Krooninen sairaus

tiivistelmä

Ituradan genetiikka, sukupuolen ja hormonaaliset-signalointireitteihin ovat hyvin kuvattuja määritteet syövän riskiä ja etenemiseen. Vaikka parantunut käsitys siitä, miten ituradan geneettisiä variantteja vuorovaikutuksessa muiden syövän riskitekijät voidaan paremmin ehkäisyä ja hoitoa ihmisen syövän, mittaamisessa ja määrittämisessä nämä vuorovaikutukset on haasteellista. Muilla aloilla tutkimus, Information Theory on käytetty kvantitatiivisesti kuvaamaan vastaavia monimuuttujatestauksen vuorovaikutuksia. Toteutimme uutta tietoa viitekehyksessä analyysi mitata yhteisvaikutus korkean taajuuden ituradan geneettinen muunnos p53 tuumorisuppressorin reitin (MDM2 SNP309 T /G) ja sukupuolen kliinisen syövän fenotyyppejä. Tämä analyysi määrällisesti kuvataan synergistisiä vuorovaikutuksia sukupuolta, MDM2 SNP309 lokuksen, ja alkamisiällä tumorigeneesin p53-mutaation kantajia. Nämä tulokset tarjoavat molekyyli- ja geneettisen perustan havaitun seksuaalisen dimorphism syöpävaaran p53-mutaation kantajia ja mallia ehdotetaan ehdottaa uutta syövän ehkäisyyn strategia p53-mutaation kantajia.

Citation: Atwal GS, Rabadan R , Lozano G, Strong LC, Ruijs MWG, Schmidt MK, et al. (2008) tiedotuspäivä-Theoretic analyysi Genetics, sukupuoli ja ikä syöpäpotilailla. PLoS ONE 3 (4): e1951. doi: 10,1371 /journal.pone.0001951

Editor: Juha Klefström, University of Helsinki, Suomi

vastaanotettu: 03 lokakuu 2007; Hyväksytty: 26 helmikuu 2008; Julkaistu: 09 huhtikuu 2008

Copyright: © 2008 Bond et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoittajat: tuki tämä työ tulee Breast Cancer Research Foundation, The Simons Foundation, Leon Levy Foundation ja Ranskan National Cancer Institute. Lisätukea tämän työn on peräisin Cancer Center Support Grant, CA16672, ja NIH Grant Louise Strong, P01 CA034936.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

p53 stressin vastereitissä toimii kriittinen tuumorisuppressori reitin, kuten on osoitettu havainto, että p53-geeni on yksi yleisimmin mutatoitunut geenit ihmisen kasvaimissa [1]. Lisäksi sekä hiirillä ja ihmisillä kätkeminen ituradan inaktivoiva mutaatio vain yhden alleelin p53-geenin kehittää kasvaimia varhain ja hyvin suurilla taajuuksilla [2] – [5]. Ihminen kätkeminen ituradan inaktivoiva p53-mutaation muodostavat 50% jäsenistä Li-Fraumenin syöpä taipumus oireyhtymä. Alkamisikää kasvainten muodostumisen ihmisen p53-mutaation kantajia on osoitettu muutetaan neljä riippumatonta tutkimusta, jonka korkean taajuuden yhden nukleotidin polymorfismi promoottorin MDM2 onkogeenin (MDM2 SNP309, T /G) [6] – [9 ]. G-alleelin SNP309 lisää DNA: ta sitovan affiniteetin transkriptionaalisen aktivaattorin SP1, mikä johtaa korkeampi MDM2-mRNA: n ja proteiinin ihmisen soluissa ja kudoksissa [6], [10] – [12]. Korkeammalla MDM2 johtaa vaimennuksen p53-reitin, yhdenmukaiset roolin kanssa MDM2 keskeisenä negatiivinen säätelijä p53 [13]. P53-mutaation kantajia, osoitettiin kolmessa riippumattomia raportteja että yksilöiden G-alleelin SNP309 sairastuu syöpään keskimäärin seitsemän-viisitoistavuosi aikaisemmin kuin p53-mutaation kantajia homotsygoottisia T-alleelille (taulukko 1) [6] – [8]. Ehdotettiin, että korkea MDM2 johtuvien G-alleelin SNP309 yhdessä mutantti p53-alleelin, tuottavat vakavasti heikentynyt p53-tuumorisuppressorin reitin ja johtaa suurempaan mutaatioaste, huonompi DNA korjaus prosesseja, ja vähentää apoptoosia, mikä nopeuttaa ja useammin kasvain muodostumisen [14].

