaista-kuva 2), koska motiivi tämän kokoluokan on toiminut rakennuspalikoita biologisten verkkojen bakteereista nisäkkäisiin [62].

Clustering

Clustering analyysi on suoritettu suunnatun entsyymi-keskeinen verkostoja syövän ja normaalin solun tyyppeihin käyttäen

Mcode

[63] plugin in Cytoscape. Klusterointi parametreja analyysi on esitetty taulukossa 2.

Syövän aineenvaihdunnan lääkkeet ja niiden tavoitteita

löytämiseksi syövän vastaisia ​​aineenvaihdunnan lääkkeet ja niiden tavoitteita, olemme käyttäneet huumetta pankki tietokantaan [64]. Kaikki syövän vastaisia ​​aineenvaihdunnan lääkkeet ja niiden tavoitteita on lueteltu File_S6. Metabolinen toiminnot lääkekohteita luetellaan File_S7. Näitä tietoja on käytetty keskeisyyden ja klusterointi analyysi entsyymin-keskeinen verkostoja syöpäsolutyyppien.

Tulokset

Ensisijainen topologinen analyysi

Koska metabolista verkot täyttävät teho-lakitutkinto jakelu, mittakaavasta, ja pieni-maailman ominaisuudet [65], olemme tarkistanut kaikki rakennettu verkostojen perusverkko ominaisuuksia. Aste jakelu skaalautumaton verkko ottaa

k

yhteyksiä muihin solmuihin täyttää seuraavan suhteen [65], jossa on teho-laki parametri. Kaikkien rakennettu verkoissa, olemme käyttäneet käyrän asentamisesta edellä mainitun suhteen ja on laskettu, arvot ja (determinaatiokerroin tai R-potenssiin). Tuloksemme osoittavat, että liittyvät asteen jakeluun (in-asteen ja out-asteen suunnatun verkot) kaikkien metaboliitin-keskeinen ja entsyymi-keskeinen verkot ovat alle kaksi. Mukaan, kaikki verkot ovat mittakaavassa ilmaiseksi. Lisäksi lasketaan ominaisuus reitin pituus arvot on hiljaista pieniin-maailman omaisuutta. Klusterointi kerroin, verkko halkaisija ja liitettyjen laitteiden muitakin topologinen parametreja, jotka liittyvät verkkoon heterogeenisuus. Ensisijainen topologinen liittyvät parametrit suunnattu metaboliitiksi-keskeinen verkot on esitetty taulukossa 3. Suorita datalistoista ovat saatavilla File_S8. Kaikki valta-laki tontteja jokaiselle rakennettu verkon istuva tulokset ovat saatavilla File_S12.

Syövän aineenvaihdunnan lääkkeet ja tavoitteensa läpi centralities

Centrality parametrit ovat maailmanlaajuisia ominaisuuksia verkko, joka sijoitus kaavion solmut mukaan, kuinka tärkeitä verkossa. Mitä korkeampi sijoitus, sitä tärkeämpää solmu on verkossa, mikä osoittaa, että se voi avainrooleja valvontaan solutoiminnoille. Olemme toteuttaneet keskeisyyden analyysi suunnatun entsyymi-keskeinen verkoissa. Kaikki entsyymit 15 entsyymi-keskeinen verkot on lajiteltu mukaan 12 eri keskeisyyden parametrejä, jotta voidaan tarkastaa, onko lääkekohteita näkyy erittäin kytketty solmuihin. Kuten kuviossa 3 on esitetty, lääkkeen tavoitteet eivät ole käytettävissä joukossa 100 yläosan 12 eri centralities. Kaikki keskeisyys tiedot ovat saatavilla File_S9.