Äskettäin tutkimukset satunnaista syöpiä (162 Ashkenazi juutalainen lymfoomapotilailla, 969 Suomen ja 164 Italian peräsuolen syövän potilaille, 105 Saksan sarkooma potilaita, 341 Norja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä potilaiden ja 658 Ashkenazi juutalaisten rintasyöpäpotilailla) ovat osoittaneet, että vaikutukset G-alleelin MDM2 SNP309 lokuksesta kasvaimien syntyyn voidaan modifioida kaksi uutta; nimittäin sukupuoli ja ensisijaisesti naisten-erityinen hormoni, estrogeeni [15] – [19]. Tarkemmin sanottuna G-alleelin MDM2 SNP309 osoitettiin nopeuttaa kasvaimien syntyyn ja lisäävät syöpäriskiä naisilla eikä miehillä paksusuolisyövän, diffuusi suuri B-solujen lymfooma, keuhkosyöpä ja korkeasti estrogeenireseptoripositiivinen ( 50% kasvaimen solut), mutta ei estrogeenireseptorinegatiivinen, invasiivinen duktaalinen rintasyöpä [16], [18], [19]. Tämä osoitettiin johtavan rikastamista yksilöiden G-alleelin ennalta vaihdevuodet ohittaneilla naisilla, joilla näitä syöpiä, verrattuna joko postmenopausaalisilla naisilla tai miehillä, joilla on sama syöpiä. Äskettäin, Hu et ai. esittänyt todisteita mahdollisesta molekyylimekanismiksi miten G-alleelin SNP309 voisi kiihdyttää kasvaimen muodostumisen tällä sukupuoleen liittyviä ja estrogeeniriippuvaisen tavalla, osoittamalla, että pääasiassa naisten-erityinen hormoni, estrogeeni, edullisesti stimuloi transkriptio MDM2-geenin kanssa G-alleelin SNP309 [20].

Mielenkiintoista, kaksi riippumatonta tutkimukset ovat myös määritelty sukupuoli olla muuttamatta tekijä syöpäriskin p53-mutaation kantajia [21], [22]. Erityisesti naisten p53-mutaation kantajia on osoitettu olevan suurempi riski sairastua syöpään kuin miespuoliset kollegansa. Esimerkiksi 20, 30, 40, ja 50 vuotta iän, naisten kantajia osoitti kunkin kumulatiivinen riski 18%, 49%, 77% ja 93% kehittää ensimmäisen syöpä, kun taas urospuolinen kantajia osoitti riskit 10% , 21%, 33% ja 68% [22]. Lisääntynyt riski naisten kantajia ei voitu selittää yleisyys sukupuoleen liittyviä syöpiä, kuten erot pysyivät jälkeen poissulkeminen tapauksia rinta-, munasarja-, ja eturauhasen syöpiä. Vaikka mahdollinen osallistuminen estrogeenin kasvaa syöpäriskin naispuolisten kantajien keskusteltiin, tämä hypoteesi jää testaamatta.

On kiehtovaa oletuksen, että SNP309 lokus voisi edistää lisääntynyttä syöpäriskiä naisia, havaittiin harjoittajat vaikka etuoikeutettu estrogeeniriippuvainen stimulaation MDM2 transkription G-alleelin SNP309. Jos totta, estrogeeni manipulointi voidaan sisällyttää ennaltaehkäisevät strategiat p53-mutaation kantajia kanssa G-alleelin MDM2 SNP309. Tällaisia ​​potilaita on rajallinen syövän ehkäisyyn strategioita. Tässä raportissa hypoteesia, että pääasiassa naisten erityinen hormoni, estrogeeni voi vaikuttaa tuumorigeneesiä p53-mutaation kantajia testataan kuitenkin tutkia mahdollisia vuorovaikutuksia MDM2 SNP309 lokuksen ja sukupuoli iästä riippuvaa kasvaimen esiintymistiheys.

on ollut kasvavaa kiinnostusta kehittämiseen tilastollisia välineitä paljastamaan tällaista vuorovaikutusta, kuten välillä genotyypin ja sukupuoli, ja niiden vaikutus monimutkainen fenotyyppejä, kuten ikäriippuvainen kasvaimen esiintymistiheys. Viimeaikaiset menetelmiä, sekä parametriset ja ei-parametrinen, sisältävät neuroverkot [23], rekursiivinen osiointi menetelmillä [24], kombinatorinen osiointi menetelmillä [25], multifactor-ulotteisuus vähentämiseen [26] ja multi-lokus regressio [27], [28] . Nämä menetelmät on räätälöity vastaamaan tiettyjä kysymyksiä luonteesta monen lokuksen vuorovaikutusta ja vetoavat eri oletuksia pohjana oleva malli tuottaa näitä tietoja. Täällä käytämme uutta tietoa-theoretic puitteet erityistarpeiden kysymys siitä, sukupuolen ja MDM2 SNP309 lokuksen vuorovaikutuksessa synergisesti tai redundantisti suhteen iän kasvainvaikutuksen p53-mutaation kantajia. Optimaalinen ominaisuudet tiedon teoreettista kannalta arvioitaessa vaihtelua ja korrelaatio usean muuttujan ovat tuttuja koneoppimisen ja tilastot yhteisöjä, mutta ehkä ole tunnettu aloilla epidemiologian ja lääketieteellisen tilastoja. Lisäetuna yhteydessä tämän nykyisen tutkimus on, että periaatteet informaatioteoriaan avulla voimme tutkia monimutkaisia ​​fenotyypit ilmaistuna reaalilukuja (ts alkamisiällä syövän vastakohtana binääritapausta /ohjaus skenaario) määrittelemällä optimaalisen eristämistä, tai binning, jatkuvan fenotyypin tiedot.

Methods

p53 mutaatio Carriers (MD Anderson Cancer Center) B

88 henkilöstä, jotka ovat jäseniä Li-Fraumeni oireyhtymä (LFS) perheet (34 yhteensä), joiden tiedetään ituradan mutaatioita yhden alleelin p53 aiemmin genotyypitettiin MDM2 SNP309 [6]. 66 näistä on diagnosoitu ainakin yksi syöpää. Työvoimatutkimuksen perheiden mukana tässä tutkimuksessa, 12 todenneessa kautta järjestelmällisiä tutkimuksia peräkkäisiä lapsuuden pehmytkudossarkooman (7 perheet) ja osteosarkooma (5 perheet) potilaalla. Loput perheet koostui potilaista tarkoitettujen M. D. Anderson tutkimus- tai kliinisiä tutkimuksia, joissa on tai suvussa syöpien tyyppi löytyy LFS. Suurin perhe osallistuu 14 näytettä tämän tutkimuksen; 16 perheet osaltaan yhdestä yksilöstä.

p53 Mutaatio Carriers (ranskalainen LFS Network) B

Kuusikymmentäyhdeksi vaikuttaa tai ennallaan ituradan p53-mutaation kantajia, 41 etuyhteydettömältä LFS perheet olivat aiemmin genotyypitettiin MDM2 SNP309 [7]. Kliiniset ominaisuudet perheiden ja kuvaus mutaatioista olivat saatavilla pyynnöstä. Neljäkymmentäyksi vaikuttaa ituradan p53-mutaation kantajia sisällytettiin tähän tutkimukseen. Suurin perhe osallistuu 3 vaikuttaa yksilöiden Tämän tutkimuksen; 27 perheet edistää yksittäisen vaikuttaa yksilön.

p53 Mutaatio Carriers (Hollanti /Suomi Study) B

Sata ja kahdeksan potilasta 87 LFS tai LFS kaltaisia ​​perheitä aiemmin seulottiin p53 mutaatioiden ja genotyyppi for MDM2 SNP309 [8]. Yhdeksänkymmentäseitsemän seulottiin tällä Family syöpäklinikalle Alankomaiden Cancer Institute ja 11 Helsingin yliopistollisessa keskussairaalassa. Kolmekymmentäkuusi sairastavilla henkilöillä 19 perheiden suorittaa tunnettuja ituradan mutaatioita p53-geenin ja liitettiin tähän tutkimukseen.

Information-Theoretic Analysis

Koska vaihteleva, sano

X

, joka voi esiintyä yhtenä

K

x

valtiot, ja sen joukko liittyvillä todennäköisyyksillä {

p (x = x

1), p (x = x

2) … p (x = x

K) B}, niin Shannonin entropia tarjoaa yleisen epäparametrinen mitta vaihtelusta, tai tietosisällön, on

x

. Tämä toimenpide tietosisällön on ainoa suure, joka täyttää tietyt kohtuullinen kriteereitä, kuten

H [X]

pitäisi olla kasvava funktio

K

X

jos kaikki todennäköisyydet ovat yhtä . Yhteinen entropia kaksi muuttujaa mitataan yhdessä, sanovat

X

ja

Y

, voidaan tarkoituksenmukaisesti määritelty, jossa

p

(

x

i

,

y

j

) on todennäköisyys sille, että kaksi tapahtumaa

x = x

i

ja

Y = y

j

co -occurring. Voidaan osoittaa, että seuraava epäyhtälö yhteiselle entropia on aina sovellettava,

H

[

X

,

Y

] ≤

H

[

X

] +

H

[

Y

], jossa tasa-arvo, jos ja vain jos

X

ja

Y

riippumattomia muuttujia

p

(

x

i

,

y

j

) =

p

(

x

i

)

p

(

y

j

) eli yhteinen entropia on aina pienempi kuin summa yksittäisten entropies jos on riippuvuus, tai korrelaatio, välillä muuttujia. Toimenpide on tilastollista riippuvuutta kahden muuttujien