motiivi löytö

Verkko motiiveja (yksi tärkeimmistä paikallisen ominaisuuksia verkot) ovat toimineet rakennuspalikoita biologisten verkkojen bakteereista nisäkkäitä, ja niiden toiminta on kokeellisesti tutkittu joidenkin lajien, kuten transkription verkko E. coli [62]. Tutustumiseen merkittäviä eroja metabolite- ja entsyymi-keskeinen verkkojen normaalin ja vastaavien syöpäsolutyyppien, koko 3 motiivi analyysi on tehty näitä verkkoja. In aineenvaihduntatuote-keskeinen verkkojen ei ollut eroa motiivi jakelun kanssa koko 3 välillä normaali ja syöpäsolujen tyyppejä. Lisäksi kuviot kanssa tunnukset ”38, 46, 142, 166, 174, ja 238 ’ovat positiivisia Z-Partituurit metabolisen verkoissa. Entsyymi-keskeinen verkot, aihe jakaumat kooltaan 3 ovat erilaisia ​​normaali ja vastaavien syöpäsolutyyppien. Esimerkiksi rintojen entsyymi-keskeinen verkko, myötäkytkentäisen silmukan (ID = 38) on positiivinen Z-Score rintasyövässä, mutta negatiivisen Z-Score normaalissa solutyypin (taulukko 4). Kaikki motiivi tiedot ovat saatavilla File_S10.

Clustering

Olemme toteuttaneet klustereiden analyysi tutustumiseen merkittäviä eroja määrän klustereiden suunnatun entsyymi-keskeinen verkostojen normaalia ja vastaavien syöpäsolutyyppien. Tulokset liittyvät

Mcode

klusterointialgoritmi (kuva 4) osoittavat, että määrä klustereiden metaboliitin-keskeinen verkkojen sekä normaali syöpäsolutyyppien paljasta mitään merkittäviä ristiriitaisuuksia. Tämä pätee myös entsyymi-keskeinen verkkojen normaalien ja syöpäsolujen tyyppejä. Kaikki klustereiden tiedot ovat saatavilla File_S11.

Syövän aineenvaihdunnan lääkkeet ja tavoitteensa läpi klustereiden

Seuraavassa vaiheessa olemme tunnistaneet huumeiden tavoite syövän vastaisen aineenvaihdunnan lääkkeet (uutettu lääke pankki) välityksellä klustereita entsyymi-keskeinen verkosto syöpäsolutyyppien. Tulokset on esitetty lääkekohteiden kerätä tietyn klusterin entsyymin-keskeinen verkko syöpäsolun (kuvio 5, cluster numero 14). Kaikki klustereiden tiedot ovat saatavilla File_S11.

Drug tavoitteet (vihreät solmut) ovat klusterin numero 14.