X

ja

Y

, sitten yksinkertaisesti vangiksi väheneminen koko entropian kun kaksi muuttujaa mitataan yhteen, eli Shannonin keskinäistä tietoa. Huomaa, että tämä ei aiheudu lineaarisen (Gaussin) oletukset edellytetään muita toimenpiteitä, kuten Pearsonin korrelaatio. Tätä määritelmää voidaan yhtäpitävästi kirjoitetaan

I

[

X

;

Y

] =

H

[

X

] –

H

[

X

∥

Y

] =

H

[

Y

] –

H

[ ,,,0],

Y

∥

X

], jossa ehdollinen entropia

H

[

X

∥

Y

] määritellään, mikä se selvää, että

I [X, Y]

voidaan tulkita vähentäminen vaihtelevuus

X

takia tietoa

Y

, ja päinvastoin.

tietojen analysointi erillisiä versioita tietojen teoreettista ilmaisuja, kuten määritelty edellisessä kappaleessa, vaaditaan luomaan roskakorit että Diskretoi jatkuvia arvoja. Esimerkiksi, todellinen määrä edustaa ikä diagnoosin syövän on binned yhteen useista ryhmistä, lähinnä tehtävä pakkaamiseen. Voimme hyödyntää tietoa teorian ja huomaa, että vähiten puolueellinen eristämistä tahansa aineisto saadaan periaate suurimman entropian eli jakaantumisen yhtä asutuilla kammioissa tai quantiles. Tässä tapauksessa kaikki tiedot teoreettista ilmentymisen laskettu binned data on tärkeä ja toivottu ominaisuus, että se on muuttumaton käännettävissä koordinaattimuunnokset, esim. kertomalla kaikki aikojen ero on vakio saisi vaikuttaa keskinäistä tietojen kanssa SNP muuttuja. Yleinen ongelma kvantisoidaan todelliset luvut osaksi roskakorit on päättää, kuinka monta alustaa käyttää, ja sitä varten jälleen valittaa informaatioteoriaan. Järkevä kriteeri voidaan päätellä se, että jos yritämme mitata keskinäisen tietoja kahden finitely otokseen riippumaton jakaumat sitten työllistää liian monta alustaa on liikaa sopii aineistoon, synnyttäen muu kuin nolla keskinäisen tiedon, vaikka kun ekstrapoloidaan äärettömään näytteen raja [29]. Toisaalta, puristamalla tiedot liian vähän jäteastioita liikaa tasoittaa tiedot, ja mahdollisesti menettää tärkeitä rakenne näihin tietoihin. Niinpä siellä pitäisi olla optimaalinen kompromissi over-istuva ja tiedon pakkaus. Olemme todenneet, että optimaalinen määrä astiat meidän aineisto oli kolme, ja vahvistaa tätä, keskinäisen tietojen arvot lasketaan ensin satunnaisesti sekoitetaan datan, jonka tarkoitus oli tuhota korrelaatiota, ja havaittiin, että kun määrä jäteastioita nostettiin kolmesta neljään ja korkeampi, ekstrapoloitu keskinäinen tietojen arvoja ei enää nollaan virhepalkkeja. Niinpä rajoittamalla määrä jäteastioita me implisiittisesti sisällyttää näytteen kokoon sidoksissa rangaistus yli istuva datan. Lisätietoja nimenomaisen yksityiskohtia tästä ja muita mahdollisia arviointimenetelmiä keskinäisen lisätietoja saa [29], [30]

Tehostemateriaalit Information

Nämä tiedot teoreettista konsepteja voidaan laajentaa luonnollisesti koetin kysymyksiin tilastolliset riippuvuudet joukossa enemmän kuin kaksi muuttujaa. Erityisesti tasot synergiaa ja irtisanomisia joukossa kolme muuttujaa voidaan mitata periaatteellisesti tavalla, ja on viime aikoina muotoiltu yhteydessä analysoidaan korrelaatioita neuronien [29], [30]. Jos käytämme määritelmää synergiaa kahden muuttujan

X, Y

suhteessa kolmanteen muuttuja

Z

, niin kuinka paljon ylimääräistä tietoa

X

ja

Y

yhdessä tarjoavat noin

Z

kuin

X

ja

Y

erikseen, niin olemme välittömästi johtaa luonnollisen muotoiluun synergistisiä tietoja

S ( X, Y, Z) = I (X, Y, Z) -I (X; Z) -I (Y, Z)

missä. Synergistinen tiedot siten paljastaa kuinka paljon vaihtelevuutta

Z

vähennetään tietäen molemmat

X

ja

Y

yhdessä kuin tietää niitä erikseen ja näin tarkasti määrällisesti ei- riippumattomia vaikutuksia sekä

X

ja

Y

Z

. Tämä matemaattinen muotoilu synergia voidaan yleistää luonnollisesti enemmän kuin kolme muuttujaa.

Tilastollinen analyysi

Se ei voi olla selvää, miten tarkasti tulkita tietoa teoreettista arvot määritetään empiirinen jakaumia, erityisesti tilastolliset vaihtelut kasvavat vähenee näytteen koon. Lisäksi johtuen koveruus Shannonin entropia, äärellinen näytteenotto indusoi negatiivinen harha empiirinen entropia ja positiivinen harha empiirisen keskinäisen tiedot [29]. Nämä ongelmat edellyttävät sukupolven p-arvojen laskettua tiedot teoreettista arvoja vastaan ​​tietyn nollahypoteesi. Kun kyseessä on keskinäinen tietojen, nollahypoteesi oli, ettei tilastollista riippuvuutta välillä ollut yksi muuttuja (joko SNP tai sukupuoli) ja ikä diagnoosin, eli yhteinen todennäköisyys on yksinkertaisesti tuote reunanumeroiden,

p (muuttuja , ikä) = p (muuttuja) p (ikä)

. Kun kyseessä on synergistinen tiedon, nollahypoteesi oli, että mitään korrelaatiota välillä ollut kaksi muuttujaa ja ikä diagnoosin säilyttäen korrelaatio kahden muuttujan eli

p (SNP, sukupuoli, ikä) = p (SNP, sukupuoli) p (ikä) B,

p (SNP, ikä) = p (SNP) p (ikä) B ja

p (sukupuoli, ikä) = p (sukupuoli) p (ikä)

. P-arvot määritettiin Monte Carlo permutaatio testi. Vähimmäismäärä 10

6 permutaatioiden vaadittiin tuottamaan luottamusväli valikoiman alle 0,005 at p-arvo 0,05.

kaksipuolisen Mann-Whitneyn testiä, jonka avulla määritetään tilastollinen merkitys ero mediaani-ikä kasvain diagnoosin ryhmien välillä ja ilman G-alleelin SNP309. Tarkkaan ottaen, Mann-Whitney testi on ei-parametrinen arviointi, onko kahden datasarjan ovat peräisin samasta jakelusta, mutta jos kaksi data on suunnilleen sama muoto niin se on perusteltua tulkita testin tulokset koska lausunto siitä mediaani molemmissa ryhmissä ovat tilastollisesti ole erilainen. Permutaatio koe käyttää määrittämään merkitystä ero keski-ikä kasvain diagnoosin ryhmien välillä [6]. Sekä Kolmogorov-Smirnov testi ja Cramer-Smirnov-Von Mises testi käytettiin määrittämään merkitystä eron jakaumat iän diagnoosin ryhmien välillä ja ilman G-alleelin SNP309. Käyttämällä kaikki nämä testit merkitys monet oletukset luonnostaan ​​missään testissä eliminoidaan.

Tulokset

Voit testata vaikutukset ja vuorovaikutukset, sukupuolen ja alleeleissa MDM2 SNP309 lokuksen geenin upon tuumorigeneesiä p53-mutaation kantajia, kaikki 144 p53-mutaation kantajia, jotka genotyypattiin klo MDM2 SNP309 locus aiemmin [6] – [8], tutkittiin (taulukko 1). Yhdessä kun 144 yksilöt jaettiin eri genotyypit SNP309 lokuksen, yksilöitä joka kantoi G-alleelin joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen tila (n = 81), osoitti erittäin merkittävä 11-vuotta aikaisemmin keski-ikä ensimmäisen kasvaimen puhkeamista verrattuna henkilöihin, T /T (n = 63) in genotyyppi (T /T yksilöitä, keskiarvo on 33-vuotiaita verrattuna 22 vuoden ikää G /G ja T /G yksilöitä, p = 0,0006, Mann Whitney testi). Merkittävä aikaisemmin keski-ikä ensimmäisen kasvaimen puhkeamista joukossa G-alleelin kantajia nähtiin myös sekä naisilla ja miehillä. Urokset joka kantoi G-alleelin joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen tila (n = 35), osoittivat merkittävää 12-vuotta aikaisemmin keski-ikä ensimmäisen kasvaimen puhkeamista kuin miehillä T /T (n = 23) genotyyppi (p = 0,0436 , Mann Whitney testi). Naaraat joka kantoi G-alleelin joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen tila (n = 46), osoittivat merkittävää 10-vuotta aikaisemmin keski-ikä ensimmäisen kasvaimen puhkeamista verrattuna naisilla T /T (n = 40) genotyyppi (p = 0,0223 , Mann Whitney testi).