Keskustelu

Verkot katsotaan olevan merkittävä edustus monet epälineaarisia monimutkaisten järjestelmien todellisessa maailmassa. Teoria monimutkaisten verkkojen käyttämät menetelmät aiemmin kehitetty graafiteoria, tilastoja, fysiikka, ja tietokonesimulaatio, jotta tutkia topologinen ominaisuuksia ja suhteita rakenteen ja toiminnan muodostumisessa eri reaalimaailman verkkoihin kuten sosiaali-, tiedotus, ja biologiset verkot . Rakenteelliset verkko hallittavuus on uusi kenttä ohjaava järjestelmän käyttäytymistä kohti haluttua tilaa asianmukaisella hoidolla joidenkin panosmuuttujia. Vaikeus valvonta teoriassa johtuu siitä, että kaksi riippumatonta tekijää (oma kerros Tuntematon) edistää ohjattavuuden [48]: (1) järjestelmän arkkitehtuurista, jota edustaa verkko, jossa komponentit ovat vuorovaikutuksessa toistensa kanssa; ja (2) dynaaminen säännöt, jotka keräävät ajasta riippuvainen vuorovaikutus komponenttien välillä. Siksi hallittavuus on ollut mahdollista vain sellaisissa järjestelmissä, joissa molemmat asiat ovat hyvin kartoitettu, esimerkiksi nopeuden ohjaus viestintäverkkojen, pieni biologinen piirejä, ja valvonta synkronoitu verkkojen [45], [66], [67]. Vuodesta edistysaskeleet kohti ymmärrystä monimutkaisia ​​verkostoja kertynyt viime vuosikymmenellä, me tiedämme, että verkkotopologian pohjimmiltaan vaikuttaa dynaamisten prosessien sitä, mistä epidemia leviää synkronointi ilmiö. Joten, on kohtuullista odottaa, että verkkotopologian olisi varmasti vaikuttaa ohjattavuuteen samoin. Tämä lähestymistapa auttaa meitä vältetään takertuminen johtuen epälineaarinen vaikutuksia [49]. Lisäksi tällainen hallittavuus (rakenteellinen hallittavuus) voidaan ottaa huomioon verkkojen mielivaltaisen koko (tuhansia miljoonia solmuja). Rakenteellisessa verkon hallittavuutta, sekä solmukohtien ja reuna dynamiikka kehyksiä on hiljaista peittämiseen unipartite kaaviot [48], [50], [54]. Vuonna solmukohtien dynamiikka lähestymistapa, Liu työ oletetaan, että ainoastaan ​​kuljettaja solmuarvot voitaisiin suoraan ohjata ulkoisten signaalien taas nacher tutkimus (MDS menetelmä) sitoutuu siihen, että jokainen kuljettaja solmu on riittävän älykäs valvoa yksittäisiä yhteyksiä erikseen [48], [50]. Vaikka nämä kaksi teosta ovat antaneet erilaisia ​​tuloksia varsinkin kohdistaminen erittäin kytketyn solmuun kuljettaja solmut, kirjoittajat mainita, että niiden tulokset eivät ole ristiriidassa, koska ne käyttävät erilaisia ​​strategioita. Niinpä he uskovat, että MDS lähestymistapa täydentää Liun tulosta [50].

Tässä tutkimuksessa olemme tutkineet suhteita rakenteellisten verkon hallittavuutta, topologinen parametrit, ja verkko lääketiede (metabolinen tavoitteet). Olemme hakeneet topologinen analyysi genomiin mittakaavassa metabolisen malleja 15 normaali ja vastaavien syöpäsolutyyppien. Ensimmäinen, olemme rakentaneet metabolite- ja entsyymi-keskeinen verkkojen perustuu metabolisen SBML tiedostoja. Olemme suorittaneet ensisijainen topologinen analyysi tarkistaa, onko olemassa sellaisia ​​rakenteellisia eroja metaboliitin-keskeinen ja entsyymi-keskeinen normaalin ja syövän aineenvaihdunnan verkoissa. Tulokset osoittavat kaikki rakennettu verkoissa tyydyttää mittakaavasta ja pienen maailman ominaisuuksia. Mutta ei ole mitään merkittäviä eroja normaalin ja syövän kudoksissa. Seuraavaksi olemme käyttäneet MDS käsite metabolisen Verkkotiheydellä syöväntorjuntakeino aineenvaihdunnan kautta sisäiset signaalit tuntuu järkevämmältä biologisesti. Metabolinen verkot ovat sopiva valinta, koska ne antavat meille mahdollisuuden tarkastella sekä metaboliitiksi-keskeinen (solmut alkuperäinen verkko) ja entsyymi-keskeinen (reunat alkuperäinen verkko) verkkoja erikseen. Perustuu oletukseen (tavoitteet hyväksyttyjen syövänvastainen metabolisen lääkkeet ovat kuljettajan solmuja ja ohjata sen vuoksi syövän aineenvaihdunnan verkot), halusimme tutkia, onko mahdollista tutkia topologinen parametrit, jotka voitaisiin täsmentää kuljettajan solmuja aineenvaihdunnan verkoissa. Joten, olemme tehneet kaksi tutkimusta, joka perustuu MDS ohjattavuuden käsite entsyymi-keskeinen aineenvaihdunnan verkot: 1) tarkistaa, onko kuljettaja solmut ovat yleensä osa keskeisyyden indeksien kuten erittäin kytketty solmujen (Navat). 2) tutkimaan topologinen parametrit, jotka voitaisiin täsmentää kuljettajan solmuja aineenvaihdunnan verkoissa.