jotta suoraan vertailla vuotiaana riippuvainen syövän miesten ja naisten välillä, henkilöillä, joille kehittyi pääasiassa sukupuoleen liittyviä syöpiä (rinta- ja eturauhassyövän) suljettiin pois tämän analyysin, jättäen STS osteosarkoomia ja leukemiat kuin pääkasvaintyypit analysoidaan molemmilla sukupuolilla (kuva 1A ja B). Lopuista 101 yksilöiden, 57 yksilöt oli miehiä ja 44 oli naisia ​​(taulukko 1). Keskinäisen tiedot jaetaan sukupuolen, G ja T-alleelien MDM2 SNP309 ja ikä ensimmäisen kasvaimen diagnoosia laskettiin ja tulokset on esitetty kuvassa 1C. Kuten odotetaan aiemmin julkaistu analyyseja näiden populaatioiden [6] – [8] MDM2 SNP309 lokus vaikuttaa ikä kasvain diagnoosin merkittävällä tavalla, minkä osoitti huomattavaa keskinäistä tietojen (0,10 bittiä, p = 0,007, Permutation Testata). Toisin kuin odotettiin edellisestä arviointeja yleisen syöpäriskin p53-mutaation kantajia [21], [22], sukupuoli yksin eivät osoittaneet merkittävää tasolla keskinäistä tietojen kanssa vuotiaana ensimmäisen kasvaimen diagnoosia (0,002 bittiä, p = 0,9, Permutation Test). Todellakin, kun 101 yksilöt jaettiin eri genotyypit SNP309 lokuksen, yksilöitä joka kantoi G-alleelin joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen tilassa, osoitti erittäin merkittävä 12-vuotta aikaisemmin keski-ikä, ja 17 vuoden iän mediaani ensimmäinen kasvain puhkeamista verrattuna henkilöihin, T /T genotyyppi (T /T yksilöitä, keskiarvo on 30-vuotias, joka vaihtelee 1-71 vuotta, verrattuna 18-vuotias G /G ja T /G yksilöitä, jotka vaihtelevat 1-59 vuotta, kuvio 1D ja taulukko 2). Tilastollinen merkitys tämän 12-vuotta aikaisemmin keski-ikä, ja 17-vuotta aiemmin mediaani-ikä kasvaimen puhkeamista mitattiin käyttämällä permutaatio testi ja Mann-Whitneyn testi (katso materiaalit ja menetelmät, p = 0,0008 ja p = 0,0015, taulukko 2) . Lisäksi merkitystä eron jakaumia vuotiaita kasvain diagnoosin välillä G-alleelin kantajia ja yksilöiden T /T genotyyppi, kuten kuvio 1D, mitattiin kaksi lähestymistapaa: Tällä Kolmogorv-Smirnov testi ja Cramer- Smirnov-Von Misesin Test. Molemmat testit tukenut merkitys näiden erojen myötäämisestä p-arvot 0,0091 ja 0,0046, vastaavasti (taulukko 2). Sen sijaan, kun 101 yksilöt erotettiin sukupuolen perusteella yksin ole merkittäviä eroja keski-ikä kasvainten puhkeamista nähtiin. Erityisesti naisten p53-mutaation kantajia diagnosoitiin keskimäärin 23 vuoden iässä (vaihteluväli 1-71 vuotta iässä) verrattuna miesten harjoittajille, joilla oli diagnosoitu keskimäärin 24-vuotiaita (väliltä 1 59-vuotiaat aikuiset kuviossa 1E ja taulukko 2).

jotta vertailla vuotiaana riippuvainen syövän miesten ja naisten välillä, henkilöillä, joille kehittyi pääasiassa sukupuoleen liittyviä syöpiä jätettiin analyysin, jättäen STS osteosarkoomia ja leukemmias kuin tärkeimmät kasvaintyypeissä analysoidaan kuvattu piirakkakuvioita sekä miehillä (A) ja naisilla (B). (C) Pylväsdiagrammi kuvaa bittien keskinäistä tietojen välillä MDM2 SNP309 lokuksen ja ikä kasvain puhkeamista, sukupuoli ja ikä kasvaimen syntyyn ja lopuksi kaikkien kolmen muuttujan. Tähän liittyvä p-arvot on kuvattu alla. (D) kumulatiivinen ilmaantuvuus kasvain diagnoosin sekä yksilöiden T /T genotyyppi (mustat neliöt) ja T /G tai G /G (SNP309) in genotyyppi (harmaa timantit) on funktiona iässä. Neliön tai timantti on vähintään yksi henkilö. (E) kumulatiivinen ilmaantuvuus kasvaimen diagnoosin sekä miehillä (mustat neliöt) ja naisilla (harmaa timantit) on funktiona iän.

Kuten edellä on mainittu, yksi etuna tieto-theoretic vuorovaikutussuhteiden selvittämisen on, että ei-lisäaine vuorovaikutuksia voidaan havaita ja mitata. Kiinnostavaa kyllä, tämä analyysi paljasti, että MDM2 SNP309 lokuksen ja sukupuoli yhdessä vuorovaikutuksessa vaikuttaa ikä kasvain diagnoosin ei-lisäainetta, synergistinen tavalla, kuten käy ilmi mitatun 0,06 bittiä merkittävää synergististä tietojen (p = 0,05, Permutation Test) . Tämä viittaa siihen, että hyvin määritellyt muuttava vaikutus MDM2 SNP309 lokuksen iästä ensimmäisen kasvaimen puhkeamista p53-mutaation kantajia (taulukko 1) voisi olla merkittävästi erilainen sukupuolten välillä. Tämän testaamiseksi vuorovaikutus alleelien MDM2 SNP309 iän tuumorin diagnoosi mitattiin molempien sukupuolten laskemalla niiden keskinäistä tietoa. Kiinnostavaa kyllä, tämä toimenpiteenä MDM2 SNP309 locus ainoastaan ​​merkittävästi vuorovaikutuksessa vuotiaana kasvain diagnoosin naispuolisten kantajien eikä miehen harjoittajille. Erityisesti naisten harjoittajien MDM2 SNP309 lokuksen ja ikä kasvain diagnoosin osuus merkittävä 0,2 bittiä keskinäisen tietojen (p = 0,014, kuvio 2A). Kuitenkin mies kantajia, 0,114 bittiä keskinäinen tietojen mitattuna ei pääse merkitystä, jonka p-arvo 0,06.

(EN) pylväskaavio kuvaa bittien keskinäistä tietojen välillä MDM2 SNP309 rataa, ja ikä kasvain alkamiseen naisilla ja miehillä. Tähän liittyvä p-arvot on kuvattu alla. MDM2 SNP309 lokus ja ikä kasvain diagnoosin osuuden merkittävä keskinäinen tietoja vain naisilla eikä miehillä. Tilastollinen merkitys edustaa musta merkintöjä Pylväsnäytön ja p-arvot on kuvattu alla. Kumulatiivinen ilmaantuvuus kaikkien ei-sukupuoleen liittyviä kasvaintyypeille sekä yksilöiden T /T genotyyppi (mustat neliöt) ja T /G tai G /G genotyyppi (harmaa timantit) on funktiona ikäisten naisten (B) ja miehillä (C). Neliön tai timantti on vähintään yksi henkilö.

Kun jaettu eri genotyypit SNP309 lokuksen, 23 naaraat joka kantoi G-alleelin joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen tilassa, osoittavat merkittävä 16-vuotta aikaisemmin keski-ikä, ja 23 vuoden iän mediaani oli kasvain puhkeamista verrattuna 21 naaraat T /T genotyyppi (T /T naaraita, 31-vuotias, joka vaihtelee 2-71 vuotta, verrattuna 15-vuotias vuonna G /G ja T /G naisilla, jotka vaihtelevat 1-54 vuotta, p = 0,007 ja p = 0,0037, kuviossa 2B ja taulukko 2). Niiden jakaumat vuotiaita kasvain diagnoosin myös vaihdella huomattavasti, mitattuna Kolmogorov-Smirnov testi ja Cramer-Smirnov-Von Mises Test (p = 0,0275 ja 0,0077, taulukko 2). Kuten ennusti tiedot teoreettista analyysiä erot miesten G-alleelin kantajia ja urokset T /T genotyyppi ovat paljon heikompia. Kun jaettu eri genotyypit SNP309 lokuksen, miehet, jotka kantoivat G-alleelin joko heterotsygoottinen tai homotsygoottinen tilassa, osoitti merkittävää 10-vuotta aikaisemmin keski-ikä kasvaimen puhkeamista kuin miehillä T /T genotyyppi (T /T urokset, 30-vuotias, joka vaihtelee 1-55 vuotta, verrattuna 20-vuotiaita G /G ja T /G naisilla, jotka vaihtelevat 1-54 vuotta, p = 0,0285, kuvio 2C ja taulukko 2). Kuitenkin mitatun merkitys erot medians ja jakaumat miehillä olivat vain ylittävään line merkitsevä p-arvot 0,0672, 0,0478 ja 0,0469 (taulukko 2). Täten p-arvot lasketaan useilla eri tavoilla olivat 5-10-kertaisesti heikompaa vaikutusta G-alleelin kun alkamisiällä Ensimmäiset kasvaimet miehillä kuin naisilla.