suorittaessaan keskeisyyden analyysissä, jakelu lääkekohteita joukossa 100 top kaksitoista keskeisyyden parametrien ei ollut merkittävä. Se tarkoittaa, että lääkekohteita välttää hyvin kytketty entsyymejä. Joten, eri centralities käytettiin tässä tutkimuksessa ei harkita kuljettajana solmu varten valvontaan. Motiivit, kun toinen paikallinen omaisuus verkkojen, on tarkasteltu ja ei ollut eroa metaboliitin-keskeinen verkostoja syövän ja normaali solutyyppejä, mutta oli huomattavia eroja entsyymi-keskeinen verkkojen syöpäsolujen ja niiden vastaavassa normaalissa solutyyppejä . Määrä klustereita syövän ja vastaavat normaalin solun verkkojen osoita mitään merkittäviä eroja, mutta kuvaavat lääkkeen tavoitteet entsyymi-keskeinen klustereita osoittaa, että useimmat lääkeaineen tavoitteet kuuluvat yhteen tiettyyn klusterin entsyymin-keskeinen verkko. Siksi meidän tulokset osoittavat, että lisäksi ensisijainen verkko parametrit, monimutkaisempia verkon käyttötiedot kuten motiivit ja klusterit voivat olla myös asianmukaiset parametrit ohjaamiseen aineenvaihdunnan järjestelmiä. Sitä paitsi, metabolisia verkkoja, entsyymi-keskeinen verkkojen voisi olla luotettavampia yhteydessä hallittavuus, joskin vain vähän huomiota on kiinnitetty näihin verkkoihin järjestelmissä ohjattavuuden. Tuloksia metabolisen verkon hallittavuus voisi luoda oivalluksia löytö uusien huumeiden oppiainekohtaisia ​​tavoitteita tulokset viittaavat myös siihen, ottaen huomioon DCS [55], [56] sijasta solmukohtien ohjaus voisi johtaa uuden strategian syöpähoidoille verkossa lääketieteen alalla.

tukeminen Information

Tiedosto S1.

vertaa aineenvaihduntatuotteiden ja reaktioiden välillä normaalin ja syövän mallit (mukaan lukien kaikki verkot).

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s001

(RAR)

Tiedosto S2.

Listat aineenvaihduntatuotteiden ja reaktiot syöpien malleja.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s002

(XLSX)

Tiedoston S3.

Listat aineenvaihduntatuotteiden ja reaktioita normaalien malleja.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s003

(XLSX)

Tiedoston S4.

Rakennettu verkot (mukaan lukien kaikki normaalit ja syövän verkot).

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s004

(RAR)

Tiedosto S5.

Tiivistelmä määritelmä eri parametrien.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s005

(DOC)

Tiedoston S6.

Syövän aineenvaihdunnan lääkkeet ja niiden tavoitteita.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s006

(XLSX)

Tiedosto S7.

Metabolinen toimintoja lääkekohteita.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s007

(XLSX)

Tiedoston S8.

Ensisijainen topologinen parametrit kaikki rakennettu verkot (metabolite- ja entsyymi-keskeinen suunnattu ja suuntaamaton verkot).

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s008

(RAR)

Tiedosto S9.

Centrality tiedot (mukaan lukien kaikki entsyymi-keskeinen syövän verkot).

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s009

(RAR)

Tiedoston S10.

Motif tietoja (mukaan lukien metabolite- ja entsyymi-keskeinen normaali ja syöpä verkot).

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s010

(RAR)

Tiedoston S11.

Klusterointi tiedot (mukaan lukien kaikki entsyymi-keskeinen syövän verkot).

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s011

(RAR)

Tiedoston S12.

Virta-laki tontteja jokaiselle rakennettu verkon asennus (mukaan lukien metabolite- ja entsyymi-keskeinen suunnattu ja suuntaamaton verkot).

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s012

(RAR)

Tiedoston S13.

Network rakentaminen menettelyjä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0079397.s013

(DOCX) B