Keskustelu

tässä raportissa tilastollinen riippuvuudet MDM2 SNP309 lokuksen ja sukupuoli iästä ensimmäisen kasvaimen ilmaantunut p53-mutaation kantajia määritettiin käyttäen uutta kvantitatiivista tietoa teoreettista lähestymistapaa. Kolme potilasryhmissä, jotka alun perin käytetty määrittelemään MDM2 SNP309 kuin muokkaaja tumorigeneesin p53-mutaation kantajia analysoitiin (taulukko 1). Analyysi paljasti merkittävää keskinäistä tietojen välillä MDM2 SNP309 lokuksen ja ikä ensimmäisen kasvaimen puhkeamista, mutta ei sukupuolen ja iän kasvaimen puhkeamista (kuva 1). Tiedot-theoretic lähestymistapa mahdollisti hyvää tilastollisten riippuvuuksien kaikkien kolmen muuttujan (alleelit MDM2 SNP309, sukupuoli ja ikä ensimmäisen kasvaimen puhkeamista). Mielenkiintoista, MDM2 SNP309 lokuksen ja sukupuoli yhdessä osoitettiin vuorovaikutuksessa ja vaikuttaa ikään kuin sukupuoleen liittyviä kasvaimen diagnoosia ei-lisäainetta, synergistinen tavalla (Tehostemateriaalit Information = 0,06 bittiä; p = 0,05). Vuonna naaraiden MDM2 SNP309 lokuksen ja ikä kasvain diagnoosin osuuden merkittävä keskinäinen tietojen katsoo, että miehillä, taso keskinäisen tietojen mitattuna ei aivan merkitystä (kuva 2). Toisin sanoen analyysi kolmen muuttujan tässä tutkimuksessa kävi ilmi, että sukupuolella ei itse asiassa olla rooli ikäriippuvainen ilmaantuvuus mutta vain silloin, kun tiedot on myös siitä alleelinen muoto MDM2 SNP309 lokuksessa. Tämä johtuu todennäköisesti havainto, että vain G-alleelin MDM2 SNP309 stimuloidaan tuottamaan lisää MDM2-mRNA: n ja proteiinin läsnä ollessa estrogeenin [20]. Standard tilastolliset testit mitataan merkitystä eroja sekä keskiarvo ja mediaani-iät ensimmäisen kasvaimen puhkeamista ja jakaumat vuotiaita kasvain diagnoosin välillä G-alleelin kantajia ja yksilöiden T /T genotyyppi validoitu nämä havainnot (taulukko 2).

Kuten edellä mainittiin, tieto-teoreettinen lähestymistapa voi koetin kysymyksiin tilastollisten riippuvuuksien joukossa enemmän kuin kaksi muuttujaa ja voi mitata tasoa synergiaa ja irtisanomisia. Laajamittainen geneettiset ja epidemiologiset tutkimukset yhä ovat todenneet, että muuttujat ovat vuorovaikutuksessa ei-lisäaine tavalla suhteessa riski taudin eli muuttujat eivät toimi toisistaan ​​riippumatta. Korostaminen nämä riippuvuudet on kriittinen ymmärrys miten sairauden riskin voidaan muuttaa hienovaraisesti jota piilotettu muuttuja ja voi selittää, miksi eri epidemiologisista tutkimuksista voi raportoida erilaisia ​​johtopäätöksiä perustuu katselun yhden muuttujan [17]. Lisäksi tunnistaminen ja kvantifiointi synergistisiä vuorovaikutuksia voi myös valokiilan uusi biologisten mekanismien, kuten ylikuulumista kahden signalointireitteihin. Kuitenkin vielä, ei ole tiukkaa määritelmää ja näin ollen ei ole määrällisesti tällaista synergistiset vaikutukset. Tiedot teoria ja menetelmät tässä kuvatut muodostavat luonnollisen puitteet näiden kysymysten tilastollisia riippuvuuksia joukossa muuttujia samalla vedoten ei muuttujien oletuksia.

Yhteenvetona tiedot-teoreettinen analyysi tilastollisen riippuvuudet MDM2 SNP309 lokuksen ja sukupuoli iästä kasvaimen ilmaantunut p53-mutaation kantajia viittaa siihen, että G-alleelin SNP309 toimii ensisijaisesti naisten p53-mutaation jotka nopeuttavat kasvaimen muodostumisen, mikä tarjoaa mahdollinen geneettinen perusta havaittu seksuaaliseen dimorphism syövän riskiä [21], [22 ]. Nämä havainnot yhdessä havaintojen sekä ennen karvainen ja post-karvainen naisilla on suurempi estrogeenin [33], [34], ja että estrogeeni on osoitettu ensisijaisesti edistää transkriptio

MDM2 myynnissä maassa G-alleelin [20], antaa kohtuullisen hypoteesi; G-alleelin MDM2 SNP309 locus voisi edistää lisääntynyttä syöpäriskiä naisia, havaittiin p53-mutaation kantajia kautta suosivista estrogeeniriippuvainen stimulaation transkription MDM2-geenin.